c—Myc和细胞凋亡

c-myc的表达产物c-Myc可诱导细胞凋 亡。c-Myc诱导的细胞凋亡发生在细胞周期的不同时期,并与细胞的种类、细胞的生长条件以及引起c-Myc不当表达的原因等相关。c-Myc起介导凋亡的作用,可能主要影响凋亡的起动。c-Myc先和Max结合形成异二聚体Myc-Max,再经Myc-Max和DNA结合控制诱导凋亡所需要的转录而对凋亡进行调控。c-Myc诱导凋亡的方式有“矛盾模型”和“双重信号模型”。另外,还受p53和ROS等的影响。     

miR-34a-5p对三阴性乳腺癌细胞的影响及相关机制研究*

目的: 探讨miR-34a-5p在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)中的表达,分析miR-34a-5p对TNBC细胞增殖、凋亡、迁移的作用,对TNBC荷瘤小鼠肿瘤生长的影响以及在TNBC中对B7-H1表达的影响。方法: 利用RT-qPCR、Western blot分析TNBC细胞中miR-34a-5p、B7-H1的表达,并利用Kaplan-Meier分析二者的表达与TNBC患者的生存关系;将miR-34a-5p转染TNBC细胞,通过CCK-8、流式细胞术及划痕实验检测miR-34a-5p对TNBC细胞增殖、凋亡、迁移的影响;利用RT-qPCR、Western blot检测miR-34a-5p、B7-H1表达水平的变化,双荧光素酶基因报告验证miR-34a-5p与B7-H1的相互作用;利用RT-qPCR、Western blot、IHC检测miR-34a-5p对MDA-MB-231荷瘤小鼠miR-34a、B7-H1表达的影响。结果: TNBC细胞中miR-34a-5p呈低表达,B7-H1呈高表达,二者均与TNBC患者的不良预后有关,差距具有统计学意义(P<0.01);miR-34a-5p抑制TNBC细胞增殖、侵袭,促进细胞凋亡,并且在TNBC细胞中靶向抑制B7-H1;miR-34a-5p agomir在体内抑制MDA-MB-231成瘤裸鼠的肿瘤生长和B7-H1表达。结论: miR-34a-5p在TNBC发生、发展中发挥着重要作用,靶向miR-34a-5p/B7-H1可能成为TNBC患者新的分子治疗策略。     

Ultrasound-responsive spherical nucleic acid against c-Myc/PD-L1 to enhance anti-tumoral macrophages in triple-negative breast cancer progression

Triple-negative breast cancer(TNBC) is the most challenging breast cancer subtype because of its aggressive behavior and limited therapeutic targets. c-Myc is hyperactivated in the majority of TNBC tissues, however, it has been considered an “undruggable” target due to its disordered structure. Herein, we developed an ultrasound-responsive spherical nucleic acid(SNA) against c-Myc and PD-L1 in TNBC. It is a self-assembled and carrier-free system composed of a hydrophilic small-interfering RNA(si...     

靶向c-Myc的癌症治疗策略

c-Myc是一种转录因子,参与Myc/Max/Mxd信号调控网络。c-Myc不仅调节机体的正常发育,在肿瘤的发生发展过程中也发挥着十分重要的作用。目前的研究显示,超过70%肿瘤中存在c-Myc突变或表达量的变化。因此,c-Myc靶向抑制剂可能成为肿瘤治疗的新策略。目前,临床上尚无针对c-Myc的治疗方法,但是随着靶向c-Myc临床应用研究的不断深入,以Omomyc为代表的抑制剂研究取得了较大的进展,并且c-Myc在肿瘤中的直接抑制可能发展为可行的临床治疗手段。虽然靶向c-Myc在癌症治疗中具有广阔的前景,但c-Myc的直接抑制目前仍存在诸多的风险与挑战。本综述中,首先,对c-Myc在细胞中的调节网络及其生物学功能进行简要的总结;其次,讨论靶向c-Myc及其同系物在肿瘤治疗中的潜在意义;另外,总结c-Myc作为一个潜在的临床治疗靶点应用于临床所面临的诸多挑战。最后,对目前已经发现的一些c-Myc抑制剂,例如小分子抑制剂以及蛋白质和肽类抑制剂的优缺点进行对比与探讨,并就其所存在的问题作出展望,从而为癌症中以c-Myc为靶点的临床治疗提供理论依据。     

泛素–蛋白酶体通路介导细胞内c-Myc调控的研究进展

c-Myc是由原癌基因c-myc编码的、具有bHLH/LZ结构域的转录调节因子,它不仅可以直接或通过其他蛋白质间接调控转录激活,而且能够抑制某些基因的表达。近年来的研究表明,c-Myc通过泛素–蛋白酶体通路维持其在体内的相对稳定,参与调控了细胞增殖、凋亡、细胞周期和细胞代谢等多种生物学功能,其功能异常与多种疾病的发生、发展密切相关。该文综述了泛素–蛋白酶体通路介导细胞内c-Myc蛋白质调控的最新研究进展。     

Bmi-1在丁酸钠诱导肿瘤细胞凋亡过程中的作用机制

丁酸钠（Sodium butyrate,NaB）是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACi）,通过增加组蛋白的乙酰化,使染色质处于开放状态,便于基因转录与表达。多梳基因家族（Polycomb group genes,PcG）的成员Bmi-1蛋白可以对染色体组蛋白进行修饰,使一些抑癌基因如p14、P16和P21基因等表达沉默,同时Bmi-1蛋白通过Wnt信号通路激活原癌基因c-Myc,使Bmi-1、Wnt信号通路、c-Myc组成一个正反馈循环,还可以上调端粒酶的表达,导致肿瘤的发生。HDACi可以下调Bmi-1蛋白的表达,并通过上调p14、p16和p2l等的表达以及线粒体通路和Wnt信号通路抑制肿瘤细胞的增殖、分化,诱导肿瘤细胞凋亡。HDACi将可能为肿瘤的治疗提供一个广阔的前景,本研究将对Bmi-1在丁酸钠诱导肿瘤细胞凋亡过程中的作用机制作一综述。     

槲皮素通过G4调控癌基因表达影响肿瘤细胞增殖与凋亡

该研究采用CCK-8法、流式细胞术、免疫印迹法、实时定量PCR和体外结合实验等方法检测了槲皮素对Hep-2和MCF-7细胞生长和凋亡,以及对受G4调控基因表达的影响。结果显示,槲皮素对Hep-2和MCF-7细胞生长具有明显抑制作用,并诱导细胞周期停滞在S期;槲皮素诱导Hep-2和MCF-7细胞凋亡,表现出磷脂酰丝氨酸外翻、细胞膜通透性增加、染色质凝集、caspase活化等凋亡特征;槲皮素显著抑制c-Myc、KRAS、YY1等受G4调控基因的表达;槲皮素促进c-Myc启动子区G4形成序列Pu27形成G4结构并抑制核蛋白与其结合。以上结果表明,槲皮素可能通过促进细胞内G4形成序列形成稳定G4结构并抑制G4解旋酶对其解旋,引起受G4调控的肿瘤相关基因表达降低,最终抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡。     

二甲双胍通过下调c-Myc增强他莫昔芬对乳腺癌的抗肿瘤作用

乳腺癌是一种常见的高度恶性肿瘤,在临床病人的治疗中,寻找有效的抑制肿瘤生长的治疗方法尤为重要。他莫昔芬目前被用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。二甲双胍是一种抗糖尿病药物,据报道可以降低人类癌症发病率,提高乳腺癌患者的生存率。该文主要研究二甲双胍联合他莫昔芬对乳腺癌细胞的协同作用及其机制。采用CCK-8法和平板克隆形成实验检测细胞活力和增殖;流式细胞术检测细胞凋亡; Transwell实验检测细胞迁移、侵袭能力;免疫印迹法检测MAPK信号通路和c-Myc蛋白。结果显示,他莫昔芬与二甲双胍联合用药对乳腺癌细胞增殖、克隆形成、迁移侵袭及凋亡的作用均优于单独用药,表明二甲双胍可以增强他莫昔芬对肿瘤生长的抑制作用,并能下调c-Myc蛋白的表达。该研究结果显示,二甲双胍能明显提高乳腺癌细胞的抗肿瘤作用,这些影响是通过下调c-Myc蛋白介导的。该发现可能对乳腺癌的治疗有潜在的临床应用价值。     

糖鞘脂介导细胞凋亡及其在肿瘤治疗中的研究进展

糖鞘脂（glycosphingolipids,GSLs）广泛存在于各种生物细胞膜的磷脂双分子层中,在维持细胞膜稳定性、调节包括粘附、增殖、凋亡和识别等多种细胞过程方面发挥着重要作用,并参与细胞多种生命活动。除此之外,GSLs与细胞凋亡过程密切相关,肿瘤相关GSLs有望作为恶性肿瘤的诊断标志物和免疫治疗靶点,这些发现对研究细胞凋亡及肿瘤治疗的新方向具有重要意义。因此,本文综述了GSLs介导细胞凋亡及其影响肿瘤细胞发生、发展和转移的最新研究进展,并讨论了GSLs代谢途径及其在肿瘤治疗中的研究现状,以及基于GSLs的靶向治疗策略的发展前景。     

NF-κB在调控肿瘤细胞凋亡中的作用

细胞凋亡在维持细胞动态平衡和机体稳定方面发挥重要作用。核转录因子κB(nuclear factors κB,NF-κB)参与细胞生长、分化及炎症反应等基因表达调控,同时参与了肿瘤的发生、发展及转移,一度被认为是肿瘤治疗的靶点之一。近年来研究发现,NF-κB活化在炎症诱发的肿瘤形成中发挥重要作用,但同时发现NF-κB活化也可发挥促凋亡作用,抑制肿瘤发生发展。对NF-κB在肿瘤形成中两方面作用的认识,为肿瘤临床治疗提供理论依据。     

抑癌因子ARF的非p53调节通路

ARF蛋白是INK4a基因位点编码产物之一,是一种重要的肿瘤抑制因子。ARF可结合原癌蛋白Mdm2,稳定p53,将细胞周期阻断在G1期和G2/M转换期,或诱导细胞凋亡。有关ARF的p53依赖性作用已有较多报道。该文主要以ARF对E2F1、DP1、E2F1/DP1、NPM/B23和c-Myc等的调控为例,对ARF的非p53调节通路做一综述。     

c-Myc部分通过调控Nbs1减弱阿霉素降低U2OS细胞集落形成的能力

c-Myc是一种泛在性的转录因子,它调控着许多涉及细胞增殖、分化、凋亡等生命活动的基因．实验结果表明在骨肉瘤细胞U2OS中过表达c-Myc和Nbs1都能减弱阿霉素降低集落形成的能力．进一步的实验证实c-Myc的这种作用与Nbs1有关,Nbs1是c-Myc的靶基因．染色质免疫沉淀实验显示,c-Myc招募组蛋白乙酰化酶p300复合物到Nbs1启动子区,引起了组蛋白H4的乙酰化,定位在Nbs1启动子区的相邻的两个E-box对c-Myc的结合是必要的．上述结果说明c-Myc减弱阿霉素的作用部分是通过调控Nbs1来实现的．这也提示了c-Myc在阿霉素诱导的DNA损伤修复中起作用．     

三阴性乳腺癌靶向治疗相关信号通路及其临床应用

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)占全部乳腺癌病例的15%~20%,其雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性表达,也是所有乳腺癌亚型中侵袭性和恶性程度较高的一种。TNBC还具有较高的复发风险和较差的预后特性。由于异质性高、临床特征复杂,化疗、放疗和手术切除等手段仍是当前TNBC治疗的主要方法。然而,严重的副作用、高复发风险和健康损伤等问题仍然不容忽视。随着TNBC基础研究的进展,越来越多的TNBC靶向治疗相关信号通路被揭示,而且其中有一部分已进入临床试验,为TNBC的治疗提供了充满希望和前景的分子靶点。此外,其中一些治疗靶点在TNBC精确分型和精准治疗的临床实践中发挥着重要的作用。本文对TNBC靶向治疗中经典的合成致死通路、PI3K/AKT/mTOR通路、PD-1/PD-L1免疫通路等信号通路及其临床试验进行了综述,同时介绍了近几年比较具有潜力的TNBC靶向治疗信号通路,包括肿瘤血管生成通路、多胺合成和分解代谢通路、SLC3A2/LAT1通路以及IGF-1/IGF-1R/FAK/YAP信号转导通路等。     

鞘脂与细胞凋亡

随着生物技术的不断发展,近年来对鞘脂类物质的研究不断深入。鞘脂质除了在细胞骨架的迁移、血管发生、胚胎发育和信号转导等方面起重要作用外,最近的研究发现鞘脂及其代谢物(神经酰胺、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸)能诱导多种肿瘤和恶性增殖细胞(如腺癌、结肠癌、肝肿瘤、肺癌、鼻咽癌等)的凋亡。本文着重对鞘脂与细胞凋亡相关的最新研究进展进行综述。     

微小RNA在肿瘤中调控细胞凋亡的研究进展

微小RNA (microRNA, miRNA)是一种非编码的小分子RNA,广泛参与基因转录后调控,其表达或功能异常在肿瘤的发生发展中起重要作用。细胞凋亡是程序性死亡的一种形式,能有效地清除受损细胞。细胞凋亡的失调不仅与肿瘤的发生发展有关,而且与肿瘤对治疗的抵抗有关。微小RNA可通过细胞凋亡经典通路(包括线粒体凋亡通路、死亡受体凋亡通路、内质网应激凋亡通路)发挥抗细胞凋亡或促细胞凋亡作用。该文主要对miRNA在肿瘤中调控细胞凋亡的相关研究进展作一综述。     

Puma在肿瘤和干细胞中作用的研究进展

Puma(p53 upregulated modulator of apoptosis)是2001年发现的Bcl-2家族BH3-only亚家族的一个新成员,参与各种应激刺激诱导的p53依赖和非依赖细胞凋亡过程并扮演一个关键的介导者。Puma参与生命过程内环境稳态的调节,并与一些疾病的发生发展密切相关。近年来,Puma在人类恶性肿瘤发生发展以及干细胞损伤保护等方面的作用越来越受到人们的重视,因此熟悉并掌握Puma诱导细胞凋亡及其在肿瘤形成和干细胞调控方面的作用机制,对以Puma为靶点开发治疗相关疾病的新方法有重要的指导意义。该文就Puma的分子特性、对细胞凋亡的调控及其在肿瘤和干细胞中的作用等方面作一简要综述。     

Jagged 1 促进肿瘤发生

Jagged 1 在哺乳动物发育等方面起着重要作用,最近发现它对肿瘤发生也有很大影响.在造血系统肿瘤和实体瘤,它可以单独或与其它信号通路分子共同控制细胞的增殖、凋亡、细胞粘连及转化等行为.但是,其作用存在双重性,即可以促进也可以抑制肿瘤的发生,这可能与肿瘤的组织类型和与不同信号通路的作用有关.     

miR-145与肿瘤相关研究及其临床应用

microRNAs(miRs)是一类长约22核苷酸的内源性非编码单链RNA分子,对生长发育、细胞增殖、凋亡乃至肿瘤发生发展等生命过程具有重要作用.其中,miR-145是研究最多的miRs之一,研究发现其在多种肿瘤组织中表达下调.通过与多种靶分子,如OCT4、MUC1等相互作用,miR-145可影响肿瘤细胞的增殖、转移及凋亡等过程.在临床应用方面,多项研究发现,miR-145表达水平与肿瘤患者的诊断及预后具有良好的相关性.此外,其表达水平还与卵巢癌等多种肿瘤的化疗耐药性相关.本文就miR-145对肿瘤的发生发展的作用及影响,以及在临床上诊断、治疗和预后等方面的应用前景做一综述.     

综述: 从分子水平看c-Myc在细胞衰老中的作用

细胞衰老是指细胞生长永久阻滞于细胞周期的G1期,出现形态、生化及表观遗传的变化特性.细胞衰老由端粒缩短、DNA损伤、缺氧或癌基因失调等因素引起,它是抵抗肿瘤发生的主要壁垒.原癌基因c-myc编码转录因子,可调控很多基因,进而影响细胞周期演进、衰老、凋亡、代谢等生物学过程.c-Myc蛋白与细胞衰老密切相关,它可影响hTERT、p16、p53、Bmi-1和p27等衰老相关基因转录.c-Myc不仅可抑制复制性衰老,也能抑制癌基因诱发的衰老.c-Myc抑制ras诱导的细胞衰老取决于CDK2.c-Myc失活不仅能够诱导非恶性细胞(如人成纤维细胞)衰老,而且在许多肿瘤细胞中也可诱导衰老.然而,与ras基因类似,在特定条件下,c-Myc也可诱导细胞衰老,并可促进维氏综合症(Werner syndrome,WRN)缺失细胞的衰老.     

Caspase8与肿瘤的发生

肿瘤发生与细胞凋亡异常密切相关,Caspase8是细胞凋亡途径中的重要分子。研究发现,在肿瘤细胞中存在caspase8基因突变、甲基化引起的表达降低等异常,导致细胞对凋亡刺激的敏感性降低,可能与肿瘤的发生,发展及治疗有关。