β淀粉样蛋白对线粒体作用的研究进展

阿尔茨海默病的一个重要病理特征是胞外β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑,β淀粉样蛋白可以引起氧化损伤以及神经细胞凋亡等。随着研究的深入,在细胞内也发现了β淀粉样蛋白的存在。线粒体是细胞内ATP和活性氧自由基产生的主要部位,在氧化损伤和细胞凋亡过程中起到重要的作用。近年的研究表明,β淀粉样蛋白对线粒体有很重要的作用。该文主要针对这一领域的进展,介绍了阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白对线粒体多个生理过程的作用以及这些作用在阿尔茨海默病中产生的影响。     

β淀粉样蛋白导致的线粒体损伤研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,但目前对于AD发病机制尚不清楚．越来越多的研究表明,β淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ)引起的线粒体结构异常和功能损伤在AD的发病过程中发挥重要作用． Aβ引发线粒体损伤的机制主要为诱导线粒体能量代谢中几种关键酶的活性下降、线粒体分裂/融合平衡的破坏以及线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放．综述了Aβ引发线粒体损伤的以上几方面机制在近年来取得的进展．     

寡聚体Aβ1-42对大鼠海马突触可塑性的慢性影响

突触传递的长时程抑制(long-term depression,LTD)和长时程增强(longterm-potentiation,LTP)是突触可塑性的两种重要形式,并且与学习记忆密切相关.本文探讨Sprague-Dawley(SD)大鼠在海马齿状回区(dentate gyrus,DG)注射36 h孵育形成的寡聚体Aβ...     

雷帕霉素对STZ诱导的HT22细胞损伤的保护作用

该研究探究雷帕霉素对链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导的HT22细胞损伤的神经保护作用。利用STZ诱导HT22细胞建立神经细胞损伤模型,给予HT22细胞不同浓度的雷帕霉素进行预保护,采用MTT法筛选STZ造模浓度和雷帕霉素最佳保护浓度;将HT22细胞分为对照组(con)、模型组(STZ)和雷帕霉素组(Rap), HE染色观察神经细胞形态及突触结构; Hoechst 33342染色观察细胞凋亡情况;相应的商品试剂盒检测各组细胞乳酸脱氢酶(LDH)活性、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量; Western blot法检测细胞p-AMPK/AMPK、p-m TOR/m TOR、NR2B、NR1、PSD 95蛋白表达情况。实验结果显示,与对照组相比, STZ可明显导致HT22细胞损伤, 1.0μmol/L雷帕霉素对STZ诱导的神经损伤具有最佳保护效果;与对照组相比,模型组细胞突触结构损伤严重, STZ诱导HT22细胞凋亡, SOD活性显著下降(P<0.05), LDH活性(P<0.001)、MDA含量显著上升(P<0.001), p-AM...     

阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是与年龄相关的神经退行性疾病。记忆障碍通常是AD最早期和最明显的特征。β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉淀(老年斑)、Tau蛋白引起的神经纤维缠结是AD的典型病理特征。许多研究证实两者之间存在着极为复杂的互为因果关系,共同造成神经元的损害。     

谷氨酸转运体对癫痫持续状态大鼠突触可塑性的影响

探讨了在大鼠癫痫持续状态模型,谷氨酸转运体功能改变对突触可塑性的影响.健康成年雄性Wistar大鼠((304.06±13.79)g)随机分为5组,短期癫痫实验组(SE)及其对照组(SC),长期癫痫实验组(LE)及其对照组(LC),健康对照组(Sham).匹鲁卡品皮下注射(25 mg/kg)建立癫痫模型,建模14天后SE和LE组大鼠右侧海马内注射谷氨酸转运体抑制剂TBOA(7.5 nmol,lμ1),SC和LC组注射相同剂量的人工脑脊液.注射药物2 h后,SE和SC组检测脑电图(EEG):药物注射后2周,LJ巳和LC组检测内嗅区前穿通纤维-海马齿状回(PP-DG)长时程增强(LTP)和EEG.电生理学检测后动物灌流取脑做Fluoro-Jade-B染色.结果表明:脑电功率谱分析,SE组theta波段能量较sc组明显下降(P＜0.05),LE组与其对照Lc组相比,EEG的也theta波段能量无明显差异(P＞0.05);LTP检测显示.LE组与对照LC组相比,兴奋性突触后电位(EPSP)斜率升高(P＜0.01);Fluoro-Jade-B染色显示,LE组与对照LC组相比,给予TBOA 2周后细胞变性明显增加.结果提示,癫痫持续状态后,海马神经元损伤,TBOA导致谷氨酸转运体功能障碍,加重癫痫所至神经元损伤,对海马区突触可塑性产生影响.     

EGb761对血管性痴呆大鼠海马突触可塑性的影响

目的：探讨银杏叶提取物（EGb761）对血管性痴呆（VD）模型大鼠海马突触可塑性的影响。方法：Morris水迷宫检测大鼠空间学习记忆能力;电生理学方法在体记录大鼠海马长时程增强。结果：各时间点模型组大鼠的逃逸潜伏期（EL）均较假手术组明显延长（P〈0.01）,药物组各亚组大鼠的EL均显著短于模型组（P〈0.01）,但仍长于假手术组（P〈0.01,P〈0.05）。模型组各亚组大鼠长时程增强（LTP）诱导率显著低于假手术组和药物组（P〈0.01）。模型组大鼠各时间点群发峰电位（PS）的相对幅值明显低于假手术组和药物组（P〈0.01,P〈0.05）。假手术组、模型组和药物组各时间点的PS潜伏期无显著差别。结论：VD模型大鼠长时间存在空间学习记忆障碍,EGb761能促进VD模型大鼠海马病理性突触可塑性的恢复,这可能是其促智作用的重要机制。     

低铅暴露对大鼠海马突触可塑性范围的影响

长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD),作为突触可塑性变化的两种主要形式,被认为是学习记忆的可能机制.突触可塑性范围可以定量的表征突触可塑性的变化.应用在体电生理技术,在同一只动物上记录LTP和LTD,研究了发育过程中慢性铅暴露对大鼠海马齿状回颗粒细胞突触可塑性范围和双脉冲易化的影响.对照组的LTP、LTD的幅度分别是187.9±6.2%(n＝7),85.2±1.6%(n＝7),而铅处理组分别为140.5±1.2%(n＝7),102.8±3.8%(n＝7).与对照组相比,铅处理组的LTP的幅度降低了47.4%,LTD的诱导几乎完全被铅损伤.先诱导出LTP后再通过低频刺激则可以在铅处理组诱导出LTD(81.5±2.2%(n＝7)),但远远小于对照组(66.8±4.3%(n＝7)).对照组突触可塑性范围是103.1±11.5%(n＝7),是铅处理组突触可塑性范围(37.7±9.6%(n＝7))的2.7倍.在对照组,双脉冲易化反应是从脉冲间隔20ms时开始,而铅处理组则是从50ms开始.当脉冲间隔为70ms时,两组的双脉冲易化幅度均达到最大值,但易化的强度有显著的差异,分别为211.6±32.2%(n＝7),11.1±26.9%(n＝7).结果表明铅显著地抑制了大鼠海马齿状回颗粒细胞的双脉冲易化效应,降低了双脉冲易化的间隔范围和突触可塑性范围.这可能是铅损伤学习记忆功能的机制之一.     

β-淀粉样蛋白注入大鼠NBM引起的胆碱能传递变化及记忆损伤

在以β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,β-AP)注入基底巨细胞核(nucleus basalis magnocellularis, NBM)造成记忆功能缺损的大鼠上,用脑内微透析采样结合高效液相分析技术研究了其额叶皮层胆碱能传递的变化.记忆能力的测试采用了一次性被动回避平台测试和食物性交互延缓任务.结果表明,将β-AP_1~40注入NBM引起的记忆功能损伤,主要表现为短时工作记忆能力的减退.在向NBM内注入β-AP_1~40 1周后,自由活动大鼠额叶皮层的乙酰胆碱(ACh)释放明显减少,额叶皮层的胆碱能末梢对高钾溶液的反应也减弱.正常大鼠在行为测试过程中额叶皮层的ACh释放可增加约57%,而NBM内注入β-AP_1~40的大鼠只增加34％.当NBM内注入β-AP_1~40大鼠被放到全新环境中,其额叶皮层的胆碱释放的瞬时增加明显减少.上述实验结果表明,将β-AP_1~40注入NBM内损伤了额叶皮层胆碱能传递功能,而这种胆碱能传递功能的损伤很可能是造成短时工作记忆能力减退的原因.     

淀粉样β蛋白抑制大鼠海马theta节律并致行为脱抑制和空间记忆损伤

海马神经元网络振荡与哺乳动物学习记忆、焦虑及行为抑制密切相关。阿尔茨海默病患者早期表现出的认知功能减退及行为脱抑制,极可能与海马内沉积的淀粉样β蛋白(amyloid β protein,Aβ)损伤了海马神经元网络电活动有关,但海马注射Aβ能否在伤害学习记忆功能的同时也引起行为脱抑制和改变神经元同步化活动,仍缺乏足够的动物实验证据。本研究利用Morris水迷宫、高架十字迷宫和在体局部场电位记录技术,观察了海马注射Aβ1–42寡聚体对大鼠空间学习记忆和行为抑制活动的影响,并分析了海马theta节律的改变。结果表明,与对照组相比,海马注射Aβ1–42寡聚体两周后:(1)大鼠在高架十字迷宫中焦虑性减低,出现明显的行为脱抑制现象,去开臂次数和在开臂停留时间均明显增加;(2)大鼠空间学习、记忆严重受损,水迷宫定位航行实验中寻找水下平台的潜伏期明显延长,空间探索实验中在原平台象限的游泳时间百分比明显减小;(3)大鼠海马CA1区theta节律压抑,由夹尾刺激诱导的theta节律的功率峰值明显减低,而theta节律功率峰值对应的频率值未发生改变。以上结果表明,海马注射Aβ1–42寡聚体可同时引起大鼠行为脱抑制、空间记忆损伤和海马theta节律压抑。这提示,AD患者出现的学习记忆能力障碍和精神行为异常很可能与Aβ对海马神经元网络theta节律活动的压抑以及由此引起的突触可塑性下调有关。     

突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

淀粉样蛋白级联假说是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病因学的核心,但在过去几年中,靶向淀粉样斑块并未实现成功的免疫治疗.最近几年,不同形式的β淀粉样蛋白(Aβ)引起人们的关注.本文总结了关于早发性AD患者大脑中不同Aβ突变体和散发性AD患者大脑中已经鉴定出的经过酶切及修饰产生的不同形式Aβ的...     

雌激素对淀粉样β蛋白代谢的调节和毒性缓解

以淀粉样β蛋白为主的老年斑胞外沉积和神经元内神经原纤维缠结,是阿尔采末病(AD)特征性的病理学改变。近来,人们逐渐认可淀粉样蛋白假说,即认为淀粉样蛋白沉积是AD最初起因。研究人员正在寻找针对淀粉样β蛋白沉积的药物,雌激素是其中之一。初步的工作证明,雌激素能够调节淀粉样β蛋白前体代谢,减少淀粉样β蛋白生成,也能够减轻淀粉样B蛋白引起的免疫炎症反应、氧应激对细胞造成的损伤,和对抗细胞凋亡。     

寡聚体Aβ_(1-42)对大鼠海马突触可塑性的慢性影响

突触传递的长时程抑制(long-term depression,LTD)和长时程增强(long term-potentiation,LTP)是突触可塑性的两种重要形式,并且与学习记忆密切相关。本文探讨Sprague-Dawley(SD)大鼠在海马齿状回区(dentate gyrus,DG)注射36h孵育形成的寡聚体Aβ1-4230d后,在体海马前穿通纤维-齿状回通路(perforant path-dentate gyrus pathway,PP-DG)的突触可塑性和空间记忆能力的变化。2.5月龄SD大鼠随机分为寡聚体Aβ1-42注射组[即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型组,n=12]和正常对照组(n=12),分别在双侧海马DG区注射5μg寡聚体Aβ1-42或生理盐水。应用Morris水迷宫检测大鼠空间记忆能力。同时运用神经电生理在体胞外记录技术,检测寡聚体Aβ1-42引起的海马双脉冲易化(paired pulse facilitation,PPF)、LTD、LTP等突触可塑性形式的变化。结果显示:(1)AD模型组大鼠空间记忆能力下降(P<0.05);(2)寡聚体Aβ1-42降低...     

一次性电击引起大鼠脑内突触结构可塑性变化的定量观察

运用电镜,对一次性电击引起大鼠脑内Ｇｒａｙ Ⅰ型突触界面某些结构的变化进行了定量观察。在海马ＣＡ３区,突触后膜致密物质显著增厚（Ｐ〈０．０５）,突触间隙宽度极显著增宽（Ｐ〈０．０１）;在大脑皮层感觉运动区,突触界面曲率显著变大（Ｐ〈０．０５）。突触界面弯曲类型无显著性差异。结果提示：一次性电击可以引起大鼠脑内突触界面结构发生可塑性变化。     

水通道蛋白-4在突触可塑性及学习记忆中的作用

水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)作为水通道蛋白家族之一,在中枢神经系统具有广泛的分布,且在星形胶质细胞终足上高表达。研究表明,AQP-4可通过调节星形胶质细胞的功能在维持脑内水稳态、脑体积和神经元兴奋性等方面发挥重要的作用。但是AQP-4在突触可塑性、学习记忆及认知等方面所发挥的作用还不明了。突触功能可塑性的变化按其性质的不同可分为长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression,LTD),两者被公认为是学习记忆的神经生物学基础。海马区是调节学习记忆过程的核心脑区,其突触可塑性与学习记忆有密切的关系。本文旨在综述AQP-4与海马区突触可塑性及相关学习记忆的关系研究进展,并展望AQP-4作为新的靶点在认知功能障碍中的可能作用,为临床治疗相关神经系统疾病提供新的思路与方向。     

β淀粉样蛋白与氧应激的相互作用及PACAP-27对氧应激损伤的保护作用

目的 :探讨 β淀粉样蛋白 (Aβ)与氧应激损伤的相互关系及脑下垂体腺苷环化酶激活多肽 2 7(PACAP 2 7)对抗氧应激致神经瘤细胞损伤的作用机理。方法 :体外培养第 15 0代Neuro 2a细胞 ,MTT法检测细胞存活率 ,Heochest332 5 8特异细胞核染色观察凋亡小体 ,提取基因组DNA鉴定细胞死亡方式及基因组内小片段含量。结果 :过氧化氢 (H2 O2 )处理接种 2 4h的Neuro 2a细胞 2 4h后 ,浓度相关地使细胞存活率下降 ,10mol·L-1时有明显的凋亡特征出现 ;与 2 5mol·L-1的Aβ2 5-35共同处理 2 4h可以使H2 O2 损伤神经元的ED50 降低至 1/10 ;PACAP 2 7( 0 .1(mol·L-1,1d加药 1次 ,共 2次 )对H2 O2 所致的细胞损伤有显著的保护作用 ,可以提高细胞的存活率 ,降低基因组小片段DNA的含量 ;PACAP受体拮抗剂PACAP 6 2 7( 10 0mol·L-1,与PACAP同时加药 )不能拮抗PACAP 2 7的保护作用。结论 :氧应激与Aβ在神经毒性方面有协同作用 ;PACAP参与对抗H2 O2 的神经毒性时 ,不通过受体激活。     

乌头碱抑制GSK-3β对抗β淀粉样蛋白诱导的神经细胞损伤

本研究旨在探讨乌头碱抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)对抗β淀粉样蛋白片段140(Aβ1-40)诱导的神经细胞损伤的药理作用.基于细胞安全性测试设置5 nmol/L为后续实验的乌头碱适宜浓度.以20 μmol/L的Aβ1-40孵育24 h建立SH-SY5Y神经细胞损伤细胞模型.设置3个实验分组:正常对照组、Aβ1-...     

β片层阻断肽H102对双转基因AD小鼠突触可塑性相关蛋白的影响

目的:观察β片层阻断肽H102对双转基因AD小鼠突触可塑性相关蛋白表达及学习记忆能力的影响,探讨H102的作用机制。方法:选用8周龄APPswe/PS1dE9双转基因雄性小鼠30只,随机选取15只小鼠设为模型组,剩下15只小鼠设为给药组;对照组选用15只同周龄同背景C57BL/6J小鼠。给药组每日经鼻腔给予H102溶液(5.8mg/kg)5μl,对照组和模型组每日经鼻腔给予辅料溶液5μl。给药16周后,采用Morris水迷宫法检测双转基因AD小鼠空间学习记忆能力的变化,采用免疫组织化学方法和Western blot实验技术测定β-淀粉样蛋白1-42(Aβ_(1-42))和突触可塑性相关蛋白磷酸化蛋白激酶C亚型α、β_2、γ(p-PKCα、p-PKCβ_2、p-PKCγ)、磷酸化离子型谷氨酸受体1(pNMDARI)、磷酸化钙/钙调素依赖蛋白激酶α(p-CaMKIIα)和磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(p-CREB)在小鼠脑中的表达水平。结果:Morris水迷宫检测结果表明H102能明显提高双转基因AD小鼠的空间学习记忆的能力。免疫组织化学和Western blot技术检测表明H102能明显减少双转基因AD小鼠脑内Aβ_(1-42)蛋白的表达,H102能明显提高双转基因AD小鼠脑内突触可塑性相关蛋白p-PKCα、p-PKCβ_2、p-PKCγ、p-NMDAR1、p-CaMKIIα和p-CREB的表达。结论:β片层阻断肽H102能提高双转基因AD小鼠的突触可塑性,提高双转基因AD小鼠的学习记忆能力。     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。