类法尼醇X受体对脂代谢的调控作用

类法尼醇X受体（famesoid X receptor,FXR）属于于配体激活的核转录因子,是核受体超家族中的一员。受配体激活后．FXR在胆汁酸、脂质代谢中具有重要调控作用。随着FXR特异性配体及拮抗剂的发现,其在代谢及相关疾病中的调控作用日趋明显。最近发现,FXR在心血管系统中有表达活性,开辟了FXR调控网络的新领域。     

核受体FXR与非酒精性脂肪肝

核受体FXR也称为胆汁酸受体,调控体内胆汁酸的合成及重吸收。研究表明,FXR还与肝脏脂质代谢和糖代谢密切相关,FXR激活后可通过抑制肝脏甘油三酯合成、加速胆固醇逆向转运、抑制糖异生等多种途径缓解肝脏脂质蓄积。另外,FXR激活后还可减轻肝脏炎症和纤维化。因此,FXR可能是潜在的非酒精性脂肪肝的治疗靶点。本文将综述激活的FXR对肝脏糖脂代谢等多种通路的调控作用。     

法尼酯X受体在脂质代谢过程中的调控作用

法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于配体依赖的核转录因子,可被内源性配体胆汁酸激活,通过调节胆汁酸、胆固醇、脂蛋白及脂肪酸代谢维持血浆中脂质的稳态,从而达到调节脂质代谢的目的。最近研究发现FXR在脉管系统中也有表达活性,开辟了FXR调节脂质代谢的新途径。随着新配体及靶基因的发现,研究FXR的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的FXR的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。本文综述了该领域的最新进展。     

胆汁酸对代谢性疾病的调控

胆汁酸作为一种信号分子通过激活肝、肠道和外周组织中的胆汁酸受体影响体内葡萄糖和脂质的代谢平衡,对于调节肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病具有非常重要的意义。胆汁酸与相应核受体,如法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)的相互作用影响了这些代谢性疾病。FXR主要通过影响胆汁酸的合成及转运对非酒精性脂肪肝发挥作用,TGR5则是间接增加褐色脂肪组织中的生热作用,改善肥胖和2型糖尿病。这些调控机制的研究是非常必要的。本文综述了胆汁酸代谢及其对代谢性疾病调控的分子机制的研究进展,以期为科研工作者提供一定的参考。     

核受体FXR代谢调控作用及肿瘤细胞增殖机制研究进展

类法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是配体激活的转录因子,为核受体超家族的主要成员。FXR在胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢以及糖代谢中发挥重要作用。近期研究显示,FXR在代谢性疾病,如高糖血症和高脂血症,以及肠道炎症性疾病、肝再生,甚至肿瘤细胞的增殖和凋亡中发挥重要的调控作用。然而现阶段对于FXR的代谢调控作用在肿瘤发生、发展中的意义尚不明了,甚至存在争议。本文综述了FXR对代谢的调控作用,以及FXR对肿瘤细胞增殖的不同作用和相关机制研究的新进展。     

核受体FXR:一种新型代谢调节因子

法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员。FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点。本文将就FXR的相关研究进展作一综述。     

胆汁酸受体FXR 的研究进展

法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点。本文介绍了FXR的发现、FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景。     

肠道菌群与胆汁酸代谢在代谢相关脂肪性肝病的发生发展中的作用CSCD

代谢相关脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)已成为我国慢性肝病的主要病因之一,其发病率呈逐年上升趋势。MAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现,其发生发展与肠道菌群失调和代谢功能障碍等密切相关。由于发病机制尚不明确,目前依旧缺乏有效的药物治疗方法。肠道菌群与胆汁酸代谢密切相关,胆汁酸可靶向法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)信号通路负反馈调控肠道菌群,同时肠道菌群通过一系列复杂的生化反应影响胆汁酸代谢。大量研究发现MAFLD的免疫应答受损及全身低度慢性炎症可导致胆汁酸代谢紊乱。此外,MAFLD常伴随肠道菌群失调。本文就肠道菌群与胆汁酸代谢在MAFLD发生发展中的作用作一综述,以期探寻治疗MAFLD潜在的新的靶点。     

FXR与糖尿病相关性研究进展

国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。     

PPARα与FXR通路在非酒精性脂肪肝病中的交互作用

PPARα和FXR都是代谢性核受体。PPARα激活后诱导脂肪酸氧化,FXR控制胆汁酸稳态,这两个核受体还可互相作用参与肝脏能量平衡的调节。在非酒精性脂肪肝中,PPARα和FXR会协同调控或者反向调控脂肪酸代谢、葡萄糖代谢、胆汁酸代谢和自噬途径,交互作用以调节肝脏能量平衡。本综述将概括和讨论PPARα和FXR功能及其在非酒精性脂肪肝疾病中的相互作用。     

降脂益生菌对非酒精性脂肪性肝病小鼠胆汁酸代谢及转运的影响和机制初探

目的 探讨降脂益生菌(鼠李糖乳杆菌DM9054和植物乳杆菌86066联合制剂)对非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)小鼠胆汁酸代谢及转运的影响和可能机制。 方法 18只雄性FXR / 小鼠随机分为3组(n=6):正常饮食组、高脂饮食组和高脂饮食+降脂益生菌组。其中正常饮食组给予普通饮食和生理盐水灌胃,高脂饮食组给予高脂饮食和生理盐水灌胃,高脂饮食+降脂益生菌组给予高脂饮食和降脂益生菌灌胃。所有小鼠干预12周,处死小鼠1周前行胰岛素耐量试验和腹腔注射葡萄糖耐量试验。小鼠处死后自动生化分析仪检测血脂、胆汁酸及肝功能指标;RT PCR检测肝脏和回肠组织炎症因子相对表达量;HE染色评估肝脏和回肠组织病理情况;Western blot检测法尼醇受体(Farnesoid X receptor,FXR)通路中的成纤维细胞生长因子15(fibroblast growth factor 15,FGF15)、成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)和小分子异源二聚体(short heterodimer partner,SHP)、胆汁酸合成限速酶胆固醇7α 羟化酶(cholesterol 7α hydroxylase,CYP7A1)及胆汁酸转运相关的胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)的蛋白表达。 结果 和高脂饮食组相比,高脂饮食+降脂益生菌组小鼠血清中胆汁酸含量明显下降(P=0.000 1),FGF15、FGFR4和BSEP蛋白表达水平升高(P=0.009 7、0.024 2、0.000 1),CYP7A1的蛋白表达水平降低(P=0.006 9)。此外,通过降脂益生菌干预还明显改善了高脂饮食FXR / 小鼠的糖脂代谢紊乱(P=0.002 4)、肝脏脂肪变性、肝脏和回肠组织炎症(P=0.013 8、0.000 1、0.000 1)以及肠黏膜屏障功能(P=0.014 2)。 结论 降脂益生菌具有类似选择性肠道FXR激动剂的作用,能够通过调控肠道FXR FGF15通路改善胆汁酸的代谢及转运,进而缓解高脂饮食FXR / 小鼠的NAFLD。     

胆汁酸功能及其与肠道细菌相互关系

胆汁酸具有多种重要生理功能. 近年研究发现,胆汁酸可作为信号分子与褐色脂肪细胞表面受体TGR5结合,可激活法尼酯衍生物X受体（nuclear receptor farnesoid X receptor, FXR）的表达. 通过激活这些不同的信号传导途径,胆汁酸可以分别起到调节体内能量代谢平衡、控制肥胖以及抑制肠道细菌过度增殖的作用. 胆汁酸与人及动物肠道细菌具有复杂的相互关系：肠道细菌对于胆汁酸的转化很重要,除了在胆汁酸的转化中发挥重要作用外,肠道微生物菌群还可以十分有效地水解已被胆汁酸清除的生物体内结合寄生物或异源物质,促进这些物质的活化或肠肝循环. 宿主拥有一些抑制细菌过度增殖的机制,这些机制包括快速转运以及利用抗菌肽、蛋白水解肽和胆汁酸等进行抑菌;而有些肠道细菌在进化中形成一些抗性机制可避免胆汁酸胁迫. 本文主要就胆汁酸控制肥胖以及抑制细菌过度增殖的机制和胆汁酸与肠道细菌相互关系进行了综述.     

胆汁酸代谢与肠道微生物

肠道微生物与胆汁酸代谢密切相关,肠道微生物参与了胆汁酸在肠道中的修饰过程;肠道微生物通过法尼醇受体影响胆汁酸的合成;肠道微生物通过调节胆汁酸的代谢影响机体健康,反过来胆汁酸也可以通过调节肠道微生物菌群的组成影响机体健康.肠道微生物与胆汁酸代谢间的稳态影响着机体健康,现对肠道微生物与胆汁酸代谢及其相互影响做一综述.     

限制活动加剧2型糖尿病小鼠肠道菌群和糖脂代谢紊乱

【背景】久坐行为在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者群体中广泛存在,对于患者的血糖控制具有严重的不良影响,但是其具体机制还缺乏较为完善的阐述。【目的】通过限制小鼠活动模拟久坐行为,从而阐明久坐导致2型糖尿病小鼠糖脂代谢紊乱加剧的具体机制,为相应的健康教育和干预提供一定的理论基础。【方法】利用C57BL/6J雄性小鼠构建糖尿病模型,小鼠随机分为3组：正常组(CON)、2型糖尿病模型组(MOD)和2型糖尿病限制活动组(SED),通过限制小鼠活动的方法使其进行8周的久坐行为;采用试剂盒和形态学观察法测定小鼠糖脂代谢紊乱情况;HE和PAS染色观察小鼠回肠组织受损情况;采用RT-qPCR法测定小鼠粪便微生物的变化;采用TBA试剂盒测定小鼠血清和肝脏中总胆汁酸含量;分别通过荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western blotting测定小鼠回肠和肝脏组织中法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体5(G protein coupled bile acid receptor 5,TGR5)的mRNA和蛋白表达水平。【结果】与正常组相比,模型组小鼠血糖升高、血脂增加、胰岛素抵抗和口服葡萄糖耐量紊乱,而且肠道病理学变化明显,限制活动使T2DM小鼠糖脂代谢紊乱增加(P<0.05);T2DM小鼠肠道菌群失调,在门和属水平上的有益菌减少、有害菌增加,限制活动加剧了这一情况;与正常组相比,T2DM小鼠血清和肝脏组织中总胆汁酸含量增加,限制活动组总胆汁酸进一步增加(P<0.05);模型组小鼠胆汁酸受体FXR和TGR5表达较正常组显著降低(P<0.01),限制活动后进一步抑制了这些受体的表达。同时,Spearman相关性分析也显示小鼠糖脂代谢水平与肠道菌群及肠道菌群代谢物胆汁酸存在显著相关性。【结论】限制活动致使T2DM小鼠糖脂代谢紊乱加剧,其机制可能与肠道菌群和胆汁酸代谢失调,以及胆汁酸受体的进一步下调有关。     

核受体FXR调控SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用的研究进展

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用。小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中的一个特殊成员,在特异的组织中作为转录调节的共抑制因子,抑制其他多种转录因子的活性,在众多代谢通路中起到了负性调节作用。近年来研究发现,核受体FXR通过对SHP的调控来实现其在肝脏的多种功能。本文着重对FXR调节SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用进行综述。     

肠道菌群与胆汁酸的互作在 相关疾病中的作用

胆汁酸在人体的胆固醇代谢、脂质消化、宿主-微生物相互作用及通路调控等方面具有重要作用。大多数胆汁酸(95%)通过肝肠循环重回收,还有约5%作为结肠内细菌生物转化的基质。胆汁酸微生物转化中涉及的各种酶可通过肠道细菌培养而被验证,证明其有种属特异性。最近,生物信息学方法揭示了这些酶有多种亚型。因此,在胆汁酸转化中肠道菌群发挥重要的作用,微生物群落结构和功能对次级胆汁酸在胆汁酸池中的分布有深刻影响。研究认为胆汁酸和胆汁酸池的组成与几种疾病有关,包括炎症性肠病、代谢综合征和结直肠癌。最近,人们的重点放在肠道菌群如何改变胆汁酸进而导致或减轻某些疾病。本文总结了肠道菌群、胆汁酸生物转化和疾病状态之间的相互作用的研究进展。     

降脂益生菌调节胆固醇代谢 改善小鼠非酒精性脂肪肝

目的研究一种由鼠李糖乳杆菌DM9054和植物乳杆菌86066构成的降脂益生菌组合对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠胆固醇代谢的影响及其可能机制。方法 24只雄性LDLR-/-小鼠随机分为对照组、模型组和益生菌干预组。高脂饮食(HFD)15周建立小鼠NAFLD模型,造模同时干预组给予鼠李糖乳杆菌DM9054联合植物乳杆菌86066灌胃,对照组和模型组给予等量生理盐水灌胃。实验过程中监测各组小鼠体重变化。实验结束后,检测小鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的水平差异。检测小鼠肝脏组织病理变化。使用Realtime PCR检测小鼠肠道内法尼脂受体(FXR)mRNA、顶端膜钠依赖的胆汁酸转运体(ASBT)mRNA、纤维生长因子15(FGF-15)mRNA和三磷酸腺苷结合盒转运体G5(ABCG-5)mRNA表达水平。Western blot检测小鼠肝脏胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、FXR、三磷酸腺苷结合盒转运体G8(ABCG-8)、清道夫受体BI(SR-BI)、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)、胆盐输出泵(ABCB-11)、纤维生长因子受体4(FGFR-4)和胆固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP-2)蛋白表达水平。结果与模型组相比,降脂益生菌干预组小鼠体重减轻(P0.05);小鼠血清TC、TG、LDL水平降低,HDL水平升高(P0.05);小鼠肝脏脂肪变性和炎性细胞浸润的现象显著减少;小鼠肠道ASBT mRNA和ABCG-5mRNA表达水平明显降低(Ps0.05),FGF-15mRNA表达水平明显升高(P0.05),FXR mRNA表达水平差异无统计学意义(P0.05);小鼠肝脏FGFR-4蛋白表达水平升高(P0.05),SREBP-2和HMGCR蛋白表达水平降低(Ps0.05),FXR、CYP7A1、SR-BI、ABCG-8和ABCB-11蛋白表达水平差异无统计学意义(Ps0.05)。结论降脂益生菌可能通过激活FXR-FGF15通路调节胆汁酸代谢;通过下调SREBP-2表达水平,抑制HMGCR表达,减少胆固醇的生成,从而起到改善非酒精性脂肪肝的作用。     

有机溶质转运体OSTα-OSTβ的研究进展

溶质载体家族的新成员,有机溶质转运体(organic solute transporter alpha-beta,OSTα-OSTβ),是由OSTα和OSTβ构成的异源二聚体,通过易化扩散在胆汁酸跨上皮细胞基底膜转运中起重要作用,是胆汁酸被肠道吸收、完成肠肝循环所必需的转运体。OSTα和OSTβ需形成异二聚体来维持转运体的稳定性、向细胞膜转位并维持转运活性。OSTα和OSTβ的表达受以法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)为主的多种核受体的转录调节。OSTα-OSTβ可在胆汁淤积时减少胆汁酸的毒性作用,影响血浆胆汁酸和甘油三酯水平。本文将就OSTα-OSTβ转运体的组织分布、亚细胞定位、转运机制、底物特异性、结构域划分和转录调控等进行综述。     

HNF1α对人FXR 启动子的调控作用

为探讨肝细胞核因子1α（HNF1α）对人胆汁酸受体（FXR）转录激活的作用及机制,将含HNF1α的真核表达载体（pcDNA3.1(+)HNF1α）和含有FXR启动子的荧光素酶报告基因载体共转染人肝癌细胞系HepG2,检测转染细胞中荧光素酶活性并用半定量RT-PCR、免疫印迹法检测FXR的表达.QuikChange法对FXR启动子HNF1α可能结合位点进行突变,将包含突变点的重组荧光素酶报告质粒单独或与pcDNA3.1(+)共同转染HepG2细胞,检测各组荧光素酶活性.根据凝胶电泳迁移率变化,分析HNF1α与FXR启动子区域的结合.结果发现,转染pcDNA 3.1(+)HNF1α可以上调FXR在HepG2细胞中的表达,并增强FXR启动子活性且具有剂量依赖性;－65～－48区域的点突变,导致FXR启动子活性明显降低,共转染pcDNA3.1(+)HNF1α也不具有增强作用.结果提示,转录因子HNF1α能调控FXR基因表达,其机制为：HNF1α与FXR启动子区域－65～－48区域的反向半位点结合,发挥其反式激活作用.     

核受体FXR在肝星状细胞及肝纤维化中的作用

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的重要成员,以作为胆汁酸受体被大家所熟知.除了调节胆汁酸的合成和转运,FXR在调控葡萄糖代谢、甘油三酯代谢、炎症、凝血等方面也发挥重要作用.肝纤维化是慢性肝脏疾病发展成肝硬化的共同途径,终末期肝纤维化将导致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命.肝星状...