死亡受体信号通路耐受机制及肿瘤治疗

死亡受体介导的凋亡通路是治疗肿瘤的理想方案。凋亡通路中具有复杂的调控机制,控制细胞的生死存亡。其中有多类抗凋亡因子,致使肿瘤细胞对凋亡信号耐受,使得凋亡在肿瘤治疗领域的应用受限。临床前体外细胞及裸鼠研究发现,单独靶向这些死亡受体或抗凋亡因子的药物或与传统化疗联合可以有效引起肿瘤细胞凋亡,但临床II期实验没有明显治疗效果。本综述总结分析多种抗凋亡因子产生的耐受机制以及靶向药物的研究现状,提出同时靶向死亡受体、c-FLIP及IAP是治疗肿瘤的理想方案。     

死亡受体的信号传导途径及其调节机制

细胞凋亡是多细胞生物保证个体正常发育成熟和维持正常生理过程所必需的。凋亡细胞表面有特定的感应器即死亡受体,死亡受体可以接受胞外的死亡信号而激活细胞内的凋亡机制。本文简要综述了死亡受体的信号传导途径及其调节机制的研究进展。死亡受体CD95、TNFR1和DR3的信号传导途径相似,均有死亡结构域结合蛋白FADD和死亡效应蛋白caspase-8的参与,而DR4和DR5的信号传导途径研究得不是十分清楚,可能存在FASS依赖性和不依赖性两条不同的信号传导途径。     

死亡分子受体介导凋亡信号的研究进展

死亡分子受体与死亡分子相互作用经发的细胞凋亡倍受人们关注。Ｆａｓ、ＴＮＦＲ、ＤＲ３／Ｗａｌ－１和ＣＡＲ４个死亡分子受体已被确定。它们参与免疫调节,ＣＴＬ杀伤活性、肿瘤消退、移植排斥反应等并发挥关重要的生物学作用。     

基于TRAIL的肿瘤治疗策略进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)能选择性诱导肿瘤细胞凋亡,且对机体正常组织细胞无毒副作用,被认为是一种非常有潜力的抗癌药物。我们简要介绍TRAIL及其配体诱导细胞凋亡的机制、肿瘤细胞对TRAIL的耐受机制及其克服策略。     

死亡受体5介导细胞凋亡的研究及应用

死亡受体DR5(death receptor 5)属于肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)超家族的成员,其胞质区部分含有死亡结构域(death domain,DD),广泛分布于各种肿瘤细胞和正常组织细胞的膜上.配体TRAIL与肿瘤细胞表面的DR5结合,可诱导大多数肿瘤凋亡,而对正常的组织几乎没有作用.近年来死亡受体DR5与细胞凋亡的关系已成为研究热点之一,对DR5介导细胞凋亡的机制和应用进展作一综述.     

死亡受体及其配体与心肌细胞凋亡

细胞凋亡是一种受基因调控的主动性细胞死亡 ,表现为凋亡信号通路的启动及相关基因的表达。在细胞凋亡的发生过程中 ,有不同的信号转导途径介导和参与 ,而直接启动凋亡的一条最具特征性的途径为死亡受体 (ｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ ,ＤＲ)信号转导途径。死亡受体为位于细胞膜表面的某种蛋白质 ,能与携带凋亡信号的专一性配体结合并迅速将凋亡信号转导到细胞内而诱导细胞凋亡 ,属于肿瘤坏死因子 (ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ ,ＴＮＦ)受体基因超家族成员。这些受体均具有相似的富含半胱氨酸的胞外区 ,而且均存在一个约 80～ 90…     

毒蕈碱受体的特性及介导的信号转导通路与肿瘤的关系

毒蕈碱受体与肿瘤之间关系密切,一方面,肿瘤组织ｍＡＣｈＲ特性异常,表现为受体数目和亲和力的改变;另一方面,ｍＡＣｈＲ是一种原癌基因,过度兴奋时可导致细胞增殖,转化及肿瘤发生,由于不同亚型ｍＡＣｈＲ介导不同的信号转导通路,因此其机制也不同;同时发现ｍＡＣｈＲ兴奋也可抑制肿瘤发生和发展。     

靶向FGFR信号通路在肿瘤治疗中的进展

成纤维生长因子受体(FGFRs)是一类高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs),它调控着细胞的许多正常生理功能。大量的研究表明,异常激活的FGFR与肿瘤的发生和血管的生成密切相关。靶向FGFR的药物则可以通过抑制该信号通路从而达到抗癌的作用。目前,多款针对FGFR的小分子抑制剂、单抗类药物已经进入临床。本综述主要介绍紊乱的FGFR信号通路与肿瘤的关系和几款具有代表性的FGFR药物在临床测试阶段的情况。     

铁死亡机制及其在肿瘤治疗中的应用

铁死亡作为新发现的一种调节性细胞死亡,是一类铁依赖性脂质过氧化物累积所导致的细胞死亡方式。铁死亡与铁离子代谢、脂质代谢和氨基酸代谢存在密切关联。随着铁死亡相关分子机制的不断发展和完善,铁死亡在肿瘤治疗方面表现出良好的应用前景。本文将介绍铁死亡机制的研究进展及其在肿瘤治疗中的应用探索。     

人肿瘤坏死因子受体I死亡域融合蛋白基因的克隆与表达

通过设计４个引物进行重叠ＰＣＲ,由此克服了人肿瘤坏死因子受体Ｉ死亡域与氯霉素乙酰转移酶（ＣＡＴ）的融合蛋白基因（ＤｄＬｃａｔ）。该融合蛋白基因经测序,证明与设计的序列相同。构建成的重组表达质粒ｐＬＴ１０ＤｄＬｃａｔ转化大肠杆菌后发酵,ＩＰＴＧ诱导２ｈ,ＳＤＳ－ＰＡＧＥ测定ＤｄＬｃａｔ蛋白质的分子量为３９ｋＤ。Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹实验进一步作了鉴定。表达产物大部分为包涵体。ＤｄＬｃａｔ经Ｑ－Ｓｅｐｈａ     

抵抗素在胰岛素抵抗中的作用机制及其受体信号通路研究进展北大核心CSCD

抵抗素是近年来在体内发现的一种新的脂肪细胞因子。研究显示,抵抗素可以通过多种途径促发胰岛素抵抗,诱导2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生,并且可以经由不同的信号通路介导机体炎性反应。抵抗素作为联系炎症与代谢的信号因子,有望为治疗胰岛素抵抗和T2DM提供新思路。然而,由于尚未在体内找到抵抗素的特异性受体,其在体内一系列调节活动的具体机制目前仍不清楚。本文就目前关于抵抗素在胰岛素抵抗调节机制及其受体信号通路的研究进展作一综述。     

以TRAIL为靶点的肿瘤治疗研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL）是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）超家族成员。TRAIL与其受体结合后启动凋亡信号转导,选择性地诱导肿瘤细胞凋亡,而对正常组织细胞没有明显的伤害,而且一些药物和细胞因子可协同TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡。本文就TRAIL及其受体、TRAIL诱导凋亡的机制以及影响凋亡的因素和途径,以TRAIL为靶点的肿瘤治疗的研究现状作一综述。     

Apoptosis in oncology

INTroDUCTIONApoptosis, also known as programmed celldeath, is a highly orchestrated form of cell deathin which cells neatly commit suicide by choppingthemselves into membrane-packaged bits. It is critical not ohly to the development but also to thehomeostasis and normal functioning of the adultfor a multiple cellular organism. The malfunctioning of apoptosis during the development willlead to abortion or abnormalities, while failure ofDNA-damaged cells to kill themselves via apoptosismay …     

生长抑素受体介导的肿瘤靶向治疗

许多肿瘤,如神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌等能高表达生长抑素受体,从而为生长抑素及其类似物的治疗提供了靶点。生长抑素受体介导的肿瘤靶向治疗主要包括放射性核素治疗、放射导向手术治疗、细胞毒素治疗和溶瘤病毒治疗。目前,生长抑素受体介导的放射性核素治疗已应用于神经内分泌肿瘤,尤其在胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断和治疗中占据重要地位。另外,生长抑素受体介导的放射导向手术治疗、细胞毒素治疗和溶瘤病毒治疗的潜在价值也越来越引起研究者们的重视。本文通过查阅近五年来关于生长抑素受体介导的肿瘤靶向治疗的国内外文献,综述了生长抑素受体介导的肿瘤靶向治疗的最新研究进展。     

雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用

雌激素受体信号通路在调控乳腺细胞增殖和凋亡等生理机能中发挥重要功能,该通路出现调控异常时可导致乳腺癌发生。雌激素受体在乳腺癌发生中的作用机制包括核受体介导的基因组信号通路和膜受体介导的非基因组信号通路以及二者的相互作用。基于雌激素受体信号通路及其关键信号分子的靶向治疗是开展乳腺癌治疗的重要策略与有效途径。对雌激素受体结构以及雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用作一综述。     

溶血磷脂酸受体及下游信号通路在心脏细胞生长中的调节作用

溶血磷脂酸（1ysophosphatidic acid,LPA）是一种十分活跃的磷脂信号分子,具有广泛的生物学效应,包括诱导神经轴突回缩、应力纤维形成、促进血小板凝集、诱导平滑肌收缩、刺激血管平滑肌细胞增殖等。LPA通过其受体及耦联的G蛋白调节细胞内信号途径,介导各种生物学效应。心脏组织中存在多种LPA受体亚型,尤其受体LPAl亚型在心脏组织中的含量仅次于脑,位居第二,暗示LPA在心脏中有重要的生物学功能。本文着重对LPA的5种受体亚型的组织分布、与G蛋白的耦联和对第二信使的活性调节,以及LPA及其受体亚型对心脏细胞的生长调节作一综述。     

大麻素受体2在吗啡耐受中的作用

吗啡在疼痛治疗中广泛应用,但其长期使用可以导致耐受,这大大影响了其临床应用价值,吗啡耐受是临床亟待解决的问题。研究发现大麻素受体2(cannabinoid receptor 2,CB2受体)参与吗啡耐受的发生与发展。CB2受体选择性激活剂与吗啡联合使用,可以减弱吗啡诱导产生的痛觉过敏和异常疼痛,抑制吗啡耐受的发生与发展。激活CB2受体抑制吗啡耐受的机制尚未明确,本文将就CB2受体在吗啡耐受中作用的研究现状作一综述。     

YB-1通过激活Notch受体信号通路抑制肺鳞癌细胞凋亡研究

目的探讨肺鳞癌中YB-1是否通过激活Notch受体信号通路发挥凋亡抑制作用。方法将YB-1干扰质粒pYr-1.1-YB-1-shRNA和野生表达质粒pYr-ads-1-YB-1分别转染肺鳞癌细胞株SK-MES-1,Western blot检测YB-1、RT-PCR检测Notch受体信号通路靶基因Hes1的表达;pYr-ads-1-YB-1瞬时转染SK-MES-1细胞,DAPT抑制Notch受体信号通路,Annexin V-PI双染法检测凋亡。结果 (1)YB-1可正调控Notch受体信号通路靶基因Hes1的转录;(2)YB-1过表达可显著抑制顺铂诱导的凋亡,DAPT抑制Notch受体信号通路后解除了YB-1的凋亡抑制作用。结论 YB-1可通过激活Notch受体信号通路抑制肺鳞癌细胞凋亡。     

Hedgehog通路抑制剂靶向治疗肿瘤的研究进展

Hedgehog(Hh)通路是人体内一条重要的信号通路,在胚胎发育和组织形成中起关键作用。Hh通路通过突变或者其他途径的异常激活与多种实体恶性肿瘤的发生发展密切相关。其中SMO受体是Hh信号通路中重要的调节靶点。Vismodegib和Sonidegib作为有效的SMO受体抑制剂,已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗局部晚期或转移性基底细胞癌。随着研究者对Hh信号通路的不断探索,针对SMO受体上游或下游的靶向蛋白的抑制剂的研究也在如火如荼地开展。本文针对SMO抑制剂、SMO上游组分抑制剂和SMO下游组分抑制剂的研发进展进行了综述。     

靶向Ras信号通路抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

Ras信号通路在肿瘤的发生发展中有着重要作用,该通路与肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡等关系密切,但目前没有确定的靶向药物在临床上使用。近年来,靶向Ras信号通路的抑制剂研究火热,并且在临床试验中取得了很好疗效。该文围绕着Ras信号通路,重点介绍了Ras信号通路与肿瘤的关系、靶向Ras信号上下游的抑制剂、针对Ras蛋白的共价抑制剂研发进展以及联合用药策略,总结了相关抑制剂的最新进展。该文指出了靶向Ras信号通路面临的诸多挑战,改进抑制剂的结构、明确具体机制以及联合治疗策略将是未来研究大方向。