PNAS:科学家或开发出长效的可卡因成瘾疗法

正近日,一项来自肯塔基大学研究者的最新研究论文中,研究人员开发了一种用于治疗可卡因成瘾的长期化学性疗法,相关研究刊登于Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上,研究人员在文章中描述了他们如何利用特殊的化合物来有效抑制可卡因的"粉丝"高度使用可卡因,与此同时这种疗法也足以作为可卡因成瘾患者的一种长效疗法。如今可卡因已经成为美国唯一的毒品,而长期以来美国FDA并没有批准一种可卡因成瘾的长期预防性疗法,科学家们也通过多年努力来寻     

《自然-神经科学》：谷氨酸神经传递素受体或有助抑制戒断复发

对可卡因成瘾戒断的大鼠来说,增强其脑中一定谷氨酸神经传递素受体的功能可抑制其觅药行为,这是《自然-神经科学》上的一项报告得出的结论。这项发现意味着科学家可开发出一种潜在的预防药瘾复发的药物治疗方法。     

Cdk5在可卡因诱导的药物成瘾中的作用

细胞周期素依赖性蛋白激酶5(cyclin dependent kinase-5,Cdk5)是细胞周期素蛋白激酶之一,具有很多磷酸化底物,其激动剂p35和p39特异存在于神经系统(CNS)。因此,Cdk5在神经系统中的功能尤为突出,成为神经科学研究热点。目前研究较多的是Cdk5在可卡因诱导的药物成瘾中的作用。在可卡因所致药物成瘾过程中,多巴胺系统,ΔFosB,神经元突触可塑性等发挥重要作用。Cdk5与这些分子相互作用,所以,Cdk5与可卡因诱导所致药物成瘾密切相关。阐明其与药物成瘾的联系,探索新的以Cdk5为靶向的药物,将可能成为成瘾治疗的有效手段。综述了在可卡因诱导的药物成瘾中Cdk5作用,以及Cdk5与相关的信号转导分子之间的相互调节。     

药物成瘾相关的神经结构可塑性改变

不计后果的药物渴求和滥用是药物成瘾的一个显著特征。药物滥用可以诱导行为学和心理学持续性改变的发生,这些持续性改变由相关神经通路(尤其是奖赏系统)神经结构的可塑性变化所引起。本文综述了安非他明、可卡因、尼古丁和吗啡等药物诱发的相关脑区的神经可塑性改变以及引起这些改变的可能原因。药物成瘾诱发的神经结构可塑性改变反映了相关神经系统突触连接的重塑,这些重塑改变该系统的功能,由此便产生了药物滥用的一系列后遗症状———包括成瘾。     

大脑多巴胺控制和可卡因成瘾研究的新线索

大脑多巴胺控制和可卡因成瘾研究的新线索大脑是怎样维持多巴胺水平的平衡一直是备受关注的课题。最近,杜克大学ＨｏｗａｒｄＨｕｇｈｅｓ医学研究所的ＭａｒｃＣａｒｏｎ领导的研究小组的工作,给这项研究带来了新的线索。他们认为：突触前膜上的多巴胺转运体（ｔｒａｎ...     

CART 肽:一种新的与成瘾和进食相关的神经肽

近年来 ,科学家们发现 ,可卡因和安非他明可使大鼠纹状体中ＣＡＲＴｍＲＮＡ的水平显著增高 ,此后早已在脑中被找到的ＣＡＲＴ蛋白片段才受到重视 ,遂将此蛋白命名为ＣＡＲＴ(ｃｏ ｃａｉｎｅａｎｄａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ,受可卡因和安非他明调节的转录产物 )。大鼠主要含有大、小两个ＣＡＲＴ片段 ,人类只有其中含 1 1 6个氨基酸的短片段。人类ＣＡＲＴ基因位于 5号染色体上 ,其ＣＡＲＴｃＤＮＡ序列与大鼠ｃＤＮＡ有 80 %相同。ＣＡＲＴ肽存在于神经元的轴突末端和致密小泡中 ,且在人、猴、大鼠的…     

FosB和Glu受体Ⅱ亚型与慢性可卡因成瘾

过去的一段时间里,CREB一直被认为是与药物成瘾有密切关系的明星分子.但随着研究的不断深入发现,急性给予可卡因可引起ΔFosB家族的多种转录因子在伏核暂时性高表达,但慢性给予可卡因却可诱导Fos家族的异型体ΔFosB在伏核长期高表达,类似现象也见于反复给予其他成瘾性药物,因此ΔFosB遂脱颖而出成为又一个新星分子.1999年9月在英国Nature杂志发表的一篇文章报道,ΔFosB的表达增加及其引发的Glu受体Ⅱ亚型的增加可加强慢性给予可卡因引起的成瘾性,这可能与人类成瘾的形成相似.     

瘦素对骨重建的神经调节

骨重建是骨骼保持自我更新的过程,以往认为骨重建的调节仅涉及骨骼局部的自分泌、旁分泌等方式。近年来的研究发现,中枢神经系统对骨重建的维持发挥关键作用,瘦素是其中重要的调控因子。本文简要综述瘦素通过交感神经系统、神经肽(可卡因安非他明调节转录肽,CART),以及神经介素U对骨重建的调节作用及其分子基础。     

ΔFosB和Glu受体Ⅱ亚型与慢性可卡因成瘾

过去的一段时间里 ,ＣＲＥＢ一直被认为是与药物成瘾有密切关系的明星分子。但随着研究的不断深入发现 ,急性给予可卡因可引起ΔＦｏｓＢ家族的多种转录因子在伏核暂时性高表达 ,但慢性给予可卡因却可诱导Ｆｏｓ家族的异型体ΔＦｏｓＢ在伏核长期高表达 ,类似现象也见于反复给予其他成瘾性药物 ,因此ΔＦｏｓＢ遂脱颖而出成为又一个新星分子。 1 999年 9月在英国Ｎａｔｕｒｅ杂志发表的一篇文章报道 ,ΔＦｏｓＢ的表达增加及其引发的Ｇｌｕ受体Ⅱ亚型的增加可加强慢性给予可卡因引起的成瘾性 ,这可能与人类成瘾的形成相似。实验以一种转基因…     

基于行为的戒毒疗法

衰竭训练 (Extinction training)是一种减少毒瘾复发率的治疗方法。在大鼠实验中 ,该治疗与实际吸毒采用同样的环境和同样的控制杠杆 ,但却没有可卡因。对人类吸毒者也进行了类似的治疗 ,即让吸毒者吸食没有活性成分的可卡因。现在研究人员揭示了关于该治疗方法功效的一个可能的机制。对大鼠进行衰竭训练 ,引起大脑中一个与可卡因奖赏有关的区域 (名称为 nu-cleus accumbens)中 AMPA受体 (谷氨酸盐受体的一个亚型 )增加。曾有人认为 ,基于行为的治疗方案可替代药物疗法来逆转可卡因对大脑的有害影响。现在 ,新的发现对这种观点是一种有力…     

可卡因环境相关奖赏记忆提取激活伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核神经元

奖赏刺激和伴药环境之间的强烈关联记忆,使得成瘾者在戒除药物数月或数年后暴露于类似环境即可诱发复吸。研究成瘾记忆的神经生物学基础有重要意义。本研究以可卡因条件位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验为行为学模型模拟分析药物与环境之间关联的建立。c-Fos、Zif268是常用的反映神经元活动增加的即早基因标记物。本文旨在通过采用免疫组织荧光染色方法,对可卡因环境相关的奖赏记忆提取后小鼠各脑区c-Fos、Zif268表达进行定量,比较分析它们的表达差异,以此来观察环境相关奖赏记忆提取时不同脑区神经元的激活情况。C57BL/6小鼠分为三组:生理盐水提取组、可卡因环境相关奖赏记忆提取组以及可卡因未提取组。后两组均接受CPP训练(一侧为伴可卡因侧,另一侧为伴生理盐水侧),训练结束后可卡因环境相关奖赏记忆提取组提取相关记忆,可卡因未提取组不提取。生理盐水提取组在放入CPP箱两侧前均腹腔注射生理盐水。结果显示,在药物成瘾相关脑区伏隔核核部,可卡因环境相关奖赏记忆提取组c-Fos、Zif268蛋白表达量显著高于生理盐水提取组。可卡因环境相关奖赏记忆提取组杏仁核基底外侧核Zif268蛋白表达量显著高于生理盐水提取组。在中脑边缘多巴胺系统的其他相关脑区如前额叶皮层、海马等,各组间c-Fos、Zif268蛋白表达量并未观察到明显的差异。以上结果表明伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核在可卡因环境相关奖赏记忆提取过程中被激活,这提示伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核脑区内激活的神经元是可卡因环境相关奖赏记忆的重要神经基础,为进一步解析药物成瘾记忆机制打下了基础。     

靶向神经小胶质细胞的戒毒治疗策略

鸦片用于镇痛治疗有千余年历史, 其滥用导致药物成瘾, 带来严重的社会和医学问题。关于鸦片等精神活性物质的研究主要围绕 神经元,当前的戒毒药物作用于神经元的阿片受体或离子通道受体,然而其戒毒效果非常有限。神经元不是中枢神经系统中调节神经信号 转导的唯一组分,神经小胶质细胞占中枢神经系统的 10%~15%,然而其作用和功能在很长一段时间被忽视。鸦片、可卡因、冰毒及其他 精神活性物质激活 Toll 样受体 4 (TLR4),活化小胶质细胞,产生大量炎症因子,从而调节奖赏信号通路,增加神经元的兴奋性,导致药物 依赖和成瘾,因而 TLR4 是开发新型戒毒药物的靶点。综述药物成瘾的小胶质细胞分子机制以及靶向小胶质细胞的治疗药物成瘾的药物发现。     

AGS3蛋白及其与成瘾的关系

作为G蛋白信号传递激活因子（activators of G protein signaling,AGS）之一的AGS3蛋白在大鼠脑组织、睾丸、肝脏、肾脏、心脏和胰腺组织中有不等量的分布,并且有AGS1、AGS2、AGS4、AGS8等家族成员.AGS3既有不依赖受体的Gβγ亚基信号传递激活因子的作用,也有二磷酸鸟苷解离抑制因子的作用.研究发现,慢性给予可卡因的大鼠长期戒断后,AGS3在大脑内的表达持续增加;而且还发现,AGS3与可卡因的复吸有关,它可能是引起阿片类药物成瘾复发的关键物质.     

红毛猩猩会“算计”

研究人员最近发现,蜜蜂和人类在对待毒品上十分相似——两者的大脑神经都会受可卡因影响,改变判断能力。     

中央杏仁核神经元ERK-MAPK信号通路介导大鼠可卡因寻求行为

环境暗示诱发性可卡因戒断后复吸是一个重要的临床问题,最近美国国立卫生研究院的研究人员Yavin Shaham等利用大鼠渴求与复吸行为模型以及分子生物学方法,揭示了其中可能存在的中枢机制。研究发现,大鼠在可卡因戒断后第一个月内,其“环境暗示诱发性可卡因寻求行为”(cue-induced cocaine seeking)可呈时间依赖性增强。此现象提示,这段时间可能是药物渴求行为的重要形成期与增强期。     

GABA受体与药物依赖性的研究进展

药物成瘾是一种全球性的公共卫生问题,其发生机制十分复杂。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,其通过调节GABA受体(如:GABA_A,GABA_B)的活性参与多种药物成瘾和依赖性的发生与发展过程。吗啡、可卡因、甲基苯丙胺等药物引起的奖赏、戒断和复吸作用与GABA受体的激活或抑制密切相关。本文将对GABA受体在药物依赖中的作用及机制进行综述,从而为治疗药物成瘾提供新的策略。     

可卡因对雌性棕色田鼠的运动性、社会行为及中枢精氨酸加压素、催产素和酪氨酸羟化酶表达的影响

精氨酸加压素(AVP)和催产素(OT)能够调节社会行为,并通过调节多巴胺(DA)的活动参与药物成瘾。棕色田鼠Lasiopodomys mandarinus是一种单配制田鼠,具有较复杂的社会行为。本研究以酪氨酸羟化酶(TH)标记DA神经元,对雌性棕色田鼠连续注射可卡因[20 mg·(kg·d)~(-1)]4 d,24 h后测量其运动性、焦虑水平和社会行为以及AVP、OT和TH的变化。结果发现,与对照组相比,可卡因组运动性提高,社会探究行为和攻击行为下降,但焦虑水平差异没有统计学意义。同时,可卡因组下丘脑前区AVP和下丘脑室旁核OT的免疫活性神经元数量减少;室旁核和中脑腹侧被盖区TH的免疫活性神经元数量增加。这些结果说明反复暴露于可卡因能够改变雌性棕色田鼠的行为敏感化及社会行为。AVP、OT和DA参与了这一调节过程。     

网络成瘾者奖赏系统和认知控制系统的神经机制

网络成瘾作为一种行为成瘾,已成为严重影响人们心理健康的全球性问题.根据大脑发育的神经生物模型,揭示网络成瘾者奖赏和认知控制系统的神经机制是解决网络成瘾问题的关键,也是心理学研究的重大问题.行为研究探讨了网络成瘾具有高奖赏寻求和低认知控制特征;神经机制研究揭示了奖赏和认知控制系统的缺陷是网络成瘾行为的高风险因素;与药物成瘾的比较研究发现,网络成瘾有着独特的奖赏机制.这些研究深化了对网络成瘾心理和神经机制的理解,但仍存在网络成瘾筛查和入组标准不科学、分型笼统、因果研究匮乏、干预和治疗效果具有争议、研究范式存在漏洞等一些急需解决的问题.     

蛋白质组学技术及其在药物成瘾研究中的应用

概述了蛋白质组学技术中分离、鉴定和定量方法及其在致瘾性药物(如酒精、烟碱、吗啡、可卡因和安非他命)研究中的应用。蛋白质组学技术是继后基因组学技术的一大重要突破。随着蛋白质分离、鉴定及定量技术的进步,尤其是覆盖范围广、分离效率高的液相色谱技术和高灵敏度质谱技术的发展,使得蛋白质组学越来越广泛地应用于药物成瘾研究,将有助于了解药物依赖过程中蛋白质的变化及其参与的生物过程和相关通路,理解药物成瘾的分子机制。     

脑内多巴胺信号动态变化的检测方法及在成瘾研究中的应用

多巴胺是脑内重要的神经递质,中脑多巴胺系统在控制奖赏、动机、运动和情绪调节过程中起重要作用。脑内多巴胺功能紊乱与药物依赖、精神分裂症、抑郁症和帕金森氏病等神经精神障碍有关,动态测定脑内多巴胺变化对于了解多巴胺功能和揭示相关疾病病理机制具有重要意义。本文主要介绍了微透析、快速扫描循环伏安法和光纤光度法的基本原理和方法,并对比分析了这些技术在多巴胺动态检测应用中的优缺点。以药物成瘾研究为应用实例,利用微透析法发现伏隔核壳部是成瘾性药物产生奖赏效应的关键部位,快速扫描循环伏安法检测到与可卡因自身给药行为相关的三种多巴胺信号模式,而光纤光度法则揭示了酒精成瘾和复吸过程中伏隔核和中脑复侧被盖区多巴胺活动特征存在空间和时间上的多样性。这些发现为揭示药物成瘾的机制做出了重要贡献。