乳酸受体GPR81的研究进展

GPR81是乳酸的特异性受体,具有调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解、抑制炎性反应,以及调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化等生物学功能。GPR81生物学功能的分子机制包括:(1)通过GPR81/Gi/c AMP信号转导通路抑制脂肪分解和调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化;(2)通过GPR81/β-arrestin 2/NF-κB及GPR81/β-arrestin 2/NLRP3信号通路抑制巨噬细胞炎性反应。GPR81功能异常与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量减低和2型糖尿病密切相关,还可能参与了颞叶癫痫、中枢性疲乏及缺血性脑血管疾病的发生发展。就乳酸受体GPR81在脂质代谢、炎性反应及中枢神经系统中的作用进行综述。     

孤儿G蛋白偶联受体55的研究进展

孤儿GPR55是新发现的G蛋白偶联受体,主要分布在大脑、肾上腺、胃肠道、脾脏、内皮细胞、破骨细胞等全身各个区域,参与调节体内一系列生理、病理活动,包括中枢神经系统动作协调、神经或炎性疼痛、骨生理、胃肠道炎症、肥胖、2型糖尿病以及癌症等。深入研究GPR55的生物学功能及其分子机制有助于揭示GPR55相关疾病的发病机制,从而为GPR55作为新的靶向治疗靶点提供理论依据。     

雌激素膜性受体GPR30在生后雌性大鼠海马内的发育学表达与细胞内定位研究

研究表明雌激素通过其受体对海马神经元的发育和可塑性以及学习记忆、认知、情绪等高级脑功能发挥了重要调节作用。GPR30是近年才鉴定的一种雌激素受体,它在海马内的表达和功能研究尚属空白。本实验应用免疫组化及免疫电镜技术,对GPR30在生后不同发育阶段大鼠海马内的表达及其免疫阳性产物在神经元内的定位进行了初步研究,结果显示GPR30免疫阳性产物主要位于海马CA区的锥体层神经元与齿状回颗粒层的神经元内,其表达水平随发育呈增加趋势。     

非基因型雌激素膜性受体GPR30在生后雌性大鼠海马内的发育学表达与亚细胞水平定位研究

为了研究非基因型雌激素膜性受体GPR30对海马的结构和功能的调节作用,应用硫酸镍铵增强显色的免疫组化技术以及酶标免疫电镜技术,观察了生后雌性大鼠海马内GPR30表达的变化及其免疫阳性产物在神经元亚细胞水平的定位情况．结果显示,GPR30免疫阳性产物主要位于海马CA区的锥体层神经元与齿状回颗粒层的神经元内,其表达水平随发育呈增加趋势．P0时在雌性大鼠海马未发现明显GPR30免疫阳性反应,P7后免疫阳性物质开始在CA2出现,P14时见于 CA1、CA2和齿状回,P30和P60主要见于CA1、CA2、CA3和齿状回．在光镜下,GPR30免疫阳性产物位于细胞核外的胞浆中,细胞核未见免疫阳性反应．在透射电镜下可见其位于神经元的胞浆内,可能主要是粗面内质网,也可见于线粒体和细胞膜．以上结果证实,GPR30是一种位于细胞核外的、非基因型作用的雌激素受体,可能参与了雌激素对海马锥体神经元突触可塑性和学习记忆等功能的调节,还可能参与了对齿状回成年神经干细胞某些活动的调节．     

以中链脂肪酸受体GPR84为靶点的药物高通量筛选模型的建立和应用

G蛋白偶联受体84(GPR84)是C9-C14的中链脂肪酸受体,不仅在脂肪酸代谢和机体免疫反应中发挥着重要作用,而且与多发性硬化症、内毒素血症等炎症性免疫疾病有着密切联系.因此,找到以GPR84为靶点的配体,可能为治疗这些疾病提供一种有效的方法.构建稳定过表达GPR84受体蛋白的细胞系,为筛选GPR84为靶点的配体和研究这些免疫疾病提供了重要途径.本文将含GPR84和Gα16基因质粒共转染到HEK293细胞中,经过抗生素抗性筛选,挑取稳定表达GPR84蛋白的HEK293细胞系.用RT-PCR、免疫荧光染色等实验方法检测了GPR84基因和其编码受体蛋白的表达;用钙流实验、环腺苷酸实验、蛋白质印迹分析、流式细胞分析证实了表达的GPR84具有完整的生物学活性,并利用该细胞系进行了药物高通量筛选,得到了新的GPR84拮抗剂,为进一步阐明GPR84的生物学功能,研究并治疗与其相关免疫疾病奠定了基础.     

短链脂肪酸受体GPR43的研究进展

短链脂肪酸受体(G protein-coupled receptor 43,GPR43)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)家族,因其与脂肪和糖代谢相关,在过去的10年中其研究日益受到重视。研究表明,GPR43不仅可以通过参与调节食欲和胃肠肽的分泌来调节脂肪的分解与形成,最终与代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病和心血管病的密切相关;而且GPR43还参与调节人身体血脂浓度和炎症发生过程,甚至还与细胞的癌变密切相关。GPR43作为糖代谢、脂肪代谢的重要调节受体,已经成为一个重要的药物筛选靶点。针对GPR43受体的研究现状进行了总结并对今后的应用研究进行了展望。     

干预GPR1通路对实验性小鼠脂肪累积的影响

一直以来,肥胖是令人担忧和烦恼的健康问题,可导致包括2型糖尿病在内的代谢综合征发生.与肥胖相关疾病的发病机制是多因子影响的结果,但是,越来越多的证据表明,脂肪组织分泌的细胞因子(脂联素、瘦素、TNF-α等)的改变,以及局部的炎症反应对于这些疾病的发生具有重要作用.Chemerin(也被称为他扎罗汀诱导基因2或者视黄酸受体反应子2),是近年来发现的一种脂肪细胞因子,是G蛋白偶联受体1(GPR1)的配体,在调节代谢、先天免疫等方面具有重要的作用.为了研究Chemerin及其受体GPR1对小鼠脂肪累积的影响,本课题组通过高脂饲料喂养,成功建立小鼠肥胖模型,利用si RNA干扰技术沉默小鼠和分化前3T3-L1细胞中Chemerin或GPR1基因的表达发现:a.Chemerin及其受体GPR1在高脂饲料喂养小鼠的腹股沟脂肪以及肩胛下脂肪中的表达高于正常饲料组;b.沉默C57BL/6小鼠体内Chemerin或GPR1基因的表达后,肝脏以及腹股沟脂肪组织中脂质的累积受到抑制;c.3T3-L1细胞在体外分化成熟过程中,Chemerin和GPR1也呈高表达的趋势,沉默分化前3T3-L1细胞中Chemerin或GPR1基因的表达后,3T3-L1细胞向脂肪细胞的分化受到影响,降低了脂肪细胞中脂质的累积以及与脂质代谢相关基因的表达,改变了成熟脂肪细胞中新陈代谢功能.这些结果提示,Chemerin及其受体GPR1可能在小鼠脂肪累积中具有调控作用.综上所述,Chemerin/GPR1可能是一种调节脂肪组织中脂质累积的潜在信号通路,为肥胖症等代谢紊乱疾病的治疗提供了可能的作用靶点.     

GPR120的结构特征、生物学功能及作用机制

GPR120是长链不饱和游离脂肪酸的受体,具有影响食物选择、调节胃肠道肽类激素分泌、促进细胞增殖、调节脂肪细胞发育和分化、调节巨噬细胞迁移和分化及抑制破骨细胞发生等多种生物学功能。GPR120功能缺陷与肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病和脂肪肝等代谢性异常密切相关。深入研究GPR120的生物学功能及其分子机制有助于揭示肥胖、脂代谢紊乱及2型糖尿病等代谢性疾病的发病机制,从而为发掘此类代谢性疾病的新型防治策略提供理论依据。     

乳酸在中枢神经系统中的作用及其与相关疾病的关系

一直以来,乳酸在脑中被视作代谢废物,对其功能认识严重滞后。近年来,越来越多的证据表明,乳酸在多种生理与病理过程中扮演重要角色。在神经细胞中,星形胶质细胞是产生和释放乳酸的主要细胞源,该细胞通过有氧糖酵解过程生成乳酸,随后经跨膜通道释放至胞外进入神经元为其供能。在中枢神经系统中,乳酸对稳态调节发挥着十分重要的作用。乳酸主要通过两种途径,即代谢途径(作为能量底物)与信号途径(作为信号分子)调控神经元的功能活动,广泛参与神经元能量代谢、兴奋性、可塑性、学习记忆及神经系统发育等生理过程调节,亦参与抑郁行为、阿尔兹海默病(AD)和脑损伤等病理过程的调节。在脑组织中,存在着乳酸特异性受体(GPR81),乳酸与其结合后调控胞内的第二信使。此外,还发现乳酸可通过未知受体调节神经元的兴奋性以及作为信号分子的其他作用。本文就乳酸作为能量底物和信号分子及其参与相关神经疾病的研究进展进行阐述,旨在为相关中枢神经系统疾病防治提供新思路。     

脂肪酸受体GPR84及其调节剂的研究进展

G蛋白偶联受体84(GPR84)属于脂肪酸受体,能被中链脂肪酸(C9-C14)激活。人体内GPR84主要表达在骨髓,其次表达在外周白细胞和肺,在生理状态下GPR84表达量较低,炎症刺激(如脂多糖)可诱导GPR84在单核/巨噬细胞中高表达,可知GPR84与炎症有很大关系。许多疾病的发生发展伴随着炎症反应,而GPR84小分子调节剂能调节炎症反应,从而干预相关疾病的进程。本文主要就GPR84与各类疾病的关系,以及GPR84小分子调节剂的研究展开综述。     

G蛋白偶联受体40研究进展

G蛋白偶联受体40(G protein-coupled receptor 40, GPR40)是一种具有7个跨膜α螺旋结构的G蛋白偶联受体, 主要分布于胰腺细胞和神经系统细胞。它能与机体内游离的中长链脂肪酸结合, 激活细胞内信号通路, 从而调节其生理功能。在胰岛细胞中, GPR40可被游离脂肪酸激活, 促使细胞内钙离子浓度升高, 进而促进胰岛素释放。根据这一机理, 以GPR40为靶点的激动剂类药物相继被开发, 用于糖尿病治疗。GPR40也参与神经发生过程, 但到目前为止其相关机制尚不清楚。文章从基因结构、表达调控、蛋白配体及应用、生理功能等方面详细介绍了GPR40的研究现状, 总结了目前研究中所遇到的问题, 并对未来的研究热点进行展望。     

GPR120的研究进展

游离脂肪酸作为组织能量来源以及介导各种细胞进程的信号分子,其生理功能长期以来受到广泛关注。外周游离脂肪酸水平的升高与肥胖、脂代谢紊乱以及糖尿病紧密相关。GPR120作为一新的长链脂肪酸受体,参与调节体内一系列的代谢过程,如激素分泌、细胞增殖及脂质生成等。作为肥胖、糖尿病的潜在治疗靶标,值得更深入的研究。     

GPR17在少突胶质细胞分化和脱髓鞘疾病中的作用

了解少突胶质细胞分化的调控机制对促进中枢神经系统脱髓鞘疾病髓鞘再生有重要意义。近年来研究发现,G蛋白偶联受体GPR17在调控少突胶质细胞分化和髓鞘再生中发挥了重要作用。本文主要就GPR17的特点及其在少突胶质细胞分化和脱髓鞘疾病中的作用作一简要综述,从而为中枢神经系统脱髓鞘疾病的治疗及药物研发提供新的理论依据。     

骨钙素的中枢调控作用及其生物学机制

骨钙素(OCN)能调节多种外周组织器官的生理结构与功能,也发挥重要的中枢调控作用,与个体的学习和记忆等高级认知功能密切相关。研究表明,OCN穿过血脑屏障进入大脑,并与神经元或神经胶质细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员GPR158和GPR37结合,激活或抑制细胞内相关信号通路,改变神经元或神经胶质细胞的生理活性。OCN在脑内的作用主要包括调节5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸等神经递质合成与释放、增加脑源性神经营养因子表达、促进海马神经发生、增强海马神经元自噬及维持髓鞘稳态等。此外,OCN还能参与调控多种神经退行性疾病的病理生理学进程。在阿尔茨海默病(AD)中,OCN干预能够部分减少β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积及Aβ诱发的细胞毒性等,改善学习和记忆能力缺陷;在帕金森氏病(PD)中,OCN干预能够部分抑制黑质和纹状体多巴胺能神经元丢失,增加酪氨酸羟化酶含量及降低神经炎症等,缓解运动功能障碍。本文通过解析GPR158和GPR37的结构与功能,分析OCN在脑内的作用及其生物学机制,探讨OCN对AD和PD等神经退行性疾病的影响,为进一步筛选促进脑健康的新型靶点提供依据。     

肾上腺素能受体信号调控巨噬细胞参与疾病微环境的研究进展

肾上腺素能受体(adrenergic receptors, ARs)作为神经系统功能调控的关键受体之一,在多种疾病的免疫微环境形成以及疾病进展中扮演重要角色。近年来ARs及其信号对巨噬细胞功能的调控成为研究热点。在不同疾病微环境中,ARs通过对巨噬细胞的分化与发育发挥不同的调节功能,进而影响肿瘤、肥胖、急性损伤与感染性疾病、心力衰竭以及妊娠相关疾病的发生和发展。本文从ARs的分型及激活途径,ARs在巨噬细胞的表达、功能调控及在不同疾病微环境中的作用等方面进行综述,以期为相关疾病的干预和治疗提供新思路。     

家鸡G蛋白偶联受体85基因的结构、序列与组织表达分析

G蛋白偶联受体(GPCR)超家族是细胞膜上广泛存在的一类受体,是细胞跨膜信号转导的一类重要受体分子,参与许多生理过程调节。它们中仍有很多至今尚未找到内源性配体,这类受体被称为孤儿型受体。G蛋白偶联受体85(GPR85)是GPCR超家族中孤儿型受体的一员。目前,在非哺乳类脊椎动物中,针对GPR85的研究极少。本研究以家鸡Gallus gallus domesticus为模型,通过反转录PCR和RACE-PCR等方法从脑中克隆到GPR85基因的cDNA全长序列,揭示其基因结构,并用实时荧光定量PCR(qPCR)方法探究了该基因在家鸡各组织中的表达情况。结果显示:家鸡GPR85基因位于1号染色体上,由2个外显子组成,其编码区位于第2个外显子上,长为1 113 bp,可编码1个370个氨基酸的7次跨膜受体蛋白。家鸡GPR85与其他脊椎动物(人Homo sapiens、小鼠Mus musculus、大鼠Rattus norvegicus、热带爪蟾Xenopus tropicalis和斑马鱼Danio rerio)的GPR85具有高度的氨基酸序列一致性(>93%)。qPCR分析发现,GPR85基因mRNA在家鸡全脑、垂体、肾上腺、精巢中有较高表达,而在所检测的其他外周组织中表达极低。本研究首次揭示了家鸡GPR85基因的结构与表达特征,为后续探究GPR85基因在家鸡等非哺乳类中的生理功能奠定基础。     

家鸡GPR15基因的克隆、功能探究及组织表达分析

孤儿受体G蛋白偶联受体15(GPR15)在哺乳动物肠道稳态以及炎症反应中发挥重要生理效应,但在非哺乳动物中,针对GPR15的研究几属空白。本文以家鸡Gallus gallus domesticus为模型,首次克隆了GPR15基因,并对其功能与组织表达进行了探究。结果显示:家鸡GPR15编码区cDNA长度为1 107 bp,由1个外显子组成,可编码368个氨基酸的受体蛋白。序列分析表明家鸡GPR15是具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体,且家鸡GPR15与人Homo sapiens、北美绿蜥蜴Anolis carolinensis、小鼠Mus musculus的GPR15具有约56%的氨基酸序列一致性;虽然系统进化树分析表明GPR15与爱帕琳肽受体(APLNR)有较近的进化关系,但在表达家鸡GPR15的HEK293细胞中,APLNR的内源性配体Apelin和Apela不能激活家鸡GPR15;此外,实时定量PCR分析发现GPR15在家鸡脾脏中高表达,在盲肠、肺中有中等水平表达,而在其他组织中微弱表达。上述结果为探究GPR15在禽类中的生理功能奠定了基础。     

SOCS家族在中枢神经系统的研究进展

细胞因子信号抑制因子（SOCS）家族是一类对细胞因子信号通路具有负反馈调节作用的蛋白分子,参与多种细胞因子、生长因子和激素的信号调节。细胞因子对中枢神经系统中的各种生物效应具有广泛多样的调节作用,SOCS家族的许多成员在发育时期和成年的脑内均有表达,SOCS家族不仅与细胞因子信号调节及中枢神经系统多种功能的调节密切相关,而且可能是神经发育和分化的重要调控因子,并参与神经免疫内分泌调节。本文综述了SOCS家族的发现、结构特点、脑内分布以及在中枢神经系统中的功能等方面的研究进展。     

两个黄酮类化合物对GPR35受体激动活性的研究

GPR35受体是G蛋白偶联受体家族中的孤儿受体,它的很多生物学功能还不是很清楚.寻找发现GPR35受体的配体对于GPR35受体的生物学及药理学研究具有重要意义.本研究利用无标记细胞靶点药理学筛选技术,系统研究了天然黄酮类化合物对GPR35受体的激动活性,新发现了草质素和异补骨脂二氢黄酮具有GPR35受体激动活性,其中草质素EC50=(1.452±0.093)μmol/L,是最具药物开发潜力的一个GPR35受体激动剂.     

促性腺激素的神经内分泌调控

本文简要介绍了哺乳动物胎儿时的促性腺激素的神经内分泌调节及成体时促性腺激素的神经内分泌调节,着重介绍儿茶酚胺、阿片样、γ-氨基丁酸（GABA）、GPR54（视黄酸家族G蛋白偶联受体）／kisspeptin（GPR54内源性配体）以及Ghrelin（生长激素促分泌素受体的内源性配体）对促性腺激素分泌的调控作用。