非酒精性脂肪肝大鼠PPARα基因表达及脂代谢和胰岛素水平的变化

目的观察非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠肝组织中PPARα基因的表达,并用PPARct激动剂进行干预,探讨其与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱的关系。方法大鼠随机分为①正常对照组、②高脂模型组、③PPARα激动剂干预组,利用高脂饮食建立大鼠非酒精性脂肪肝模型。12周后,检测大鼠血脂、肝功能、血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数;RT-PCR法分析PPARα基因的表达;观察肝脏的形态学改变。结果PPARa激动剂可降低NAFLD大鼠转氨酶、血脂水平及胰岛素抵抗指数,可促进NAFLD大鼠中PPARa基因的表达;肝脏形态学明显改善。结论PPARα激动剂能改善NAFLD大鼠脂质代谢紊乱,有明显的保肝降酶作用,具有适度的胰岛素增敏作用。PPARα及其配体在NAFLD发病机制及治疗中的进一步深入研究,将为临床防治NAFLD提供新的思路。     

PPARα、PPARγ及其双激动剂与动脉粥样硬化

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs）是核受体超家族中的一类配体依赖的核转录因子,其中两种重要的亚型PPARα和PPARγ在脂肪细胞分化、能量代谢和炎症过程中都发挥重要作用。研究显示,PPARα和PPARγ的配体激动剂不仅可以改善包括糖尿病、高血压和肥胖等在内的胰岛素抵抗综合征,而且还可以通过作用于血管壁从而减缓动脉粥样硬化的进程。本文将就PPARα和PPARγ及其双激动剂与动脉粥样硬化发病机制和治疗的相关研究进展进行概括介绍。     

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)在不同肝病组织中的检测及意义

目的观察过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)在不同类型肝病组织中的表达,并探讨其临床意义。方法采用免疫组化的方法检测18例肝硬化、22例肝癌、12例肝囊肿、11例肝血管瘤病变肝组织中PPARγ表达状况,并以5例创伤意外肝破裂来源的正常肝组织做为正常对照。结果正常肝组织、肝囊肿、肝血管瘤等肝组织中PPARγ呈明显阳性,而肝硬化、肝癌组织中PPARγ表达呈弱阳性,强度明显低于良性病变及正常肝组织(P<0.05)。结论PPARγ在肝硬化、肝癌组织中表达下调,可能参与了其发病机制。     

PPARγ及其在巨噬细胞中的作用

摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）属核受体超家族成员,它通过调控靶基因表达参与了多种病理生理过程。近年的相关研究确认了PPARγ在巨噬细胞中的决定性作用,深化了对动脉粥样硬化发病机制的理解．并为评价PPARγ配体在动脉粥样硬化等炎症性疾病的治疗中的作用提供了一个科学的理论基础。     

AMPK/SIRT1/PPARγ/PGC1α轴及其相关因子在骨关节炎脂质代谢中的作用

骨关节炎（osteoarthritis,OA）是一种退行性关节疾病,以软骨变性、骨硬化和慢性滑膜炎症为主要临床特征。在骨关节炎病理改变中,脂质代谢异常与软骨、骨的退行性改变密切相关。AMP活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate?activated protein kinase,AMPK）活化后,可通过调节脂肪酸合成的关键酶,如肉碱脂酰转移酶（carnitine palmitoyltransferase 1,CPT?1）、链酰基辅酶A脱氢酶（medium chain acyl?CoA dehydrogenase,MCAD）和软骨细胞自噬功能,进而调节软骨细胞脂质代谢,以延缓OA的发展。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomal proliferator?activated receptor γ,PPARγ）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisomal proliferator?activated receptor γ coactivator 1α,PGC?1α）也具有相似的生理功能。AMPK与沉默信息调节因子1（silencing information regulator 1,SIRT1）的激活及相互作用能介导PPARγ、PGC?1α的信号转导及生理功能。综述了AMPK/SIRT1/PPARγ/PGC1α轴在OA发病机制中的作用的最新进展,以期为OA的治疗及预防研究提供参考。     

PPARγ/PGC-1α在支气管哮喘豚鼠肺组织中表达及作用

目的:观察PPARγ和PGC-1α在豚鼠支气管哮喘肺组织中表达而探索PPARγ/PGC-1α对哮喘作用机制.方法:加只健康雄性豚鼠随机化原则分成对照组(A组)、哮喘组(B组)、地塞米松(C组)和罗格列酮治疗组(D组)每组10只豚鼠.卵蛋白致敏法复制哮喘模型,第16天始每日诱喘前30min C组和D组分别给予约3至5ml溶有药物的生理盐水灌胃:C组地塞米松2mg/kg,D组罗格列酮4mg/kg连续14天.测细支气管炎症细胞浸润及支气管重塑指标,肺组织病理;原位杂交和RT-PCR检测PPARγ和PGC-1α的mRNA表达免疫组化和Western blot检测肺组织两者蛋白表达.结果:(1)哮喘组出现了明显气道重塑和炎症细胞浸润,地塞米松和罗格列酮对其起抑制作用.(2)原位杂交和RT-PCR显示PPARγ和PGC-1αmRNA哮喘组表达最低四组差异均有统计学差异(P均<0.01);免疫组化和Western blot显示PPARγ和PGC-1α蛋白哮喘组表达几乎都呈阴性而且以核内表达为主,四组差异均有统计学意义(P均<0.01);地塞米松和罗格列酮可上调PPARα和PGC-1γ蛋白以及mRNA的表达.(3)支气管哮喘豚鼠肺组织PPARγ与PGC-1α表达呈正相关,PPARγ和PGC-1α蛋白以及mRNA与浸润的嗜酸粒细胞、Wal%、SMC-A%呈负相关.结论:PPARγ/PGC-1α在卵蛋白致敏急性支气管哮喘模型中表达下降,罗格列酮和地塞米松一样可上调PPARγ/PGC-1α,PPARγ/PGC-1α对哮喘发病起重要作用而可能为哮喘防治开辟新途径.     

PPARα与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性、破坏认知与记忆功能的持续性神经退行性疾病.它的主要病理特征是以β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为主,是一种日益严重的全球健康性问题.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)是在中枢神经系统(CNS)中表达,调节能量代谢、神经传递、氧化还原稳态、线粒体功能等生理过程的一种核受体. PPARα作为其中一个亚型,在AD控制突触可塑性和调节神经元认知功能中有重要作用,说明PPARα是治疗AD的一个很有前途的靶点.这篇综述探讨了Aβ、氧化应激、神经炎症、脂质代谢在AD中的意义,以及PPARα的潜在价值及其在AD中的作用,揭示了未来PPARα作为AD治疗靶点的可能性.     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

生酮饮食通过上调肝脏和棕色脂肪组织PPARα提高小鼠耐低温能力

本文旨在探究短期生酮饮食对小鼠耐低温能力的影响及过氧化物酶体增殖物激活受体α (peroxisome proliferatoractivated receptor α, PPARα)在其中的作用及机制。将C57BL/6J小鼠分为正常饮食(WT+ND)组与生酮饮食(WT+KD)组,室温下分别用正常或生酮饮食饲料喂养2 d后,将其置于4°C环境中12 h,检测小鼠在低温条件下核心温度、血糖、血压的变化,并用Western blot检测PPARα和线粒体解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)蛋白表达水平。将PPARα敲除小鼠分为正常饮食(PPARα^-/-+ND)组与生酮饮食(PPARα^-/-+KD)组,室温下分别用正常或生酮饮食饲料喂养2 d后,将其置于4°C环境中12 h,同样进行上述指标检测。结果显示,在室温下,与WT+ND组相比,WT+KD组小鼠肝脏及棕色脂肪组织中PPARα和UCP1蛋白水平均显著上调。在低温条件下,与WT+ND相比,WT+KD组小鼠核心温度及血糖升高,平均动脉压降低;生酮饮食可上调WT+KD...     

降脂益生菌调节胆固醇代谢 改善小鼠非酒精性脂肪肝

目的研究一种由鼠李糖乳杆菌DM9054和植物乳杆菌86066构成的降脂益生菌组合对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠胆固醇代谢的影响及其可能机制。方法 24只雄性LDLR-/-小鼠随机分为对照组、模型组和益生菌干预组。高脂饮食(HFD)15周建立小鼠NAFLD模型,造模同时干预组给予鼠李糖乳杆菌DM9054联合植物乳杆菌86066灌胃,对照组和模型组给予等量生理盐水灌胃。实验过程中监测各组小鼠体重变化。实验结束后,检测小鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的水平差异。检测小鼠肝脏组织病理变化。使用Realtime PCR检测小鼠肠道内法尼脂受体(FXR)mRNA、顶端膜钠依赖的胆汁酸转运体(ASBT)mRNA、纤维生长因子15(FGF-15)mRNA和三磷酸腺苷结合盒转运体G5(ABCG-5)mRNA表达水平。Western blot检测小鼠肝脏胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、FXR、三磷酸腺苷结合盒转运体G8(ABCG-8)、清道夫受体BI(SR-BI)、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)、胆盐输出泵(ABCB-11)、纤维生长因子受体4(FGFR-4)和胆固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP-2)蛋白表达水平。结果与模型组相比,降脂益生菌干预组小鼠体重减轻(P0.05);小鼠血清TC、TG、LDL水平降低,HDL水平升高(P0.05);小鼠肝脏脂肪变性和炎性细胞浸润的现象显著减少;小鼠肠道ASBT mRNA和ABCG-5mRNA表达水平明显降低(Ps0.05),FGF-15mRNA表达水平明显升高(P0.05),FXR mRNA表达水平差异无统计学意义(P0.05);小鼠肝脏FGFR-4蛋白表达水平升高(P0.05),SREBP-2和HMGCR蛋白表达水平降低(Ps0.05),FXR、CYP7A1、SR-BI、ABCG-8和ABCB-11蛋白表达水平差异无统计学意义(Ps0.05)。结论降脂益生菌可能通过激活FXR-FGF15通路调节胆汁酸代谢;通过下调SREBP-2表达水平,抑制HMGCR表达,减少胆固醇的生成,从而起到改善非酒精性脂肪肝的作用。     

PPARγ与放射治疗联合应用的前景

放射治疗是肿瘤治疗的重要方法之一,据国内外文献统计,70％左右的恶性肿瘤病人需作放射治疗.放射治疗除了有辅助性治疗、姑息性治疗的作用外,还有根治性治疗作用.提高放疗疗效在于增加肿瘤细胞的放射敏感性和减轻正常组织的放射损伤.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)是一类依赖配体活化的转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族成员.目前已鉴定出具有三个亚型:PPARα,PPARβ/δ和PPARγ,各亚型在不同的组织中分布不同,并发挥不同的生理作用.近些年来,PPAR-γ是国内外研究的热点问题.PPARγ在多种肿瘤组织中均有表达,包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等.PPARγ与配体结合后,可通过影响细胞增殖凋亡,血管生成,炎症和转移等过程抑制恶性肿瘤的生长.因此,PPARγ可能通过协同促进肿瘤细胞凋亡,增加肿瘤细胞放射敏感性,减轻周围组织的放射性损伤等作用和放疗联合发挥抗肿瘤作用,PPARγ有望与放疗联合提高治疗比.     

PPARα信号通路激活抵抗高脂和Leptin缺失诱导的肥胖和脂肪肝

脂肪酰基辅酶A氧化酶1(acyl-coenzyme A oxidase 1,Acox1)缺失可通过内源性配体激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARα)及其调控的信号通路,从而减轻肥胖基因leptin突变型(ob/ob)小鼠的肥胖和脂肪肝症状,但提高了其肝癌发生率.为进一步研究PPARα信号通路在高脂日粮和leptin缺失诱导的脂肪肝形成过程中的作用,本研究以野生型、Acox1-/-、ob/ob和Acox1Δob/ob小鼠为模型,用正常日粮或60%高脂日粮饲喂10个月.结果显示,正常日粮或高脂日粮饲喂情况下,Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠的体重、白色脂肪细胞体积、棕色脂肪组织含量及肝脏脂肪含量均分别显著低于WT和ob/ob小鼠.溴化脱氧尿嘧啶核苷(Brdurd)及烯酰辅酶A水合酶(L-PBE)免疫组化染色结果显示Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠肝脏内肝细胞增殖及L-PBE活性、肝脏重量及其占体重的百分比均显著高于WT和ob/ob小鼠.正常日粮饲喂的WT、Acox1-/-、ob/ob和Acox1Δob/ob小鼠肝癌发生率分别为0%、100%、0%和4%,高脂日粮饲喂后,其肝癌发生率分别为0%、100%、2.9%和100%.Q-PCR结果显示Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠肝脏内L-PBE、Cyp4a3、Akr1b10、ap2等基因的表达水平显著高于WT和ob/ob小鼠.综上所述,PPARα信号通路激活可以抵抗高脂日粮和leptin缺失诱导的肥胖和脂肪肝,但脂质过氧化反应可能通过Nrf2-Akr1b10信号通路促进了肝癌发生.     

GSDMD调控非酒精性脂肪肝中细胞焦亡的研究进展

细胞焦亡是一种炎症相关的细胞程序性死亡方式,由胱天蛋白酶(caspase)和炎性小体介导,最终依赖gasdermin家族成员gasdermin D(GSDMD)执行。细胞焦亡的发生伴随着细胞内炎性因子的外泄及免疫细胞的活化,因此与炎症反应的发生密切相关。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种病因不明的慢性肝病,如果缺乏有效的干预手段,脂肪变性会逐渐进展至炎症、纤维化,最终发展至肝硬化。GSDMD 介导的细胞焦亡在非酒精性脂肪性肝病的发病过程中扮演重要角色,不仅会导致肝细胞死亡,还会加重炎症反应和纤维化的进程。抑制GSDMD 的功能从而减少细胞焦亡能够有效地缓解NAFLD 中的脂质堆积和炎症反应,这将为NAFLD 的治疗开辟一个新的研究方向。本文将概述GSDMD 介导的细胞焦亡的分子机制,并关注GSDMD 和细胞焦亡在NAFLD 发病机制及治疗方面的研究进展,为NAFLD 的诊治提供新思路。     

microRNA在非酒精性脂肪性肝病中的作用

microRNA(miRNA)是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码小分子RNA,通过影响靶mRNA的稳定性或抑制其翻译,从而对基因进行转录后水平的调控。研究发现,一些miRNA在非酒精性脂肪性肝病患者中出现差异性表达,这些差异性表达有多种功能,包括调节脂质和糖代谢,参与折叠蛋白反应、内质网应激、氧化应激、细胞分化、炎性反应及细胞凋亡。此文就miRNA在非酒精性脂肪性肝病病程中的潜在重要作用进行概述。     

健康查体人群非酒精性脂肪肝发病的相关危险因素分析

目的:探讨非酒精性单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎各指标的差异,并分析非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)的相关影响因素,为NAFLD防治提供依据。方法:入选病例分为正常组(A组,n=189)、单纯性脂肪肝组(B组,n=162)、脂肪肝伴肝功能改变组(C组,n=23),分析其体检结果及生活方式等影响因素,应用单因素及Logistic回归分析进行统计学处理。结果:C组大多数各项指标均比B组有所升高,其中体质量指数(BMI)、丙氨酸转氨酶(ALT)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素氮(BUN)、空腹胰岛素(FIns)、餐后2小时胰岛素(2h PIns)差异有统计学意义(P0.05)。在B组和C组中ALT、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、Fins、2hPIns、腰臀比(WHR)与A组比较均有显著差异(P0.05);男性NAFLD的发病率比女性高,差异有统计学意义(x2=6.86,P0.05)。有高脂血症组单纯性脂肪肝发病率高于没有高脂血症组,差异有统计学意义(x2=26.11,P0.05)。有高血压病史的NAFLD发病率比无高血压病史的高,差异显著(x2=7.39,P0.05);Logistic回归分析显示,BMI、TC、HbA1c、有高血压病史是NAFLD的危险因素。结论:NAFLD与代谢综合征密切相关,NAFLD中伴肝功异常组存在更明显的胰岛素抵抗、血脂紊乱现象,更易于患慢性肾脏疾病。     

抑制核转录因子PPARα的反义寡核苷酸的抗乙型肝炎病毒活性研究

目的:研究靶向过氧化物酶体增殖活化受体α(PPARα)的寡核苷酸是否具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的活性作用。方法:反义寡核苷酸作用于能稳定表达HBV丹氏颗粒的HepG2.2.15细胞,ELISA检测细胞上清中HBV表面抗原(HBsAg)及e抗原(HBeAg)的分泌;实时荧光定量PCR考察反义寡核苷酸对HBV DNA复制水平的影响;通过反转录PCR和Western印迹考察反义寡核苷酸作用于细胞后靶基因及靶蛋白的差异表达情况。结果:抑制PPARα表达的反义序列PPARα-2可剂量依赖且特异性地抑制肝癌细胞中HBsAg和HBeAg的表达,且显著降低细胞中PPARαmRNA水平和蛋白水平。结论:通过筛选初步确定了基于PPARα设计的反义寡核苷酸有较好的抗HBV活性,同时也验证确定了PPARα可能成为抗HBV药物的新型作用靶点。     

PPAR家族及其与代谢综合征的关系

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一。目前已知有三种亚型：PPARα、-β／δ和-γ。它们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节中起着关键作用,因而近年来倍受关注。越来越多的研究表明,PPARs与代谢综合征,包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化和蛋白尿之间存在因果关系。重要的是,PPARα的激动剂如贝丁酸类降脂药(Fibrate)和PPARγ的激动剂如噻唑烷二酮(Thiazolidinedione,TZD)均已被证实有改善代谢综合征的作用。此外,三种PPAR亚型在2型糖尿病及糖尿病肾病的发展中均有重要作用。不断增加的证据提示,PPARs有可能成为代谢综合征及其相关并发症的潜在治疗靶点。本文将就PPARs的生物学活性、配体选择性和生理学功能作一综述,并对其在代谢综合征发病机制中的作用和PPAR配体对2型糖尿病的治疗效用进行重点讨论。     

细胞衰老在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

细胞衰老是细胞在受到内外环境的损伤作用后被激活的一种细胞应答状态,可作为一种固有的细胞保护机制用于抵抗这些损伤刺激。然而,长时间持续的细胞衰老状态则与炎症、纤维化以及恶性肿瘤的发生有着密切的关系,其中在非酒精性脂肪性肝病的发生发展中细胞衰老扮演着重要的角色。因此,探讨细胞衰老在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用,并发现其可能用于临床治疗的分子靶点及其作用机制具有重要意义。     

PPARα,γ和δ:胰岛素抵抗治疗的靶点

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指外周组织对胰岛素的反应敏感性降低,是肝脏疾病和心血管病发生的共同基础,常常是高脂血症和2型糖尿病发病的前奏.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)属于核受体超家族的成员.PPARs激动剂可通过多种途径改善胰岛素敏感性,例如调节糖脂代谢、抗炎作用以及间接地改善氧化应激状态.这篇综述主要是回顾IR的病理机制及其治疗靶点:PPARα,δ和γ,并阐明针对此类靶点的胰岛素增敏药物的信号转导通路.     

芳香烃受体在非酒精性脂肪性肝脏疾病中的作用

非酒精性脂肪性肝脏疾病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是目前备受关注的一种肝脏疾病。肥胖、2型糖尿病、高脂血症等是NAFLD的重要危险因素,但其发病机理仍不十分清楚。芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)是由配体激活的转录因子,其在多种重要疾病活动中发挥了重要作用。近年来多项研究表明AHR激活促进了NAFLD的发病进展,对AHR参与NAFLD发病机制的探讨将有利于进一步阐明NAFLD的发病机理,为NAFLD的防治提出新的思路。本文就AHR与NAFLD关系的研究进展做一综述,以期为该领域的研究提供新的方向。