P2X7受体与疾病的相关性

P2X受体是一类离子型配体门控通道,分为7个不同的亚型(P2X1～7)。嘌呤能离子通道型受体7(purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor, P2X7R)是ATP门控的,非选择性的阳离子通道,属于嘌呤受体P2X家族。P2X7受体广泛表达于神经系统、肌肉组织和免疫系统。在胞外ATP作用下,P2X7受体偶联多种胞内信号通路,参与细胞增殖、凋亡及炎症因子的释放等多种生理功能。研究发现,P2X7受体与诸多疾病有着密切联系,包括自身免疫性疾病(如关节炎和炎症性肠病)、神经退行性疾病、慢性疼痛、情绪障碍和癌症等。P2X7受体异常表达会导致这些疾病的发生,增加疾病的易感性与病变程度。现就P2X7受体的生物学特征、P2X7受体与疾病的关系及其特异性阻断剂和激动剂进行综述。     

《自然》:研究解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物结构

<正>中科院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究团队日前首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率晶体结构。3月23日,相关研究成果在线发表于《自然》。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12是刺激血栓形成的重要因子,因此其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。目前市场上靶向该受体的药物都存在一定的副作用或者不足,例如第四代P2Y12受体阻断剂可能导致病人呼吸困难。赵强表示,"P2Y12受     

《自然》:研究解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物结构

<正>中科院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究团队日前首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率晶体结构。3月23日,相关研究成果在线发表于《自然》。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12是刺激血栓形成的重要因子,因此其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。     

《自然》:研究解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物结构

<正>中科院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究团队日前首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率晶体结构。3月23日,相关研究成果在线发表于《自然》。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12是刺激血栓形成的重要因子,因此其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。     

嘌呤拟似物对豚鼠胃窦环行肌自发性收缩及电活动的影响

为探讨非肾上腺素能非胆碱能神经递质对胃窦环行肌功能的调节作用,在离体胃平滑肌上观察了嘌呤拟似物对胃窦环行肌自发性收缩活动和电活动的影响。电活动用传统的细胞内微电极记录,并和收缩活动同步描记于多道生理记录仪。结果表明,嘌呤能P2Y受体激动剂,三磷酸腺苷(ATP)和2-methylthio ATP(2-MeSATP)均增强胃窦平滑肌的收缩活动,但不影响电活动,而且ATP和2-MeSATP对胃平滑肌收缩活动的增强作用可被嘌呤能P2Y受体阻断剂,reactive blue-2和苏拉明(suramin)所阻断。用100μmol／L α,β-MeATP引起的脱敏感使P2X受体被阻断,ATP增强胃窦平滑肌收缩活动的效应不受影响。嘌呤能P2X受体激动剂,α,β-MeATP明显抑制胃窦环行肌自发性收缩活动,同时使膜电位明显超极化。ATP对胃窦平滑肌的收缩作用不被L型钙通道阻断剂尼卡地平(nicardipine)阻断,但细胞外用无钙液灌流时这种效应则完全被阻断。用前列腺素合成抑制剂消炎痛预先处理20min后,ATP和2-MeSATP仍能增强胃窦平滑肌的自发性收缩活动。以上结果提示：(1)ATP和2-MeSATP通过嘌呤能P2Y受体增强胃窦平滑肌的自发性收缩活动,而α,β-MeATP或β,γ-MeATP通过嘌呤能P2X受体使膜电位超极化,引起胃窦平滑肌的舒张;(2)ATP和2-MeSATP增强胃窦平滑肌自发性收缩活动的效应依赖于细胞外钙,但钙离子进入细胞的途径并不是电压依赖性钙通道;(3)ATP和2-MeSATP增强胃窦平滑肌自发性收缩活动的效应不通过前列腺素介导。     

克隆的P2受体亚型的药理学研究进展

细胞外嘌呤（腺苷,ADP,ATP）及嘧啶（UDP,UTP）为重要的信使分子,通过细胞表面P2受体介导产生不同的生物效应,P2嘌吟受体的概念于1978年被提出,随后根据药理学特征又被分为P2X及P2X嘌呤受体,90年代,采用分子生物学手段,一系列配体门控的P2X受体及G蛋白耦联的P2Y受体被克隆及功能表达,迄今为止,已有七型P2X受体亚型（P2X1－7）及六型P2Y受体亚型被克隆（P2Y1,2,4,6,11,12）,各型具有不同的分子结构,药理学特征及组织分布,本文还讨论了目前可用于区分各亚型激动剂及拮抗剂。     

P2Y1嘌呤受体在心血管系统的研究进展

P2Y1嘌呤受体是最早被发现并克隆的P2Y受体家族成员,属G蛋白偶联受体,其内源性激动剂主要是ADP及ATP。随着研究深入,人们发现该受体在多个方面有着重要作用,参与机体多种生理病理过程。本文对该受体近年来在心血管系统方面的研究进行综述,提示P2Y1受体有可能成为疾病治疗的潜在靶点。     

P2z／P2x7嘌呤能受体的研究进展

P2受体是许多种类细胞共有的一类膜受体,能选择性地与胞外ATP(ATPe)结合,产生多种生物效应。P2受体不同于P1受体,因后者也是一类嘌呤能受体,但仅选择性识别腺嘌呤,现称为A1、A2受体。包括ATP在内的多种天然或合成的核苷酸对不同亚型的P2受体有着不同的激活能力,因此根据药理学性质将P2受体分为五类:P2x、P2y、P2u、P2z和P2t,其中前四种是ATP受体,而P2t则是血小板(PLT)表达的ADP受体。P2z受体有一个     

P2Y 受体研究进展

P2受体作为一类核苷酸受体,可分为门控离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体。P2Y受体在人体内分布广泛,功能复杂,迄今为止已从人体组织细胞克隆出9种P2Y受体,分别为P2Y1,2,4,6,11,1,13,14,15受体。本文对P2Y受体的结构特征、生理功能、药理特性和临床应用进行综述。     

P2受体与神经系统疾病及药物作用新靶点

嘌呤受体是一类以核苷酸为激动剂的受体家族,分为P1和P2受体,广泛分布于神经系统,发挥不同的作用．如调节神经递质的释放、神经元的兴奋性、痛觉信息传递等。其中P2受体分布最为广泛,且与多种疾病的病理过程相关．其选择性激动剂和拮抗剂具有良好的临床应用前景。     

心交感神经对缺血心肌区血液中TXB2和6—酮—PGF1α浓度变化的影响

本实验在54只麻醉开胸犬,分别观察了心交感神经和α、β受体阻断剂对心肌缺血早期血小板功能变化的影响。结果表明,阻断冠脉后,心肌缺血区血液中TXB_2和6-酮-PGF_(1α)含量明显升高,血小板计数减少,随缺血时间延长,变化程度也增大。缺血心肌局部外敷2％利多卡因湿沙条或切除双侧星状神经节,分别阻断心交感神经的传入和传出效应,发现阻断冠脉后各参数变化程度明显减轻,与单纯阻断冠脉后各参数变化相比,有显著差异,P<0.01。切除星状神经节并由静脉输注去甲肾上腺素后再阻断冠脉,可重新恢复单纯阻断冠脉后的各参数变化,但输注生理盐水无影响。α和β受体阻断剂对上述参数的影响途径不同。α_2受体阻断剂育亨宾和非选择性α受体阻断剂酚妥拉明,可明显减轻TXB_2和6-酮-PGF_(1α)升高及血小板计数降低的程度,与单纯阻断冠脉后的各参数变化程度相比,有显著差异,P<0.01。但α_1受体阻滞剂哌唑嗪无此作用。和α_2受体阻断剂一样,β受体阻断剂心得安对缺血后上述参数的变化也具有明显改善效应。这些结果提示,心交感神经在血小板功能变化中具有重要作用;育亨宾和酚妥拉明是通过阻断血小板膜α_2受体发挥作用的;在输注心得安而未阻断血小板膜α_2受体时所看到对缺血后血小板功能参数的改善效应,提示β受体阻断剂可能     

研发动态

<正>中科院揭示血栓形成过程中关键受体的三维结构中国科学院上海药物研究所赵强研究组在P2Y12R结构生物学研究中取得重大突破,在最新一期《自然》杂志上发表了两篇独立文章报道P2Y12R与拮抗剂以及激动剂的三维结构。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12R是刺激血栓形成的     

P2YRs结构及药理学研究进展

P2Y受体家族(P2Y receptors,P2YRs)是嘌呤能受体家族成员之一，同时从属于G蛋白偶联受体家族(G-protein-coupled receptors,GPCRs)。它广泛表达于机体的各类细胞中，与许多重大疾病的发生密切相关，显示出作为药物靶点的巨大潜力。本文将介绍P2YRs的结构特征、分类及信号转导机制，从P2YRs的药理学活性着手，重点阐述P2YRs现有配体药物及潜在成药靶点的研究进展，以期为相关临床治疗药物的研发提供新思路。     

膜周蛋白PICK1促进细胞膜上P2Y6受体表达及小胶质细胞的吞噬功能

膜周蛋白PICK1(protein interactingC-kinase-1)参与多种膜受体与膜上蛋白的运输并影响细胞的功能。本研究旨在探索小胶质细胞PICK1与P2Y6受体之间的相互作用是否可改变P2Y6受体在细胞膜上的表达,以及对小胶质细胞吞噬功能的影响。采用小鼠脑内皮层原代培养的小胶质细胞进行免疫共沉淀实验揭示,与PICK1敲除小鼠比较,野生小鼠皮层小胶质细胞内存在PICK1-P2Y6受体相互作用。生物素化、密度梯度离心结合蛋白质印迹实验证明,PICK1基因敲除小鼠的小胶质细胞膜表面P2Y6受体表达水平降低。荧光胶珠吞噬实验结合免疫组织化学染色显示,PICK1基因敲除小鼠的小胶质细胞对UDP（刺激）引起的荧光胶珠吞噬作用减弱。蛋白质印迹实验显示,与野生型小鼠比较,PICK1基因敲除小鼠小胶质细胞中的Akt 308T磷酸化水平明显降低|使用Akt抑制剂API-2能有效抑制Akt 在小胶质细胞内的（磷酸化）激活及UDP刺激引起的吞噬作用。上述结果表明,敲除PICK1能下调小胶质细胞膜上P2Y6受体的表达,并降低小胶质细胞的吞噬功能,且这一过程依赖Akt磷酸化修饰。总之,PICK1可促进P2Y6受体在细胞膜上的表达,是小胶质细胞吞噬功能的重要调节子|敲除PICK1可下调P2Y6膜受体表达,并降低小胶质细胞的吞噬功能。这一结果可加深对小胶质细胞的吞噬功能及机制的认识。     

神经肽Y及其受体Y1、Y2对痛觉调制的研究进展

神经肽Y（neuropeptide Y,NPY）是一种由36个氨基酸残基组成的肽类激素,属胰多肽家族,广泛分布于中枢及外周神经组织的神经元中。NPY主要参与摄食行为、心血管活动、垂体分泌等生理功能的调节。NPY还参与了痛觉调制。NPY受体有Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6六种亚型。目前对Y1受体和Y2受体的研究较多,显示Y1受体和Y2受体参与痛觉调制。但现在对NPY在痛觉中的具体作用机制还不清楚。该文对NPY及其Y1受体、Y2受体在痛觉调制中的作用作一概述。     

P2X7受体在病理性疼痛中的研究进展

病理性疼痛主要包括组织损伤或炎症引起的炎症痛、神经系统损伤或疾病引起的神经病理性疼痛和恶性肿瘤及治疗引起的癌症痛三大类。病理性疼痛对常规的镇痛药物反应不理想,迫切需要寻找新的对病理性疼痛更有效和更特异的治疗手段。P2X7受体作为离子通道型嘌呤能受体,在炎症痛、神经病理性疼痛和癌症痛中都具有重要作用。靶向P2X7受体的新药物将为病理性疼痛的治疗带来新的希望。该文综述了P2X7受体在三类病理性疼痛中的研究进展。     

不同诱导因子对人外周血单个核细胞P2X7受体表达的作用

ATP激活P2X7受体可产生一系列的白细胞功能反应,因此P2X7受体的表达调控引起我们的兴趣。然而P2X7受体在正常人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)、单核细胞中的表达调控机制尚未阐明。本文用半定量RT-PCR方法检测多种细胞因子、细菌抗原、丝裂原对P2X7受体表达的诱导作用,探索P2X7受体的诱导表达模式。结果表明,单个核细胞和单核细胞可检出P2X7受体的表达;白细胞介素2、4、6(interleukin-2、-4、-6,IL-2、IL-4、IL-6)、肿瘤坏死因子仪(tumour necrosis factor-α,TNF-α)等细胞因子和金黄色葡萄球菌CowanⅠ株(Staphylococcus aureus Cowan strainⅠ,SAC)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)能上调PBMC的P2X7受体表达,而γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macmphage colony-stimulating factor,M-CSF)和植物血凝素(phytohemagglutinin-M,PHA-M)等则没有作用;LPS和M-CSF可以提高单核细胞的P2X7受体表达,IFN-γ、TNF-α、GM-CSF作用较弱,但是这些因子的预处理并不能增强LPS对P2X7受体表达的诱导。炎症因子促进P2X7受体的表达,提示P2X7受体可能在对抗细菌感染的免疫反应中起一定作用,这有待于进一步研究。     

中枢α受体在大鼠颈动脉窦反射中的调制作用

孤离大鼠左侧颈动脉窦,采用侧脑室(LCV)注射α_1受体阻断剂酚苄明(phenoxybenzam-ine PBZ,2μg/20μl)或α_2受体阻断剂育亨宾(yohimbine Y,2μg/20μl),以颈动脉窦内压(ISP)-平均动脉压(MAP)关系曲线及其有关参数为指标,研究和分析了中枢α受体对颈动脉窦反射的影响。将所得ISP和MAP经Logistic方程拟合,建立ISP-MAP关系曲线。结果如下:PBZ组,ISP-MAP关系曲线在高窦内压区明显上移;峰斜率、MAP变动范围明显减小;ISP-斜率关系曲线在15.96kPa处明显下移。Y组,ISP-MAP关系曲线在高窦内压区明显上移;峰斜率、MAP变动范围明显减小,阈压明显增大,ISP-斜率关系曲线在10.64、15.96kPa处明显下移。与PBZ组相比,Y组的峰斜率、MAP变动范围减小更明显。结果表明:中枢α_1或α_2受体阻断后,窦反射的敏感性明显降低,其中阻断α_2受体的作用尤为明显。     

大鼠NPY Y2受体基因的克隆及C端肽的表达和纯化

Y2受体亚型是早期发现的NPY的两种主要受体亚型之一,参与NPY所介导的多种生理和病理功能.为了制备Y2受体抗体和开展Y2受体的定位研究,用RT-PCR方法从大鼠海马的总RNA扩增NPY的Y2受体全长基因,接着PCR扩增Y2受体的C端片段,克隆入表达载体中,建立了重组NPY Y2受体C端肽的表达菌株,并对表达产物进行纯化.     

家兔第四脑室注射P物质对肺动脉压和颈动脉压的影响

本工作将P物质(SP)注入麻醉家兔第四脑室,观察其对肺动脉压和颈动脉压的影响。结果观察到:(1)脑室注射SP后,肺动脉压升高或降低,颈动脉压上升,心率减慢。(2)切断肺动脉压下降组家兔的两侧颈部迷走神经,再ivt.SP,则引起肺动脉压的升高,降心率反应则明显减弱。(3)预先用酚妥拉明或α_1受体阻断剂哌唑嗪均可阻断SP引起的肺动脉和颈动脉升压反应。(4)α_2受体阻断剂育亨宾或纳洛酮均可增强这二个升压反应。(5)心得安对这二个升压反应无明显影响。(6)SP的心血管效应可被SP受体拮抗剂[D-pro~2.D-Trp~(7.9)]-SP阻断。 实验结果表明:脑中SP升高可通过SP受体引起肺动脉压和颈动脉压上升,心率减慢;在SP引起的加压反应的中枢环节中有肾上腺素能α_1受体活动参与;中枢肾上腺素能α_2受体系统和内啡肽系统对传递SP中枢加压作用的路径有抑制性的调制作用。看来,SP与儿茶酚胺及阿片样物质一起参与脑干对血压的调节。