PD-1/PD-L1信号通路及相关抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用

程序性死亡蛋白1(PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,其与程序性死亡配体1(PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在肿瘤进展中,PD-1/PD-L1信号通路能够抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。PD-1及PD-L1作为一种免疫应答的关键调控蛋白,与宫颈癌的发生发展及预后密切相关,PD-1及PD-L1抗体的深入研究将为治疗宫颈癌提供新的分子靶标。本文就PD-1/PD-L1生物学结构功能、在肿瘤的发生发展中的作用及其抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用前景作一简要综述。     

PD-1/PD-L1抗体在肿瘤临床治疗中的应用

PD-1是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体,与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合,通过降低T细胞的免疫应答,使肿瘤免疫逃逸。靶向PD-1/PD-L1这一信号通路的单克隆抗体类药物的研发是当前抗肿瘤治疗领域的研究热点。目前,已有多项临床研究提示,PD-1及PD-L1抗体药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小,有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。     

N-糖基化在肿瘤细胞逃逸CD8+T细胞中的意义和机制

肿瘤在发生发展过程中会产生异常糖基化结构,改变细胞功能,使其能逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击,实现免疫逃逸。细胞膜表面蛋白的N-糖基化参与调控肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、干细胞特性等。近年来,一系列研究进一步证实,肿瘤细胞免疫检查点分子的N-糖基化,以及识别N-糖基化的动物凝集素在肿瘤免疫逃逸CD8⁺T细胞中发挥了重要作用,如PD-L1的N-糖基化能增强其自身蛋白质的稳定性,促进与其受体PD-1的相互作用,并且靶向PD-1、PD-L1蛋白N-糖基化的抗体,能够有效抑制肿瘤免疫逃逸和肿瘤发展。     

免疫检查点蛋白质PD-1的信号转导通路与肿瘤免疫治疗

程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)是B7-CD28(B7 family-cluster of differentiation28)家族最新发现的成员,其在肿瘤免疫逃逸和免疫耐受中发挥着重要的作用。PD-1作为抑制性受体,在T细胞的信号转导中发挥着关键性作用,能够通过阻断与PD-1/程序性死亡受体-1配体-1(programmed death-1 ligand-1,PD-L1)信号通路,能够促进T淋巴细胞的增殖和分化,从而激活抗肿瘤免疫反应。而作为PD-1配体的PD-L2,除了在肿瘤免疫中发挥作用外,还在哮喘、过敏性反应等方面起着重要作用。该文就PD-1、PD-Ls与PD-1/PD-Ls信号通路以及PD-1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用作一综述。     

PD-L1表达调控通路-治疗肿瘤潜在的新途径

癌细胞表面能表达多种免疫抑制蛋白,程序性死亡分子受体1配体(programmed death ligand-1,PD-L1)是关键蛋白之一,可与免疫细胞(如T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤性T细胞)表面的程序性死亡受体-1(programmed death ligand,PD-1)结合,激活PD-1的免疫抑制作用,通过RAS/Raf/MEK/ERK、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ,PLC-γ)、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)等通路下调机体免疫细胞功能,协助癌细胞进行免疫逃逸。故近年来应用免疫检查点PD-1、PD-L1抑制剂成为治疗恶性肿瘤的新手段。研究表明,PD-L1的表达受多种信号通路、相关蛋白和转录因子的调控,故本文就PD-L1的表达调控进行综述,寻求PD-L1表达调控通路能否作为抗肿瘤治疗新的靶点。     

程序性死亡配体PD-L1在肿瘤中调控机制的研究进展

肿瘤新发病例逐年增长，严重影响居民身体健康并带来了沉重的医疗负担。肿瘤免疫治疗近年来异军突起，目前肿瘤免疫治疗的主要思路是通过抑制剂或对应抗体来干扰PD-1/PD-L1轴，从而解除对T细胞免疫状态的抑制，发挥杀伤肿瘤细胞的功能，因此以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要意义。PD-L1通常在各种恶性肿瘤中表达上调，最新证据表明存在多种潜在机制或信号通路调控PD-L1表达，基于此开发特异的小分子抑制剂在抑制关键致癌信号通路的同时，还能抑制PD-L1表达，从而实现免疫检查点抑制剂联合靶向药物疗法的突破，发挥协同抗肿瘤效应。本文就癌症中PD-L1在基因突变、表观遗传修饰、转录和翻译后修饰水平的调控机制展开论述，为进一步开展联合靶向疗法提供理论基础。     

PD-1及其配体PD-L在HIV感染中的作用

共刺激信号不仅可以协助激活T细胞,而且可以通过负性共刺激信号下调免疫反应,从而精确地调节应答的程度和持续时间。以PD-1/PD-L为代表的负性共刺激途径,在免疫学的试验研究和临床免疫治疗中均有重要意义,近年来该途径被认为与移植排斥反应、自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸,尤其是慢性病毒感染如艾滋病等疾病密切相关。本文主要介绍PD-1及其配体PD-L的结构、表达特性及其在HIV感染中的作用,探讨其在艾滋病病情发展中的作用机制和治疗方面的应用前景。     

PD-L1降解途径与肿瘤免疫治疗

程序性死亡受体配体1 (programmed death ligand 1, PD-L1)是肿瘤免疫检查点阻断治疗中的重要靶点,其在多种细胞中均有表达。肿瘤细胞可通过高表达PD-L1来增强程序性死亡受体1 (programmed death 1, PD-1)抑制信号,从而促进肿瘤免疫逃逸。近年来,以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗给癌症治疗带来了革命性的变化。然而,肿瘤免疫治疗仅能对部分患者产生持久的疗效,多数患者对肿瘤免疫治疗的应答短暂或没有应答。研究发现, PD-L1的降解对肿瘤免疫治疗应答至关重要。本文综述了PD-L1的溶酶体降解途径、蛋白酶体降解途径及PD-L1降解与肿瘤免疫治疗的相互作用,旨在为进一步增强肿瘤免疫治疗的应答率和应答范围提供研究思路。     

PD-L1表达及其调控在肿瘤治疗中作用的研究进展

程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)及其配体PD-L1(programmed death 1 ligand 1)是重要的免疫检查点，二者相互作用可负性调节效应T细胞活化与增殖，也是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要途径。阻断PD-1与PD-L1的结合，可以解除肿瘤细胞或抗原提呈细胞对T细胞的抑制，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。然而，PD-L1的表达受到复杂的调控且在不同的肿瘤中呈现出差异，其主要发生在遗传、转录和转录后水平。本综述介绍PD-L1表达的调控过程及其在肿瘤免疫治疗中的作用，结合这些调控机制实现对不同特征肿瘤进行精准免疫治疗是下一步研究的重点，在肿瘤治疗中具有重要意义。     

肾透明细胞癌中免疫检查点相关的免疫逃逸机制的研究进展

摘要：近年来,免疫治疗在晚期肾透明细胞癌的治疗中异军突起,使人们对于肾癌治疗有了全新的认识。肿瘤免疫治疗药物是通过抑制免疫检查点从而抑制肿瘤细胞免疫逃逸,使免疫细胞可以杀伤肿瘤细胞来发挥治疗作用。因此,了解肾透明细胞癌中免疫检查点相关免疫逃逸机制对于制定有效的治疗策略以及开发新的免疫治疗药物至关重要。本文对目前肾透明细胞癌中主要的免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4、B7-H4、LAG-3、TIM-3和HLA-G）相关的免疫逃逸机制进行综述。     

PD-1及其配体在非小细胞肺癌中的研究现状与展望

摘要：肺癌是全球最常见肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。目前肺癌的治疗手段仍然有限,并且晚期肺癌的预后较差,严重影响患者的生命健康。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体程序性死亡配体1（PD-L1）属于CD28/B7家族的共刺激分子,可负性调控T细胞免疫功能,使肿瘤细胞免于机体免疫系统的监视和清除。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗成为继手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗之后的新焦点,针对PD-1/PD-L1通路的靶向治疗药物纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）已被食品药品管理局（FDA）批准投入临床使用,且已被国家综合癌症网络（NCCN）推荐为转移性肺癌的一线治疗药物。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构及其在NSCLC中的作用机制、靶向药物、研究现状及展望展开综述。     

小鼠可溶性PD-1蛋白疫苗的设计及不同免疫方式的效果研究

PD-1是参与免疫抑制调节、肿瘤免疫逃逸的重要因子之一。通过抑制PD-1,可以提高T细胞的活性、细胞因子的分泌水平,从而提高抗肿瘤效果。本研究通过基因重组,构建了小鼠PD-1胞外结构域蛋白m PD-1和m PD-1与喉毒素跨膜结构域(DTT)融合的DTT-m PD-1蛋白。蛋白经大肠杆菌表达后,由镍柱亲和纯化。用蛋白疫苗免疫Balb/c小鼠后发现,DTT-m PD-1蛋白没有在小鼠体内产生抗PD-1的免疫反应。但是,先用DTT免疫三次(隔两周免疫一次),再用m PD-1免疫小鼠,反而引起了抗PD-1的免疫反应,血清效价高达7×104。这一发现,为肿瘤免疫治疗提供了一种全新的方式。     

PD-1/PD-L1与Treg细胞相关性的研究新进展

PD-1和PD-L属于B7家族的共刺激分子,介导免疫反应的负性调节信号。Treg细胞是一个具有免疫调节作用的T细胞亚群,在机体的免疫耐受和免疫稳定中具有重要作用。本文就PD-1/PD-L1与Treg细胞的免疫调节作用及相关性研究进展作简要综述。     

白细胞介素-8与肿瘤免疫逃逸

IL-8是趋化因子CXC家族的一员,是一种多细胞来源的细胞因子,在细胞的多种炎症反应中起调节作用,并且在自身免疫性疾病中也发挥重要作用。IL-8通过与细胞膜上的CXC趋化因子受体CXCR1和CXCR2相互作用,激活偶联的G蛋白,由G蛋白进一步激活PLC、AC、PLD、PI3K、JAK2及Ras等信号分子,从而调控基因表达、细胞增殖和分化、细胞代谢、细胞运动及血管生成等多种细胞生命过程。IL-8在多种恶性肿瘤细胞中表达量升高,其高表达与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成及上皮间充质转化有密切联系。肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞产生和转移过程中的主要特征之一,肿瘤细胞可以通过多种机制使得人体免疫系统无法对其进行正常的识别和攻击,从而导致肿瘤细胞在体内存活,并且不断增殖和转移,而肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境中其他相关组分均可以促进肿瘤免疫逃逸。IL-8作为一种炎性趋化因子,已被证明在肿瘤免疫逃逸中具有重要作用,其可通过诱导肿瘤细胞PD-L1表达、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞EMT进程、促进肿瘤微环境血管生成、招募免疫抑制性细胞等五个方面介导肿瘤免疫逃逸。IL-8中和抗体和CXCR1/2拮抗剂在抗肿瘤治疗方面已经显示出较好的治疗效果。     

肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展

免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用。T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控。免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程。而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究。免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述。     

IL-2修饰药物分子研发进展北大核心CSCD

白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)是免疫系统的关键调控因子,其在免疫刺激和免疫抑制过程中均发挥重要作用。作为第一个上市的肿瘤免疫疗法药物,IL-2因疗效不足及严重不良反应导致其临床应用受到很大限制。通过对IL-2进行修饰,可延长药物半衰期,提高细胞特异性,使之更加特异地作用于效应T细胞或调节性T细胞,用于肿瘤或自身免疫病的治疗,是目前免疫治疗领域的研发热点之一。其中聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰IL-2分子与PD-1单抗联用,在黑色素瘤治疗上显现出很好的潜力;同时,还有更多用于肿瘤和自身免疫病治疗的IL-2修饰分子也已进入临床研究阶段。相信将有IL-2修饰分子获得监管部门批准,成为人类对抗免疫相关疾病的有力武器。     

《现代生物医学进展》2019年封面设计说明

此版封面的主体为肿瘤细胞与效应T细胞,并特别突出显示了肿瘤细胞表面所表达的免疫抑制受体PD-L1。众所周知.2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家詹姆斯.艾利森和日本科学家庶佑,以表彰他们所发现的抑制免疫负调节的癌症疗法——“免疫检查点疗法”,而PD-1/PD-L1通路正是该疗法所针对的一条十分重要的免疫抑制性信号通路。近年来,新兴的肿瘤免疫疗法蓬勃发展,PD-1/PD-L1抑制剂作为其重要代表,一经问世就朝着靶向治疗,精准治疗的方向不断前行,为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路。     

《现代生物医学进展》2019年封面设计说明

此版封面的主体为肿瘤细胞与效应T细胞,并特别突出显示了肿瘤细胞表面所表达的免疫抑制受体PD-L1。众所周知,2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家庶佑,以表彰他们所发现的抑制免疫负调节的癌症疗法——“免疫检查点疗法”,而PD-1/PD-L1通路正是该疗法所针对的一条十分重要的免疫抑制性信号通路。近年来,新兴的肿瘤免疫疗法蓬勃发展,PD-1/PD-L1抑制剂作为其重要代表,一经问世就朝着靶向治疗,精准治疗的方向不断前行,为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路。     

PD-1抑制剂的临床疗效和研究进展

本文首先介绍新型免疫靶点PD-1及其配体PD-L1和PD-L2结合的分子机制、信号通路以及介导免疫耐受的生理意义。在此基础上,本文又总结了国内外报道的新型药物和研究进展,用诸多临床实例和数据分析单药治疗和联合治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中的疗效。同时,提出了在药物安全性、PD-1/PD-L2的分子机制、单抗和药物抗病毒作用等方面研究的不足和前景。     

靶向 T 细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展

T 细胞介导的肿瘤免疫至少需要 T 细胞受体和共刺激分子“双信号”参与的学说目前得到了广泛支持。共抑制或共刺激分子提供的 共信号决定了 T 细胞受体信号介导的免疫应答的最终效应。近年来,靶向共抑制分子如 CTLA-4 和 PD-1 开发的抗体药物在临床应用中获 得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域,并被美国《科学》杂志评为 2013 年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗有 望成为与手术、放化疗和靶向治疗并驾齐驱的抗肿瘤主流治疗方案。针对共抑制分子 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子 CD137,综述 其发挥免疫调节作用的分子机制及其相关靶向药物在肿瘤治疗方面的最新进展和应用。