细胞自噬与神经退行性疾病

细胞自噬是一条依赖溶酶体降解的途径,它对于清除细胞质内蛋白质聚集体、损伤的细胞器,维持细胞内稳态等具有重要的生理功能。神经退行性疾病是一类由于突变蛋白质在神经细胞中堆积而引起的神经系统失调症。细胞自噬是清除胞质内蛋白质聚集体的重要途径,利用提高细胞自噬能力对神经退行性疾病进行治疗具有光明前景。简要介绍了细胞自噬的机制及细胞自噬与神经退行性疾病之间的关系。     

自噬在疾病中的双重作用

自噬是细胞的一种正常的生理活动,参与细胞内损伤的蛋白质和亚细胞器经溶酶体途径降解的过程。自噬可以抵御外界的不良环境,在多种疾病中起着重要作用。近年来,大量研究表明自噬在细胞新陈代谢和生理功能上有双重作用,在疾病发生的不同时期,自噬起到不同的作用。通常情况自噬可以及时的清除细胞内损伤的蛋白质,作为一种细胞的保护机制,但是自噬的持续活化,导致细胞内大量蛋白质的降解,使细胞无法维持其基本结构,最终将导致细胞坏死或凋亡。自噬、凋亡和坏死的转化,很有可能受到p53、Bcl-2、Beclin-1、ATG5、TG2及p62等信号分子调控。肝脏和心脏是维持人体生命活动的重要器官,自噬在脂肪肝、肝硬化、心肌梗塞及心脏衰竭等疾病中扮演着重要的角色。本文总结了自噬、凋亡及坏死的相互关系,自噬在疾病中的双重作用,并重点介绍自噬在肝脏和心脏疾病中的作用。     

基于自噬溶酶体形成机制调控缺血性脑卒中后神经元自噬流

脑卒中是由脑血管阻塞或出血引发的急性脑血管病，约84%的临床脑卒中患者由脑缺血引起。研究表明，自噬广泛参与并显著影响脑卒中病理生理进程。自噬是一个将陈旧蛋白质、损伤细胞器及多余胞质组分等呈递给溶酶体进行降解的代谢过程，其包括自噬的激活、自噬体的形成和成熟、自噬体与溶酶体融合、自噬产物在自噬溶酶体内消化和降解等过程。自噬流通常被定义为自噬/溶酶体信号机制。最近发现，自噬流障碍是导致缺血性脑卒中后神经元损伤的重要原因，而在自噬过程中任一步骤发生障碍均可导致自噬流损伤。本文重点对自噬体-溶酶体融合的机制，以及该机制在缺血性脑卒中后发生障碍的致病机理进行详细阐述，以期基于自噬体-溶酶体融合机制对神经元自噬流进行调节，进而诱导缺血性脑卒中后的神经保护。本文可为脑卒中病理机制研究指明方向，为脑卒中治疗探寻新的线索。     

自噬对血管功能的影响及与相关疾病的关联研究进展

自噬(autophagy)是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程,在稳定细胞内环境中发挥着重要作用．研究发现,自噬影响血管功能,与血管疾病的病理生理进程密切相关．本文从自噬对血管功能的影响,与血管相关疾病(如动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、肺动脉高压、糖尿病血管并发症等)的关系及药物对血管壁细胞自噬的调控进行综述,希望从自噬的角度来了解血管的功能和病变及一些疾病的发生发展进程,为治疗血管相关疾病提供新的思路．     

自噬溶酶体途径与帕金森病

自噬是一种存在于正常细胞和病态细胞中的非选择性的降解机制,其主要作用是在营养缺乏的情况下为细胞生长代谢提供必要的大分子物质和能量并清除细胞内过剩或有缺陷的细胞器。近年的研究认为自噬溶酶体途径(autophagy-lysosome pathway,ALP)参与了包括帕金森病(Parkin-son's disease,PD)在内的多种神经变性疾病的发病并在其中起关键作用。本文就ALP参与PD的发病和病理生理过程及其调节因素做一综述。     

巨自噬在心脏疾病调节中的双向作用

巨自噬是一种普遍存在的,由溶酶体介导,降解长寿命蛋白质和细胞器的分解代谢过程.巨自噬对心脏疾病调节有双向作用:通过清除损伤的细胞器和蛋白质聚合物,维持内环境稳定,促进细胞存活;严重损伤时,巨自噬过度激活导致心肌细胞死亡.本文综述巨自噬在心脏疾病调节中的研究进展,包括巨自噬的形成和凋亡的关系,探讨巨自噬作为调节因子,对缺血-再灌注、心肌肥大和心力衰竭的双向作用,为疾病治疗开辟新思路.     

综述: 自噬参与心脏疾病调控的研究进展

细胞自噬(autophagy)是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体内进行消化降解的过程．细胞自噬既是一种广泛存在的正常生理过程,又是细胞对不良环境的一种防御机制,参与多种疾病的病理过程．正常水平的自噬可以保护细胞免受环境刺激的影响,但自噬过度和自噬不足却可能导致疾病的发生．在心脏中,心肌细胞自噬对维持心肌功能具有重要的作用,自噬的异常可能导致各种心肌疾病如溶酶体储积症(Danon disease)等．各种心血管刺激如心肌缺血(ischemia)、再灌注(reperfusion)损伤、慢性缺氧(chronic hypoxia)等均可诱导心肌细胞自噬增强．而这些情况下心肌细胞自噬的作用还不清楚：它是否是一种潜在的细胞存活机制还是导致细胞死亡或疾病发生的病理性机制,或者是同时具有两种作用,目前还没有定论．心脏疾病是心肌功能出现异常时产生的各种病理状态的总称．在多种心脏疾病中,均伴随有心肌细胞自噬的改变,且影响着疾病的发生发展．在心肌肥厚(hypertrophic cardiomyopathy)中,细胞自噬程度降低而加剧心肌肥厚;在心力衰竭(heart failure,HF)中,细胞自噬增强可导致心肌细胞自噬性死亡;而在心肌梗死(myocardial infarction,MI)中,细胞自噬增强可减小梗死面积．但是细胞自噬在心脏疾病中到底扮演着怎样的角色,取决于细胞自噬发生的水平及病理状态．目前越来越多的人开始关注药物与细胞自噬调节之间的联系,且主要集中于抗肿瘤药物及心血管调节药物的研究．另外,有报道维生素类以及雌激素受体拮抗剂他莫西芬对细胞自噬也具有调节作用．研究心肌细胞自噬与心脏疾病的关系,以及药物对细胞自噬的调节,将有利于从自噬的角度探讨心脏疾病的发生发展过程及机制,开发出治疗心脏疾病的药物．     

线粒体自噬与人类疾病

线粒体在生物体的新陈代谢中起着非常重要的作用,不仅为代谢活动提供能量,还可以产生具有信号传递和基因调节作用的活性氧．线粒体发生功能障碍或损坏都可能造成严重的后果,甚至导致细胞死亡．受损线粒体通常通过线粒体自噬降解,研究发现线粒体自噬紊乱与多种疾病发生有关．本文阐述了线粒体自噬的调节机制和介导途径,详细论述了近年来线粒体自噬在神经退行性疾病、心脏病及肿瘤中的作用,总结指出线粒体自噬的两面性,即一方面正常范围内的线粒体自噬可以维持人体细胞的正常生理机能,另一方面,线粒体自噬水平过高和过低都会引发疾病．     

缺血性脑损伤中的自噬——研究进展与挑战

缺血性脑卒中是一类难治性疾病,细胞自噬可能参与其中,该领域的研究逐渐受到重视.本文综述了缺血性脑损伤过程中自噬相关的研究进展,概述了自噬发生的信号通路,列举了在缺血性脑损伤情况下诱发自噬的关键因素,并结合本实验室开展的工作,阐述了自噬在缺血性脑损伤中的作用以及线粒体自噬在该过程中的潜在意义.最后,对该研究领域存在的问题和新的发展方向提出了一些观点,希望能为病理学、药理学和治疗学相关研究提供新思路.     

自噬与外泌体

在真核生物中,细胞可以通过自噬(autophagy)和外泌体(exosome)的分泌两种方式来对外界刺激做出应答从而维持细胞内稳态。自噬是溶酶体依赖性细胞组分降解的过程,其能被氧化应激、饥饿或蛋白质聚集等因素诱导发生。除了自噬途径,细胞还可以通过分泌外泌体来调节细胞的生命活动,新的研究表明自噬与外泌体发生有同样的分子机理。本文综述了自噬与外泌体发生的过程以及两者之间的联系。     

编者按: 自噬与疾病

自噬是细胞的一个重要生物学功能。细胞通过对自噬底物的识别、自噬囊泡的形成,再经过与溶酶体的融合,清除老化细胞器以及降解长周期蛋白和异常积聚蛋白。因此,自噬在蛋白质的代谢、细胞器更新以及组织发育中有着重要作用,其功能调控直接参与了机体对细胞稳态的维持和对疾病的抵抗。目前已有大量研究表明,自噬与疾病的发生密切相关,如心血管病、肿瘤、炎症和免疫以及神经退行性疾病等。近年来,自噬研究得到了国内外科学家的广泛重视,研究论文的数量直线上升。科技部和国家自然科学基金委均已资助相关课题,这进一步促进了我国在自噬研究领域的发展。我国科学家在自噬的机制和疾病关系研究中也取得了重大进展,许多研究成果已经走在世界前沿。本刊对自噬这一研究领域一直十分关注,为促进对该领域现状及发展的了解,本期汇集了6 篇述评和1 篇研究论文,作为自噬研究专题发表,以飨读者。 本专题主要对自噬与一些相关疾病关系的现状和发展进行了评述,并对自噬研究方法学和基本机制也进行了综述,同时报道了在果蝇脊髓小脑变性3型动物模型中开展的关于自噬与Sir2发挥神经保护作用相关性的研究,反映了目前自噬研究的一个侧面。马泰等主要综述了目前自噬研究的技术和方法进展,评价了自噬的评估指标和这些自噬方法学的应用,提供了一个自噬方法学上的基础交流。吴葩等介绍了PI3K复合物中各组分蛋白与细胞自噬的关系,详细阐述了该通路在细胞自噬调节中的最新研究进展,为这一信号通路研究提供了信息。何云凌等很好地总结了低氧环境诱导线粒体自噬发生的相关分子机制,对参与调节线粒体自噬的重要蛋白进行了系统的描述,为目前人们普遍关注的线粒体自噬与疾病的关系提供了前沿资料。谢凤等对心脏疾病状态下细胞自噬的发生、发展及其对心脏疾病的影响进行了详细的论述,有助于研究者从自噬的角度来探讨心脏疾病的发生发展及其机制。林小龙等围绕当前热点问题对自噬与血管内皮细胞的关系作了描述,介绍了血管内皮细胞在各种药物刺激以及相关蛋白质过表达情况下对于自噬的反应以及所引起的下游应答,探讨了自噬与血管疾病发病的相互关系。向波等介绍了细胞自噬与肿瘤的发生发展的关系,描述了炎症-自噬-肿瘤的相关性以及自噬可能的抑瘤机制。曾爱源等利用果蝇的遗传性脊髓小脑变性3 型模型,研究了Sir2在自噬存在情况下对转基因果蝇的神经保护作用,并发现在自噬抑制后Sir2的保护作用明显减弱,揭示了Sir2通过自噬保护神经元、减缓神经变性蛋白损伤的作用机制。 本刊欢迎和期待更多、更好的有关自噬研究的来稿,以更广泛和深入地促进我国自噬研究领域的发展和学术交流。     

昆虫细胞自噬的生物学意义和自噬体膜的来源

细胞自噬(autophagy)是生物体广泛存在的细胞内自主降解过程。该过程通过自我吞噬细胞质成分和细胞器形成具有双层膜结构的自噬体, 与溶酶体融合实现细胞内物质的循环利用。细胞自噬在饥饿、 缺氧、 内质网胁迫、 病原入侵、 蛋白聚集等不良环境条件下实现自我挽救, 而细胞自噬的大量发生也是程序性细胞死亡(PCD)的启动和执行者之一。目前人们对自噬体分子组装和自噬发生的分子通路已有较深入的了解, 但仍然在很多重要问题上难以达成共识。本文结合我们的研究进展, 对昆虫细胞自噬的生物学意义和自噬体膜的来源问题进行综述和探讨。昆虫在营养相对匮乏的情况下发生低水平自噬(常态自噬), 用于维持细胞内的新陈代谢和继续生存的需要。昆虫在摄食阶段受到过度饥饿的刺激, 在变态发育时期受到蜕皮激素(20E)的诱导, 幼虫组织细胞发生高水平自噬和凋亡(apoptosis), 细胞表现为不可逆死亡, 过度饥饿导致幼虫发育迟缓或者死亡, 而20E导致幼虫蜕皮和幼虫组织退化或消亡。不同于酵母和高等动物细胞中的深入研究, 病原入侵是否和如何诱导昆虫细胞发生自噬, 目前尚缺乏足够的文献依据, 值得深入探讨。几乎所有的细胞器(内质网、 高尔基体、 线粒体)膜都可能是自噬体膜的来源, 这一问题在昆虫中也有待进一步诠释。     

自噬在胰腺炎中的研究及进展

自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性降解途径,作为细胞生存的一种机制,在很多生理过程如清除损伤、衰老细胞器以及冗余蛋白上发挥重要作用。自噬在人类胰腺炎的研究最早由Helin等人早在1980年提出,随着不断深入研究,发现自噬在胰腺炎发生发展过程中起主导作用。急性胰腺炎是一种发病率和死亡率极高的疾病,目前表明这种疾病始于胰腺腺泡细胞,主要诊断指标为高淀粉酶血症,胰腺腺泡细胞内消化酶的激活、液泡的大量堆积和炎症因子的聚集,最终胰腺炎症细胞侵润及引起的全身炎症反应导致腺泡细胞的凋亡和坏死,在其发病机制和治疗方面仍需进一步研究探讨。本文综述近年最新研究成果,深入探讨自噬在胰腺炎中的研究及进展。     

转录因子EB和自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

自噬广泛存在于真核细胞中,与机体生理和病理过程的发生发展密切联系.自噬主要参与长寿蛋白质的降解,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器,是细胞自我降解的过程之一.自噬通常被分为三类:大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬.自噬溶酶体途径(ALP)功能障碍导致蛋白质聚集,从而产生异常蛋白质和无效细胞器的积累,这些特征是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)和亨廷顿病等神经退行性疾病(Huntington disease,HD)的标志.自噬的过程受一系列复杂的信号分子的调控,其中一个主要调节因子是转录因子EB(TFEB),是转录因子MiT家族的成员之一.研究表明,TFEB可通过积极调节自噬体形成和自噬体-溶酶体融合参与自噬,此外它还通过溶酶体胞吐作用提高细胞内的清除作用.因此作为自噬溶酶体生物发生的主要调节因子,TFEB已被广泛证明激活后可以从病理方面改善这些疾病.我们回顾分析ALP和TFEB的调节及其对神经退行性疾病的影响,同时展望ALP和TFEB在疾病病理中的复杂作用及其治疗意义.     

受体相互作用蛋白3（RIP3）调控细胞自噬的研究进展

受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3,RIP3)是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，因其参与细胞自噬的调控而受到广泛关注。本文就RIP3在细胞自噬的发展和调控机制中的作用进行了总结。RIP3可参与mTOR信号通路的调节，同时与多种自噬所必须的蛋白发生相互作用，包括GNAI3/RGSI9、P62和TFEB等，从而其在自噬启动、自噬体形成和自噬溶酶体成熟等多个阶段发挥正向或负向调控作用，为进一步探究RIP3对细胞程序性死亡的调控机制及相关疾病治疗的潜在分子靶标筛选提供参考。     

分子伴侣介导的细胞自噬作用机制及其功能

分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)是通过溶酶体途径选择性降解胞质中带KFERQ-序列的蛋白质。CMA不仅为细胞在持久饥饿状态下提供能量,还在氧化性损伤保护、维持细胞内环境稳态等方面发挥作用。此外,CMA功能障碍还与某些疾病的发生有关。该文简要综述了这方面的研究进展。     

自噬及其在肺部疾病中作用研究进展

自噬作为一种新的细胞程序化死亡方式,在维持细胞内环境稳态中起着重要作用。它由溶酶体介导,对细胞内衰老细胞器或受损蛋白质进行再次利用,以补充细胞在"饥饿"状态下的物质供给。自噬曾被认为是细胞对氧化应激的随机自我保护性反应,然而最近研究发现自噬体的形成具有选择性和高度保守性的特点。目前研究发现自噬在COPD、肺气肿、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、肺肿瘤等肺部疾病中起重要作用。本文通过分析总结自噬信号传导机制及其在肺部疾病中的相关作用,以阐明肺部疾病的可能发生机制,从而指导相关疾病的临床治疗。     

自噬对骨疾病调控作用的研究进展

骨疾病是指机体因先天或后天性因素破坏正常骨代谢,导致骨代谢障碍而发生的一类疾病.骨主要由负责骨吸收的破骨细胞和负责骨重建的成骨细胞以及骨细胞构成.正常成人的骨形成量基本等于骨吸收量,两者处于动态平衡状态,保证了骨结构和功能的完整性.自噬是一种重要的细胞内清除机制,通过形成自噬溶酶体降解其所包裹的受损细胞器或蛋白质,实现...     

《自噬》：自噬激活剂雷帕霉素可加速疾病进程

近期,国际学术期刊《自噬》（Autophagy）发表了中科院上海生命科学研究院／上海交大医学院健康所、中科院干细胞生物学重点实验室乐卫东研究组的研究成果     

TBHQ激活自噬保护血管内皮细胞脂毒性作用的研究

目的:改善脂毒性引起的血管内皮细胞损伤在心血管疾病防治中发挥重要作用。本研究旨在探讨叔丁基对苯二酚(tert-butylhydroquinone,TBHQ)对脂毒性引起的血管内皮细胞损伤的保护作用。方法:以人脐静脉血管内皮细胞系EA.hy926为研究对象,给予不同浓度的饱和游离脂肪酸及TBHQ进行干预,检测细胞的凋亡情况。采用westernblotting及信号通路阻断技术对TBHQ的作用机制进行研究。结果:给与血管内皮细胞饱和游离脂肪酸进行干预可显著增加细胞死亡(P0.05)。TBHQ显著抑制饱和游离脂肪酸诱导的细胞死亡(P0.05)。激活自噬可显著抑制饱和游离脂肪酸引发的血管内皮细胞脂毒性(P0.05)。此外,TBHQ可显著激活血管内皮细胞的自噬(P0.05),采用自噬抑制剂可阻断TBHQ对脂毒性的保护作用(P0.05)。结论:TBHQ通过激活自噬有效地抑制饱和游离脂肪酸诱导的血管内皮细胞损伤,对于改善或防治高脂血症引起的血管损伤可能具有重要的现实意义。