胰高血糖素样肽1与干细胞定向分化

糖尿病已经成为21世纪严重威胁人类健康的疾病之一。胰岛移植被认为是治疗Ⅰ型和部分Ⅱ型糖尿病的最有效方法。然而,供体组织来源的匮乏限制了其应用。随着细胞移植和组织工程的日益发展,干细胞研究为新型胰岛的来源开辟了新的途径。干细胞定向诱导分化的关键是筛选合适的诱导剂以及优化诱导微环境,使干细胞培养微环境尽可能接近体内正常细胞发育分化的微环境,从而有利于干细胞适宜生长及定向分化。最近研究证实,胰高血糖素样肽1（Glucagon- Like PeptideⅠ,GLP-1）在干细胞向胰岛样细胞诱导分化中具有显著作用。因此,为了更好地应用GLP-1在干细胞定向分化中的潜能、促进应用干细胞治疗糖尿病新疗法研究的进程及干细胞定向分化技术逐渐成熟,本文就胰高血糖素样肽-1及它诱导干细胞定向分化胰岛样细胞的研究进展作一阐述。     

干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞的研究现状

胰腺或胰岛细胞移植是目前治疗Ⅰ型糖尿病和部分Ⅱ型糖尿病效果最理想的方法,但因来源组织短缺及需要终生服用免疫抑制剂等问题限制了它的广泛应用.利用胰腺或胰腺外的多能干细胞产生胰岛样细胞有望克服上述问题而用于治疗糖尿病.本文就将干细胞诱导分化为胰岛样细胞中所用的重要的转录因子和可溶性诱导因子及其作用以及胰岛素分泌细胞的来源做一综述.     

我国干细胞治疗糖尿病的基础与临床研究

胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是导致糖尿病发生发展的主要机制,目前的抗糖尿病药物没有针对糖尿病发病的关键环节,只能解除或缓解症状,延缓疾病进展,不能从根本上治愈该疾病.干细胞通过促进胰岛β细胞原位再生,提高胰岛β细胞自噬能力、调节胰岛巨噬细胞功能修复受损的胰岛β细胞以改善胰岛β细胞功能;通过多种途径活化骨骼肌、脂肪和肝脏IRS(1)-AKT-GLUT4信号通路改善外周组织胰岛素抵抗,为糖尿病的精准治疗提供了新的方向.我国研究者针对不同来源的干细胞使用不同输注方式治疗1型糖尿病和2型糖尿病开展了系列研究,取得了良好的临床疗效,且未发生严重不良反应,为干细胞治疗糖尿病的临床应用奠定了基础.     

胰岛类器官研究进展

糖尿病被列为对人类健康威胁最大的三类疾病之一,是全球重点关注的公共卫生问题.目前的药物治疗无法从根源上恢复血糖的自主调节.异体胰岛移植能够有效控制糖尿病患者的血糖,但由于尸体胰岛的来源有限,如何在体外获得大量胰岛素分泌细胞是糖尿病移植治疗的关键.近年来,类器官(organoid)培养技术日益发展,给再生医学研究和疾病治疗带来了新思路.胰岛类器官不仅为探究胰岛发育、糖尿病发病机制和治疗策略提供了体外模型,也为糖尿病的细胞治疗提供了新的细胞来源.本文综述了胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、转分化细胞和成体干细胞等不同来源的胰岛类器官的研究进展,并探讨如何优化胰岛类器官的培养条件以助力糖尿病的研究与治疗.     

诱导干细胞向胰岛β样细胞分化的研究进展

β细胞替代治疗可能是目前唯一可以治愈1型糖尿病的方法,但可供移植的胰岛来源严重匮缺,阻碍了此疗法的临床应用。为此,调控干细胞分化为成熟的有功能的胰岛细胞成为近年来的研究热点。本文着重探讨了胰岛细胞发生发育的基因调控及几种生物活性分子体外诱导干细胞向胰岛β细胞分化的作用及其机理。     

胚胎干细胞移植治疗糖尿病的研究进展

糖尿病是一种严重的免疫缺陷性疾病,目前的治疗方法很难从根本上治愈。近年来的研究表明,通过诱导胚胎干细胞定向分化为胰岛β细胞,并进行移植治疗糖尿病,是一种有希望的根治方案。本文就利用胚胎干细胞移植治疗糖尿病的最新进展作一综述。     

胰高血糖素样肽-1与Ⅰ型糖尿病治疗

近年来研究表明,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对胰岛β细胞的分化、增殖均起重要作用,包括抑制β细胞凋亡、刺激β细胞增生、诱导干细胞分化为胰腺内分泌细胞,从而使被破坏的胰岛细胞恢复分泌胰岛素的功能,这些作用为其治疗Ⅰ型糖尿病提供了证据,使其成为Ⅰ型糖尿病治疗领域研究的热点。     

干细胞向胰岛样细胞诱导分化的研究进展

目前,糖尿病患病率呈现上升趋势,它已成为严重危害人类健康的疾病之一。胰岛细胞移植可以用来治疗1型和部分2型糖尿病,但由于供体细胞来源匮乏,寻找新的细胞来源成了当务之急。近年来,随着细胞移植和组织工程的日益发展,干细胞研究为新型胰岛的来源开辟了新的途径。本文综述了近年来干细胞分化为胰岛样细胞的研究进展、存在问题和可能的解决途径。     

胰腺干细胞研究进展

胰岛细胞移植是目前治疗Ⅰ型糖尿病的最佳方法,但是胰岛细胞的匮乏阻碍了这种方法的广泛应用,寻找胰岛细胞新来源已成为全球糖尿病研究的热点之一。成体组织干细胞所具有的独特优势使胰腺干细胞成为近年来研究的热点。现对胰腺干细胞的研究概况进行综述。     

脐带血造血干细胞治疗糖尿病的研究进展

脐带血造血干细胞具有极强的自我更新和多向分化潜能,为治疗糖尿病开辟了新的途径,造血干细胞在生成胰岛素分泌细胞前需要经过诱导分化、细胞选择和细胞成熟三个阶段。目前,脐带血造血干细胞在治疗糖尿病中已取得一定进展,将造血干细胞定向分化为胰岛β细胞成为了治疗的关键。本文通过对脐带血的特征、造血干细胞的制备和移植、糖尿病的治疗以及脐带血造血干细胞移植的利与弊等方面进行的归纳总结,分析脐带血造血干细胞在治疗糖尿病方面的进展和应用前景。     

大鼠骨髓间充质干细胞培养、鉴定与成胰岛样β细胞诱导

为治疗糖尿病寻找新的胰岛β细胞替代物,该研究对大鼠骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)进行了体外分离培养、鉴定及成胰岛样β细胞诱导。应用全骨髓离心贴壁培养法分离大鼠BMSCs,进行培养、传代、表面标志物检测,利用DMSO和高糖环境对BMSCs进行胰岛样β细胞诱导。结果显示,大鼠BMSCs体外培养细胞形态呈成纤维细胞样,可以稳定传代;CD13、CD44和CD106表达呈阳性,CD49d呈阴性。在成胰诱导条件下,BMSCs可形成胰岛样圆形细胞团,双硫腙染色呈棕红色,PDX1(pancreatic duodenal homeodomain 1)、CK19(cytokeratin 19)、巢蛋白、胰岛素免疫组化染色均呈阳性;经RT-PCR检测发现,成胰诱导后的BMSCs中表达胰岛素、PDX1和glucagon基因;经q-PCR检测发现,成胰诱导后的BMSCs中胰岛素m RNA水平是大鼠胰腺成体干细胞(pancreas adult stem cells,PASCs)的1.09倍(P0.05);同时,有相应量的胰岛素合成。结果表明,分离得到大鼠BMSCs体外生长稳定,能转分化为胰岛样细胞,该研究结果为糖尿病治疗提供了新的实验依据。     

转录因子对干细胞高效定向分化为β细胞的作用

移植干细胞分化的胰岛β细胞能逆转糖尿病鼠的高血糖症,为细胞疗法临床应用于糖尿病治疗提供依据。但如何诱导干细胞高效、定向分化为具有分泌功能的胰岛β细胞,仍是当今世界难题。就影响干细胞分化为胰岛β细胞的关键转录因子PDX-1、Ngn3、NeuroD1、MafA的作用及机制进行综述,为干细胞高效定向分化提供新的思路。     

干细胞改善糖尿病的分子机制及临床研究进展

糖尿病是各种因素导致的高血糖慢性代谢疾病,已发展成为流行疾病之一。化学抗糖药虽能控制血糖水平,延缓病程进展,但需长期服用;胰岛移植能从根本上治愈糖尿病,但胰岛来源不足,且需终生应用免疫抑制剂,故并没有得到广泛应用;干细胞是一类能够自我复制的细胞,具有多向分化潜能和旁分泌特性,近年来的研究证明,干细胞在糖尿病治疗方面有着积极的效果,被认为是有效治疗糖尿病的理想细胞类型。因此,就干细胞治疗糖尿病的分子机制和临床研究现状进行简要阐述。     

胚胎干细胞向胰岛素分泌细胞定向分化的研究进展

I型糖尿病是胰岛β细胞破环的自身免疫性疾病.I型糖尿病胰岛移植是治疗I型糖尿病的有效方法.胚胎干细胞能够分化为包括胰岛素分泌细胞在内的多种细胞类型.胚胎干细胞是治疗I型糖尿病的潜在来源.综述了近年来胚胎干细胞分化为胰岛素分泌细胞的研究进展,主要阐述了胰腺发育的转录因子和不同的分化方法.     

骨髓间充质干细胞分化为胰岛细胞治疗糖尿病

糖尿病已成为严重危害人类健康的疾病之一。目前,移植胰岛治疗糖尿病已初见疗效,但由于胰岛来源匮乏和免疫排斥反应而受阻。骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMMSCs)取材方便,容易进行体外分离、培养和纯化,且具有跨越分化潜能。若将自体BMMSCs诱导分化为胰岛细胞,可望解决细胞来源和免疫排除问题,实现糖尿病的自体细胞治疗。现对体外诱导BMMSCs分化为胰岛细胞治疗糖尿病的研究进展进行综述,并指出了存在问题和今后的研究方向。     

小分子化合物在诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞中的研究进展

干细胞具有多向分化潜能,可以被小分子化合物诱导分化为胰岛素分泌细胞,进而移植到体内代替受损的胰岛β细胞,从根本上治愈糖尿病。小分子化合物种类繁多,具有无免疫原性、可控性强等优点,因此,利用小分子化合物诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞来治疗糖尿病是将来比较有前景的治疗方案。该综述主要分类概述了化学诱导法中经常使用的小分子化合物及其在相应阶段发挥的作用。     

胰岛beta细胞再生研究进展

胰岛beta细胞分泌胰岛素调控体内血糖水平,胰岛beta细胞数量减少会导致糖尿病的发生。胰岛移植是目前治疗糖尿病的有效方法,但是目前仍然面临供体短缺等巨大障碍,因此研究胰岛beta细胞再生对于糖尿病的临床治疗具有深远意义。beta细胞的再生来源主要包括内源性beta细胞增殖、多能干细胞分化和其他非beta细胞的转分化。成体是否存在内源性胰腺干细胞依然是领域内亟待解决的重要科学问题之一。本文总结了与胰岛beta细胞再生相关的研究发现与进展,并讨论了内源性胰岛beta细胞增殖、诱导多能干细胞分化、非胰岛beta细胞重编程等方法在糖尿病治疗中需要注意的问题和潜在应用前景。     

干细胞定向分化胰岛β细胞新进展

在治疗糖尿病领域里,干细胞定向分化成胰岛β细胞是目前新颖又有前景的一种糖尿病治疗策略,不仅克服了注射胰岛素所带来的并发症,还避免了胰岛移植供体来源的短缺不足。目前供体细胞的材料主要有从胰腺中分离出的胰腺干细胞/胰腺祖细胞、胰腺导管细胞、胰腺泡细胞、肝实质细胞、小肠细胞、神经干细胞、ES细胞以及近来研究热点之一的iPS细胞。以上这些细胞都被证明或多或少具备分化成胰岛素分泌的细胞形态的潜力。在体外分化技术方面,国际上有D’Amour法、Lumelsky法等。现对干细胞定向分化胰岛β细胞的一些研究概况作简单评述。     

利用成体干细胞治疗糖尿病

糖尿病是一类严重的代谢疾病, 正危害着世界上越来越多人口的健康。胰岛移植是一种治疗糖尿病的有效方法,却因供体缺乏和移植后免疫排斥问题制约了其广泛应用。干细胞为具有强增殖能力和多向分化潜能的细胞, 是利用细胞替代疗法治疗重大疾病的细胞来源之一, 其中成体干细胞因不存在致瘤性及伦理道德问题而被人们寄予厚望。成体胰腺干细胞在活体损伤及离体培养条件下均能产生胰岛素分泌细胞, 肝干细胞、骨髓干细胞和肠干细胞等在特定离体培养条件下或经过遗传改造后也均可产生胰岛素分泌细胞, 将这些干细胞来源的胰岛素分泌细胞移植到模型糖尿病小鼠中可以治疗糖尿病。因而, 成体干细胞可以为细胞替代疗法治疗糖尿病提供丰富的胰岛供体来源。     

Cell | 首次鉴定出胰岛成体干细胞

糖尿病主要是胰岛β细胞功能失常导致的胰岛素分泌不足引起的，由于缺乏足够的供体胰岛进行移植治疗，许多患者需要终生使用胰岛素维持健康。若可体外培养获取移植用胰岛β细胞，将给糖尿病患者带来巨大福音。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺课题组通过对成年小鼠胰岛进行单细胞转录组测序，成功找到了胰岛中特异表达Procr的成体干细胞，这类Procr+细胞可以在体外培养获得有功能的胰岛类器官(2020年3月19日在线发表，doi:10.1016/j.cell.2020.02.048)。研究人员通过谱系示踪发现这类Procr+细胞可以在正常生理条件下分化出胰岛中所有的细胞类型，包括Alpha、Beta、Delta和PP 细胞。同时，他们通过3D培养体系成功建立了在体外能够迅速地响应糖刺激、分泌胰岛素的有功能的胰岛类器官。并且，这些胰岛类器官移植到糖尿病小鼠体内能够挽救小鼠的糖尿病表型。体内外实验均展示了Procr+细胞的干细胞性质，为未来糖尿病的治疗提供了理论依据和技术支持。