新型程序性细胞死亡方式—焦亡的研究进展

细胞死亡包括程序性死亡及坏死,而程序性死亡中新型的细胞死亡方式——焦亡被发现,更新了人们对细胞死亡的认识。近年来,细胞焦亡机制的研究取得重大进展,研究显示Gasdermin家族蛋白是焦亡的直接执行者,其中重要成员Gasdermin D和Gasdermin E的上游信号蛋白也基本明确。细胞焦亡时,Gasdermin蛋白N端域插入细胞膜形成孔道,导致细胞膜破裂,细胞内容物外渗,并释放IL-1β和IL-18。焦亡作为区别于凋亡的新型细胞程序性死亡,具有诱导炎性反应的特征。因此深入研究焦亡在疾病中的作用与机制,对阐明炎性相关疾病的机制和指导治疗具有重要意义。本文就焦亡的发现、焦亡通路的信号蛋白及在相关疾病的研究进展作一概述。     

细胞焦亡分子机制及其调控

与基因相关的细胞死亡途径统称为细胞程序性死亡,细胞焦亡是一种新近发现的依赖炎性半胱天冬氨酸酶,并且伴随炎症反应的细胞程序性死亡方式。细胞焦亡的生物学特征、发生与调控机制都区别于其他细胞死亡方式。简要概述了细胞焦亡的研究历史,并从非编码RNA、细胞应激、受体蛋白和化学物质4个方面详细介绍了细胞焦亡的影响因素和调控机制,以期明确细胞焦亡在先天免疫中的角色。     

细胞焦亡的分子机制及其临床意义

细胞焦亡(pyroptosis)是近年来被发现并证实,有别于细胞自然死亡、凋亡及坏死的一种新的细胞死亡类型,其生物学特征是细胞死亡依赖于两种半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(caspase):caspase-1及caspase-4/5/11,并伴随着炎性反应的发生。最近研究发现,感染性疾病、传染性疾病、糖尿病和心血管疾病等多种疾病的发生、发展均有细胞焦亡的参与。因此,深入研究细胞焦亡在相关疾病发生、发展及转归中的作用,会对疾病的防治有着重要意义。     

AIM2炎症小体介导细胞焦亡的研究进展

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，参与了多种疾病的发生发展，而炎症反应在细胞焦亡中的作用是目前的研究热点。炎症小体是炎症反应的重要组成部分，其中黑色素瘤缺乏因子2 (absent in melanoma 2,AIM2)炎症小体的激活是诱发由含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶1 (caspase-1)介导的细胞焦亡的重要因素。靶向AIM2炎症小体激活与细胞焦亡可作为临床相关疾病治疗的有效策略，本文综述了AIM2炎症小体介导的细胞焦亡的研究进展。     

细胞焦亡的机制和功能

细胞焦亡(pyroptosis)是一种高度促炎性的细胞程序性死亡,最早是在受细菌感染或者细菌毒素处理后的巨噬细胞中观察到的,很长一段时间被误认为是一种巨噬细胞特异的、依赖于能够切割白介素1β的促炎性蛋白酶caspase-1的细胞死亡.后续的研究发现,胞浆内模式识别受体识别病原体来源的模式分子或者机体本身来源的危险信号分子形成炎症小体(inflammasomes),招募和激活caspase-1导致细胞焦亡;鼠的caspase-11和人的caspase-4/5直接作为模式识别受体识别细菌脂多糖类脂A组装的炎症小体也导致细胞焦亡,这一发现颠覆了传统炎症小体的概念.与caspase-1不同, caspase-11/4/5不能切割白介素且引起的细胞焦亡在非单核细胞中也普遍存在.最新的研究发现, caspase-1以及caspase-11/4/5都能切割共同的底物gasdermin D(GSDMD)导致裂解性细胞死亡.GSDMD属于一类具有膜打孔活性的gasdermin家族蛋白成员,细胞焦亡也被重新定义为gasdermin介导的程序性坏死样细胞死亡,开创了细胞焦亡研究的新领域.本文回顾了细胞焦亡研究的历史以及细胞焦亡概念的进化过程,总结了caspase-1和caspase-11/4/5上游目前已知的天然免疫通路,讨论了关于细胞焦亡的研究进展尤其是GSDMD以及其他gasdermin家族细胞焦亡执行蛋白的功能和作用机制,以及细胞焦亡和相关蛋白在对抗感染以及人的自身炎症性疾病过程中的作用.     

细胞焦亡与糖尿病肾病肾间质纤维化

肾间质纤维化是糖尿病肾病等慢性肾脏疾病进展至终末期肾病的不可逆性危险因素。细胞焦亡是一种新型程序性细胞死亡,通过诱导炎症反应的发生参与糖尿病肾病。焦亡引起的慢性炎症和纤维化被认为是糖尿病肾病发病的重要因素。因此,明确细胞焦亡与糖尿病肾病肾间质纤维化之间的关系对延缓糖尿病肾病进展至关重要。本文综述了近年来细胞焦亡在糖尿病肾病肾间质纤维化发病机制中的研究进展,以期为临床防治糖尿病肾病提供更多的理论基础。     

细胞焦亡在肿瘤发生、发展与治疗中的作用

细胞焦亡(pyroptosis)又称细胞炎性坏死，是Gasdermin蛋白家族介导的一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，进而激活强烈的炎症反应。近年来，细胞焦亡在肿瘤发病机制中的作用变得越来越突出，焦亡信号通路分子及细胞焦亡过程中释放的多种炎症介质与肿瘤的发生、发展及对肿瘤化疗和免疫治疗的反应密切相关。由于肿瘤的异质性，细胞焦亡在不同肿瘤中的作用并不相同，因此有必要研究细胞焦亡在不同肿瘤中的具体作用机制。从药理学角度，寻求促进生成炎症小体或激活焦亡通路的分子底物，为肿瘤药物的研发和治疗提供更多思路。细胞焦亡在一定程度上也解答了肿瘤化疗和免疫治疗副作用产生的原因。细胞焦亡在肿瘤治疗过程中是“双刃剑”,如何调节药物在肿瘤组织、正常组织和免疫微环境中诱导细胞焦亡的方式和程度，对于提高肿瘤的化疗和免疫治疗效果，降低毒副作用具有重要的意义。本文就细胞焦亡的类型及分子机制，细胞焦亡在肿瘤的发生发展及其在肿瘤化疗、放射治疗、中药治疗和免疫治疗过程中发挥的作用进行综述，以期为临床肿瘤治疗和预后分析提供新靶点。     

炎性小体激活与细胞焦亡的研究进展

细胞焦亡是一种依赖天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1,caspase-1)/caspase-11的程序性细胞死亡方式。炎性小体的激活在细胞焦亡过程中扮演重要角色。当病原体入侵时,核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor,NLR)和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)等胞内模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)与相应配体结合,导致炎性小体多蛋白复合物组装和caspase-1/caspase-11激活,进而诱导细胞焦亡发生。深入研究炎性小体激活和细胞焦亡的相关机制,对认识炎症性疾病的发生发展非常重要。本文就炎性小体激活与细胞焦亡的研究进展进行综述。     

GSDMs家族蛋白介导细胞焦亡在抗肿瘤免疫中的作用

细胞焦亡是一种调节性细胞死亡方式。Gasdermine（GSDMs）是一类执行细胞焦亡的胞内蛋白质。虽然GSDMs表达后的完整蛋白质不具有活性,但能被某些蛋白水解酶激活。被激活的GSDMs N端在质膜上穿孔,导致细胞裂解,引起细胞内的促炎分子及损伤相关分子模式（danger-associated molecular patterns,DAMPs）迅速有效地从焦亡细胞中释放,从而引发炎症和免疫反应。焦亡细胞促进抗肿瘤免疫作用可能涉及细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤。本文介绍GSDMs介导的细胞焦亡及细胞焦亡过程中引发促炎症和免疫反应的关键分子,并且探讨细胞焦亡对肿瘤治疗的有利及不利因素,以期更好地了解细胞焦亡对肿瘤免疫微环境的影响及对肿瘤免疫治疗的作用,有助于促进恶性肿瘤治疗策略的改进。     

细胞程序性坏死与细胞焦亡

细胞死亡对调节机体内细胞的增殖和分化平衡、维持组织内环境的稳态至关重要。细胞凋亡(apoptosis)一度被认为是程序性细胞死亡的唯一形式,近期的研究结果发现程序性细胞死亡方式还包括程序性坏死(necroptosis)与细胞焦亡(pyroptosis),两者均可使细胞膜形成孔洞,破坏细胞膜,并激活强烈的炎症反应,然而两者在机制及形态上又有不同点。本文对程序性坏死与细胞焦亡的分子机制、形态学特征以及在缺血再灌注损伤、病原体感染中的作用等方面的区别做一综述。     

细胞焦亡研究进展

细胞焦亡是一种促炎性的细胞程序性死亡方式,其生化及形态学特征、发生机制都与细胞凋亡等其他细胞死亡方式有着显著的不同。细胞焦亡的发生不仅与感染性疾病有关,而且与代谢性疾病、神经系统疾病和动脉粥样硬化等疾病的发生、发展密切相关。通过对细胞焦亡发生机制及其与相关疾病发生、发展的关系进行研究,有利于了解这些疾病的发病机理,并为治愈这些疾病提供新的思路及作用靶点。     

细胞焦亡在动脉粥样硬化中的作用CSCD

动脉粥样硬化是脂代谢紊乱和炎症共同作用的结果,在动脉粥样硬化中可以观察到细胞死亡,并且在动脉粥样硬化病变的发生发展中起重要作用。炎症是先天免疫的主要反应,被认为是动脉粥样硬化的启动者和驱动者。尽管大量研究揭示了凋亡、自噬和细胞坏死在动脉粥样硬化中的作用,但参与动脉粥样硬化的细胞死亡机制仍然在很大程度上是未知的。细胞焦亡是新近发现的一种程序性细胞死亡方式,其通过促使炎性因子释放而参与动脉粥样硬化的形成与进展,并与斑块的稳定性密切相关。本文就细胞焦亡在动脉粥样硬化中的作用作一综述。     

细胞焦亡在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化是脂代谢紊乱和炎症共同作用的结果,在动脉粥样硬化中可以观察到细胞死亡,并且在动脉粥样硬化病变的发生发展中起重要作用。炎症是先天免疫的主要反应,被认为是动脉粥样硬化的启动者和驱动者。尽管大量研究揭示了凋亡、自噬和细胞坏死在动脉粥样硬化中的作用,但参与动脉粥样硬化的细胞死亡机制仍然在很大程度上是未知的。细胞焦亡是新近发现的一种程序性细胞死亡方式,其通过促使炎性因子释放而参与动脉粥样硬化的形成与进展,并与斑块的稳定性密切相关。本文就细胞焦亡在动脉粥样硬化中的作用作一综述。     

细胞焦亡与脑卒中

细胞焦亡是一种依赖于caspase-1和caspase-4/5/11的程序性细胞死亡方式,参与感染性疾病和神经系统疾病等的发展过程。细胞焦亡主要由经典炎症小体途径和非经典炎症小体途径介导,而经典炎症小体途径在脑卒中中活化并且加重脑损伤,抑制炎症小体和下游分子能减轻损伤发挥保护作用。经典炎症小体途径介导了脑卒中损伤,因而焦亡成为脑卒中干预的潜在靶点。本文就细胞焦亡与脑卒中关系的研究进展进行综述,旨在为相关领域的研究提供参考。     

细胞焦亡参与肿瘤发生分子机制的研究进展

细胞焦亡是一种依赖gasdermin家族蛋白的成孔活性,由半胱氨酸-天冬氨酸特异性蛋白激酶1、4、5、11等介导的以细胞肿胀、质膜穿孔及炎性小分子的释放为特征的新的裂解性、促炎性程序性细胞死亡.目前发现,细胞焦亡参与了多种疾病的发生与发展过程,特别是对肿瘤及肿瘤微环境的形成具有促进及抑制的双重功能,使焦亡成为抗肿瘤药物...     

GSDMD调控非酒精性脂肪肝中细胞焦亡的研究进展

细胞焦亡是一种炎症相关的细胞程序性死亡方式,由胱天蛋白酶(caspase)和炎性小体介导,最终依赖gasdermin家族成员gasdermin D(GSDMD)执行。细胞焦亡的发生伴随着细胞内炎性因子的外泄及免疫细胞的活化,因此与炎症反应的发生密切相关。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种病因不明的慢性肝病,如果缺乏有效的干预手段,脂肪变性会逐渐进展至炎症、纤维化,最终发展至肝硬化。GSDMD 介导的细胞焦亡在非酒精性脂肪性肝病的发病过程中扮演重要角色,不仅会导致肝细胞死亡,还会加重炎症反应和纤维化的进程。抑制GSDMD 的功能从而减少细胞焦亡能够有效地缓解NAFLD 中的脂质堆积和炎症反应,这将为NAFLD 的治疗开辟一个新的研究方向。本文将概述GSDMD 介导的细胞焦亡的分子机制,并关注GSDMD 和细胞焦亡在NAFLD 发病机制及治疗方面的研究进展,为NAFLD 的诊治提供新思路。     

细胞焦亡与心血管疾病的研究进展

细胞焦亡是一类与炎症反应密切相关、由Gasdermin蛋白介导、依赖于caspase活性的程序性细胞死亡方式,其典型特征是细胞膜肿胀破裂,促炎性因子和细胞内容物释放到细胞外环境,引起机体产生炎症反应.在炎症反应期间,NLRP3、caspase、Gasdermin D(GSDMD)、IL-1β等细胞焦亡相关因子在心血管疾...     

细胞焦亡在心血管疾病中的作用

细胞焦亡是由gasdermin家族蛋白D(gasdermin D,GSDMD)介导的一种新型程序性细胞死亡方式,表现为早期细胞凋亡样染色质凝结和DNA断裂,之后形成细胞膜孔,细胞肿胀,膜破裂,导致细胞内容物和促炎介质的释放.细胞焦亡途径主要包括依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1 (cysteinyl aspartat...     

细胞程序性死亡在卵泡闭锁中的作用及机制

卵泡颗粒细胞凋亡和自噬在动物卵巢卵泡闭锁过程中发挥重要的调控作用。新近研究表明,铁死亡和焦亡也参与卵巢卵泡闭锁过程。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化和活性氧(reactive oxygen species, ROS)积累引起的细胞死亡形式。研究证实,自噬和凋亡介导的卵泡闭锁过程中也有典型的铁死亡特征。细胞焦亡是依赖于Gasdermin蛋白的促炎性细胞死亡,可通过调节卵泡颗粒细胞调控卵巢繁殖性能。本文综述了几种细胞程序性死亡独立或相互作用参与调控卵泡闭锁的作用及机制,以期扩展卵泡闭锁机制的理论研究,为细胞程序性细胞死亡诱导卵泡闭锁的作用机制提供理论参考。     

细胞焦亡与糖尿病及其并发症的关系研究进展

细胞焦亡(pyroptosis)是近年来新发现的一种程序性细胞死亡方式,其主要是由不同类型的半胱氨酸蛋白酶和促炎细胞因子的释放所触发的炎症反应。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病,在长期高血糖的刺激下,患者处于慢性低度炎症状态,常造成如心血管、肾脏、眼睛,以及神经等组织器官发生慢性进行性病变。近年来研究发现细胞焦亡在T2DM及其并发症中发挥重要作用,该文就细胞焦亡与糖尿病及其并发症的关系和机制进行综述。