VEGF和Notch通路在肝癌血管形成中的作用

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和Notch信号通路在血管新生及肿瘤血管生成过程发挥极重要的作用。VEGF被认为是血管生成的刺激因子,可启动血管生成,而Notch信号通路则在肿瘤血管生成过程发挥负反馈作用,防止血管过度生成,两者的协调作用保证形成的血管具有一定功能,确保肿瘤生长的氧供。同时阻断DLL4/Notch和VEGF具有协同作用,既能降低肿瘤血管的密度及功能,又抑制肿瘤生长。如果能证实VEGF/Notch信号网络在肝癌新生血管中的作用,可以为肝癌的治疗提供新的思路。     

PI3K/Akt信号通路的调控与肿瘤血管生成

肿瘤对人类的生存危害极大,恶性肿瘤的治疗一直是世界性的难题。肿瘤血管生成是肿瘤赖以生长、转移的基础,受多种因子的调节。目前发现有多条信号网络参与调控肿瘤血管生成,PI3K/Akt是其中比较重要的一条信号传导途径,该通路与肿瘤的发生发展密切相关。本文介绍了PI3K/Akt信号通路的结构组成与活性调控,并重点阐述PI3K/Akt信号途径与肿瘤血管生成的关系。     

脑膜淋巴管重塑在中枢神经系统疾病中的研究进展

近年来，随着脑膜淋巴管(meningeal lymphatic vessels, MLVs)研究的进一步深入，越来越多的证据表明MLVs在中枢神经系统疾病的发生发展中扮演着重要角色，而血管内皮生长因子C (vascular endothelial growth factor-C, VEGF-C)/血管内皮生长因子受体3 (vascular endothelial growth factor receptor-3,VEGFR-3)信号通路在MLVs重塑中起到重要作用。本文拟对VEGF-C/VEGFR-3信号通路的作用机制及其介导的MLVs重塑在阿尔茨海默病、多发性硬化症、创伤性脑损伤等中枢神经系统疾病的发病和进展中的作用进行综述，旨在为中枢神经系统疾病的治疗提供新策略。     

PI3K/Akt信号传导通路与肿瘤

信号转导通路的异常激活是肿瘤细胞的发生、发展重要步骤,PI3K/Akt 信号通路在人类绝大多数恶性肿瘤中被异常激活,其在肿瘤的增殖、存活、细胞运动、抵抗凋亡、血管发生和转移以及对化疗耐药、放疗抗拒中发挥了重要作用.因此,通过对PI3K/Akt 通路的研究进一步了解肿瘤的发生、发展机制,并寻求抗肿瘤药物的新靶点,本文就 PI3K/Akt 信号转导通路的结构特点、与肿瘤发生、发展的关系及其时放化疗的影响作一综述.     

PI3K/AKT/mTOR信号通路及其在卵巢癌治疗中的应用

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤,发病率居于妇科恶性肿瘤第三位,死亡率居于妇科恶性肿瘤之首。目前对卵巢癌的标准治疗包括肿瘤细胞减灭术及卡铂和紫杉醇的联合化疗。PI3K/AKT/mTOR信号通路在卵巢癌的细胞增殖、侵袭、细胞周期进展、血管生成及耐药中发挥重要作用,是卵巢癌中最常发生改变的细胞内途径。本文对PI3K/AKT/mTOR信号通路及其在卵巢癌增殖和进展中的影响、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌中的治疗应用做简要综述。     

Slit/Robo信号在血管新生中的功能研究

分泌型糖蛋白Slit及其受体Roundabout(Robo)最初是作为一类重要的发育中神经元轴突导向分子而被发现的。目前为止对Slit/Robo信号对神经系统发育过程中轴突吸引或排斥的导向功能研究比较多,而对在发育中生长方式与其非常相似的血管发生过程中研究比较少。现有研究提示两者在发育过程中可能存在共同的信号调控机制,是Slit/Robo信号通路在血管新生中充当着重要的角色。该文就Slit/Robo信号对血管内皮细胞迁移的调节、对血管新生的作用及其可能介导的信号通路进行综述,以期进一步推动Slit/Robo信号通路在血管发生中的研究。     

肝细胞生长因子抑制剂——NK4的抗肿瘤作用

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)是一种多功能的细胞因子,其生物学活性由c-Met蛋白所介导.HGF/c-Met信号通路在肿瘤生成、侵袭、转移以及肿瘤新生血管生成方面起重要促进作用. 因此, HGF/c-Met信号转导通路可以作为抗肿瘤药物设计的靶点.其中,HGF-α链N端447个氨基酸组成的NK4蛋白是HGF的特异性拮抗剂,它不仅通过抑制HGF/c-Met系统的信号转导发挥抗肿瘤效应;而且可以通过拮抗HGF和其它血管生成因子如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGF)、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的活性,进而抑制肿瘤新生血管生成,最终导致肿瘤细胞的凋亡.NK4的这种双重抗肿瘤功能使其成为一类很有前景的新型抗肿瘤药物.本文就NK4对肿瘤的抑制作用及其机制的研究进展进行综述.     

抗VEGF/VEGFR靶向肿瘤血管药物的研究进展

研究表明,肿瘤的生长转移和新血管的生成有密切关系,其中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其信号途径在肿瘤血管生成中起关键作用。阻断该途径的任何环节均可有效抑制肿瘤血管的生成,进而抑制肿瘤的生长和转移。近年来,已有多种以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成药物投入临床应用,其中bevacizumab为第一个获批上市的抗肿瘤血管生成药物。继bevacizumab后,一种以基因工程手段获得的人Fc融合蛋白Zaltrap也成功在美国上市,这种杂交分子的药代动力学明显优于单克隆抗体,能更好的遏制肿瘤血管的发生并消退已形成的肿瘤血管。在肿瘤的临床治疗中,Zaltrap比bevacizumab显示出更大的优势。此外,VEGFC/D Trap及小分子酪氨酸激酶抑制剂也能有效抑制肿瘤血管的生成。在此对以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成药物进行综述。     

Kindlin家族调控Wnt/β-catenin信号通路的研究进展

Kindlin家族属于新型的局灶性黏附蛋白家族,是由三个进化上具有高度保守性和同源性的蛋白质(Kindlin-1、2和3)组成,在整合素调节、细胞基质黏附和信号转导中发挥重要作用。尽管由三个不同的基因编码,Kindlin家族成员有相似的结构和序列,在C端均含有1个FERM结构域。Wnt/β-catenin信号通路是生物体中普遍存在的调节细胞增殖和细胞分化的重要信号通路之一,在生长发育等生理过程和肿瘤等病理过程中发挥着重要作用。越来越多研究显示,Kindlin家族成员通过调控Wnt/β-catenin信号通路参与包括肿瘤在内的许多疾病的发生和发展过程。因此,该文围绕Kindlin家族的结构、主要功能以及调控Wnt/β-catenin信号通路等方面的研究进展进行综述。     

抗肿瘤干细胞药物盐霉素对Wnt/β-catenin信号通路的抑制

肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)是一小群具有自我更新和分化潜力,并能产生异质性细胞的肿瘤细胞亚群,该群细胞在肿瘤的发生发展、复发、转移和耐药中起着十分重要的作用,因此通过研发针对CSCs的靶向药物,将为抗肿瘤药物的研究提供新的方向,并为未来根治肿瘤带来新的希望.近年来,大量实验研究证实了盐霉素对多种类型的肿瘤干细胞具有明显的杀伤作用,这些肿瘤包括肝癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌和骨肉瘤等.盐霉素可以抑制肿瘤干细胞的增殖、分化及转移,并诱导其凋亡. Wnt/β-catenin信号通路是一种在生物进化过程中高度保守的信号系统,与组织的发育和器官形成等生物学过程密切相关,该通路的异常活化在肿瘤及肿瘤干细胞的发生发展中起关键作用.通过靶向阻断异常活化的Wnt信号通路,可以抑制肿瘤细胞和肿瘤干细胞的增殖并诱导其凋亡,因此该通路已经成为抗肿瘤药物领域的研究热点. Wnt/β-catenin信号通路在盐霉素抗肿瘤干细胞过程中起重要作用,本文综述了盐霉素通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制肿瘤干细胞的研究进展.     

靶向CXCL12/CXCR4轴在肿瘤治疗中的作用

远处转移是恶性肿瘤预后不良的主要原因之一。CXCL12/CXCR4信号通路与多种肿瘤的发展及转移、血管生成、免疫逃逸密切相关,阻断该信号通路可抑制肿瘤的进展和转移。靶向CXCR4的拮抗剂表现出良好的治疗前景,部分已应用于临床中。靶向CXCL12的核酸适配体开发以及可靶向调控CXCL12/CXCR4表达的mi RNA和si RNA的研究也有一些新的进展,这些为肿瘤靶向治疗提供了新思路。     

BMP9/ALK1/Endoglin信号通路参与调节血管形成与稳态维持

在发育过程中,新生血管的形成与稳态维持是机体生命活动的重要基础.而血管生成机制复杂,参与并促进血管生成的因子众多.此过程发生异常直接与血管类疾病、炎症、癌症等疾病密切相关.除了VEGF/VEGFR,Ang-Tie2,DLL4-Notch和PDGF-BB/PDGFRβ等主要调节血管形成的传导通路外,BMP9/ALK1/Endoglin通路在其中也起着重要的作用.此通路中二聚化配体BMP9作为信号分子,与受体ALK1和Endoglin结合后激活受体,进而调控下游靶基因的表达.本文旨在对此信号通路中关键节点的分子结构和作用机制进行阐述,并对未来的机制研究与药物开发进行展望.     

RANKL/RANK/OPG信号通路对骨代谢和血管钙化作用机制的研究现状

核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,RANKL)/核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B,RANK)/骨保护素(osteoprotegerin,OPG)信号通路是调节骨代谢过程中破骨细胞功能的重要通路。OPG能够与RANKL结合并阻止其与RANK结合,抑制破骨细胞生成从而抑制骨吸收,增加骨密度,改善骨质疏松。其中,RANKL/OPG的比值是骨吸收和骨形成平衡的关键。目前血管钙化已不再被看作是单纯的钙磷的被动沉积,而是由血管平滑肌细胞和内皮细胞主动参与的一种与骨形成相似的病理生理过程。在这个过程中,RANKL/RANK/OPG信号通路也起到重要作用。本文就RANKL/RANK/OPG信号通路在骨代谢和血管钙化中的作用机制进行了综述。     

miR-195/VEGFA信号通路对脑梗死后血管生成的影响

为了揭示miR-195/VEGFA信号通路对脑梗死后血管生成的影响,本研究测定了大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠脑中的miR-195表达,以及miR-195对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein vascular endothelial cell, HUVEC)的细胞侵袭和血管形成的影响。此外,检测了miR-195对血管内皮生长因子A (vascular endothelial growth factor A, VEGFA)表达的影响。研究显示,MCAO组大鼠中miR-195表达显著下调。缺氧处理可导致HUVEC中miR-195表达显著降低。miR-195的下调促进了HUVEC在缺氧条件下的血管生成和细胞侵袭。miR-195模拟物处理可显著下调VEGFA m RNA和蛋白质表达水平。VEGFA的过表达逆转了miR-195过表达对细胞侵袭和小管形成的抑制作用。研究表明miR-195通过靶向VEGFA在缺氧条件下调节脑梗死后的血管生成。     

靶向mTOR的抗肿瘤与抗衰老药物研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长、增殖、存活、血管生成、蛋白质合成、细胞周期中发挥着重要的作用。mTOR信号通路异常与肿瘤及衰老密切相关,已成为相关疾病治疗的靶点。该文综述了mTOR对肿瘤和衰老调控的研究进展,对于揭示肿瘤及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以mTOR信号通路为靶点的抗肿瘤、抗衰老的治疗药物提供了新的思路和方法。     

FAK/mTOR信号通在肿瘤细胞中的调控作用

粘附斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）是一种胞质非受体酪氨酸激酶,是整合素信号通路里一个重要的调节因子,在肿瘤细胞中高表达,与细胞迁移、粘附和侵袭有关。mTOR (mammalian target of rapamycin)是非典型性的Ser/Thr激酶,属于PIKK（phosphatidylinositol kinase related kinase）超家族,介导营养信号调控细胞生长、分化及代谢等生理过程。近年的研究发现FAK通过三条途径与mTOR相关联,组成FAK/mTOR信号通路,在肿瘤细胞的增殖、迁移及肿瘤微环境中发挥着重要的调控作用。本文综述了FAK、mTOR和FAK/mTOR信号通路的特点及对肿瘤细胞调控作用的研究概况,为肿瘤治疗提供参考。     

PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与成人T淋巴细胞白血病关系的研究进展

成人T淋巴细胞白血病(ATL)是严重危害人类健康的一种疾病,它是由与H IV类似的逆转录病毒HTLV-I感染CD4+T细胞而诱发的恶性肿瘤。HTLV-Ⅰ导致ATL中起主要作用的是Tax蛋白,其反式激活作用占有重要地位,它可以激活PI3K/AKT/mTOR信号途径。PI3K/Akt/mTOR被认为是蛋白质合成的主要信号调节通路,研究表明该信号传导通路是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一,其在成人T淋巴细胞白血病的发生、发展治疗及转归中发挥重要作用,并且已经成为治疗的新靶点。本文就PI3K/Akt/mTOR信号传导通路以及与ATL关系的研究进展作如下综述。     

内皮细胞代谢在血管新生中的作用研究

血管生成是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新血管的过程。血管生成调控过程复杂,交错影响,多种基因和信号分子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)家族、Notch和Wnt信号通路、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信号、血管生成素(angiotensin, Ang)和Tie信号系统等参与调控血管生成。除了遗传和分子信号外,血管生成还受到代谢机制的调节。在此,本文概述了目前对内皮细胞(endothelial cells, ECs)各种代谢途径的认识及其对生理和病理性血管生成的影响。其中,糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代谢是目前最为常见的代谢途径,ECs主要依靠糖酵解产生ATP。糖酵解调节器6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖激酶3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-diphosphatase 3, PFKFB3)通过调控尖端细胞(T...     

Hippo-YAP/TAZ信号通路在干细胞增殖、分化及器官再生中的研究进展

Hippo-YAP/TAZ信号通路最初在果蝇中被发现,是器官发育和肿瘤生长过程中重要的调节者。通过调控细胞增殖、凋亡和分化等过程影响器官再生。近年来,对于Hippo-YAP/ TAZ信号通路在调节干细胞 (SC)增殖、自我更新及分化过程中的相关机制有了较大进展。本综述拟通过介绍Hippo-YAP/TAZ信号通路在SC增殖及多向分化过程中的作用、调控机制及器官再生方面的研究进展,为应用SC治疗疾病提供相关理论基础。     

成纤维细胞生长因子受体-癌症治疗新靶点

成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体,FGFRs)在许多生理过程中发挥重要作用,如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。近年来,越来越多的证据表明FGFRs是某些癌症的驱动基因,并且以"细胞自治"的方式维持肿瘤细胞的恶性特征,通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤,但也有研究证实FGFR信号在某些肿瘤类型中具有抑制肿瘤的功能。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。本文阐述了FGFRs信号通路在多种肿瘤中的作用,并且对处于研发或试验阶段的抗FGFRs药物(包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体)进行了概括。