嵌合抗原受体基因修饰的T细胞治疗复发或难治性急性白血病的临床疗效及可行性

经过几十年的医学发展,急性白血病的治疗手段有了很大的改善,但是复发率依然维持在一个高的水平;而面对复发这种局面,治疗的方案主要包括二次异基因造血干细胞移植和供者淋巴细胞输注(DLI)这两种治疗方式,主要是调控移植物抗白血病效应,但是治疗效果有限.DLI总的缓解率仅是15%~42%;两年总生存期是15%~20%,而且伴有DLI相关的毒副作用,如移植物抗宿主病.因此,发展新的靶向治疗策略治疗复发或难治性白血病迫在眉睫.嵌合抗原受体基因修饰的T细胞治疗白血病成为一种很有前景的治疗方法,被基因修饰过的T细胞具备识别肿瘤相关抗原的能力,而且可以突破传统治疗的限制.本文通过对当前嵌合抗原受体基因修饰的T细胞治疗的理解,讨论其相关的有效性及毒副作用.     

异基因造血干细胞移植治疗耳道复发的急性早幼粒细胞白血病一例并文献复习

目的:探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)髓外复发的相关因素及治疗。方法:对1例APL缓解后耳道复发患者的临床资料进行回顾性分析,并复习相关文献。结果:患者2015年8月诊断为APL(低危型),经诱导后达完全缓解,随后进行巩固、维持治疗,并多次行腰椎穿刺术及椎管内注射化疗药物预防中枢神经系统白血病。2017年3月发现左外耳道新生物,活检确诊外耳道髓系肉瘤,示髓外复发。随后出现骨髓复发。经诱导巩固化疗后行异基因造血干细胞移植,存活至今。结论:对于髓外复发的急性早幼粒细胞白血病,其预后较差,异基因造血干细胞移植治疗有较好疗效。     

异基因免疫治疗中控制GVHD发生的研究进展

目前,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已成为治疗某些恶性血液病的有效手段之一,然而伴随其而来的移植物抗宿主病(GVHD)是导致移植后患者死亡的重要并发症之一。因此,如何诱导移植后免疫耐受来控制GVHD,尤其是控制急性移植物抗宿主病(a GVHD)的发生及已成为研究的重要内容。GVHD的发生机制非常复杂,但最终为供者骨髓内的成熟T淋巴细胞识别受者体内的细胞表面的MHC-I和MHC-II及所递呈的多肽而导致供者的T细胞的激活、增殖并浸润到GVHD的靶器官如皮肤、小肠及肝脏并导致靶器官的损伤[1]。临床移植学和移植免疫学主要攻克的内容之一就是如何控制GVHD的发生发展。其预防和治疗是决定着同种异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是否成功的关键所在,移植个体是否长期存活的主要因素之一。本文章就导致GVHD现象的原因及最新进展做一总结。     

异基因造血干细胞移植后激素耐药胃肠道急性移植物抗宿主病的临床分析

目的探讨异基因造血干细胞移植后激素耐药胃肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)的影响因素。方法回顾性分析西安交通大学第一附属医院2012年1月至2019年12月期间行异基因造血干细胞移植,术后发生胃肠道aGVHD 20例患者的临床资料。按照一线糖皮质激素治疗后的反应分为激素敏感组(13例)和激素耐药组(7例)。单因素Logistics回归分析患者性别、年龄、诊断、移植前微小残留病灶、移植类型、供者年龄、供受者关系、供受者ABO血型、输注单个核细胞数、CD34+细胞数、CD3+细胞数、中性粒细胞及血小板植入时间、CMV及EB病毒感染、胃肠道aGVHD发生的时间等与激素耐药胃肠道aGVHD的关系。观察激素耐药患者治疗后的转归,采用Kaplan-Meier生存分析激素耐药及敏感患者的预后差异。结果20例胃肠道aGVHD患者中7例存在激素耐药。胃肠道GVHD发生时间<1个月,激素耐药的风险增加(OR=13.500,95﹪CI=1.197~152.211,P=0.035),患者性别、年龄、诊断、移植前MRD、移植类型、供者年龄、供受者关系、供受者ABO血型、输注的单个核细胞、CD34+细胞、CD3+细胞、中性粒细胞和血小板植入时间、CMV和EB病毒感染均不影响激素耐药(P>0.05)。7例激素耐药胃肠道aGVHD患者均接受二线CD25单克隆抗体治疗,治疗后5例有效,2例无效死亡。与激素敏感组比较,激素耐药组患者1年总生存率(64﹪比52﹪)降低及无进展生存率(28﹪比32﹪)升高,差异无统计学意义(P>0.05)。结论异基因造血干细胞移植后胃肠道aGVHD激素耐药可能与其发生时间相关,发生时间越早,越容易出现激素耐药。     

CD4^＋CD25^＋Foxp3^＋调节性T细胞的体外扩增及其在移植物抗宿主病中的应用

同种异基因造血干细胞移植是急、慢性白血病及其他恶性血液病重要的治疗方法,但急慢性移植物抗宿主病（graft—versus-host disease,GVHD）作为异基因造血干细胞移植的主要并发症严重影响移植患者的存活率,阻碍移植的临床推广。很多研究发现,高表达Foxp3的CD4^＋CD25^＋调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）不仅能控制急慢性GVHD的发生,而且不影响移植物抗白血病效应（graft-versusleukemia,GVL）,在急慢性GVHD发生发展及治疗方面有重要的作用。但Treg细胞在体内的数量很少,不能满足临床应用需求。目前应用外源的IL-2联合TCR、CD28信号通路共同刺激以及运用树突状细胞（dendritic cell,DC）刺激均能达到体外有效扩增Treg细胞的目的。这些扩增的Treg细胞在控制造血干细胞移植过程中急慢性GVHD的发生及防治自身免疫性疾病和移植排斥等方面具有明显作用,在疾病控制和临床应用中具有广阔前景。     

RunX3对小鼠骨髓造血干细胞功能的影响

目的研究RunX3基因对造血干细胞自我更新和分化能力的影响。方法流式细胞术测定小鼠骨髓干细胞和外周血单个核细胞的比例;通过竞争性骨髓移植实验检测RunX3转基因小鼠骨髓干细胞的功能。结果移植后来源于RunX3-/-小鼠骨髓干细胞供体的外周血细胞占总外周血细胞的比例与野生对照鼠相比无明显差异,移植后来源于RunX3-/-小鼠骨髓干细胞供体的外周血中髓系细胞占总外周血髓系细胞的比例较野生型对照鼠高。结论RunX3基因缺失对骨髓造血干细胞的自我更新没有影响,但其可能参与了骨髓造血干细胞的分化过程。     

CD4+CD25+调节性T细胞在造血干细胞移植后诱导免疫耐受的作用

异基因造血干细胞移植是治疗良恶性血液病的有效手段,尤其单倍型移植是具有中国特色的移植体系。然而,移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)的发生是移植后患者死亡的最重要原因。造血干细胞移植的成功实施需要安全有效的诱导免疫耐受,其中T淋巴细胞在GVHD发生中起到最重要的作用。CD4~+CD25~+调节性T细胞(Treg)是近年来发现的一类能够抑制免疫应答的重要调节性免疫细胞,本文综述了Treg在造血干细胞移植后诱导免疫耐受的作用。     

细胞因子在急性移植物抗宿主病中的临床研究

目的:探讨细胞因子IL-21、SIL-2R在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)发病机理中的作用。方法:观察20例Allo-HSCT患者aGVHD的发病情况,移植前后定期采集20例患者的外周血,采用双夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测其细胞因子IL-21、SIL-2R的浓度。结果:1.异基因造血干细胞移植后20例患者全部获得造血功能重建,中性粒细胞恢复到0.5×109/L及血小板恢复到20×109/L的中位时间分别为移植后13.5天及18天。2.发生aGVHD的患者,IL-21、SIL-2R浓度较移植前明显升高,IL-21、SIL-2R浓度在aGVHD阳性组明显高于aGVHD阴性组(P0.01)。结论:1.细胞因子IL-21、SIL-2R在aGVHD的发病中起重要的正向调节作用,检测异基因造血干细胞移植后患者血清的IL-21、SIL-2R水平有助于预测aGVHD的发生。2.IL-21、SIL-2R与感染无相关性。     

慢性粒细胞白血病耐药机制及治疗策略

慢性粒细胞白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病,ph染色体是其特征性细胞遗传学标志,即t(9;22)(q34;ql1),存在BCR/ABL融合基因,现阶段造血干细胞移植是当前最有希望治愈CML的疗法,但受年龄、配型等限制,易发生移植物抗宿主病;复发率较高;传统的化疗、干扰素治疗也有副作用,因此,通过信号传导抑制剂抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性,从而阻止一系列信号传导来治疗CML是一个比较好的治疗方法,伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂是治疗慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物,治疗疗效显著,但是并不能根治慢性粒细胞白血病,需要长期服药,一些患者出现耐药,导致治疗无效或复发。因此,寻求新的治疗方案至关重要。本文就慢性粒细胞白血病的耐药机制及治疗策略做一综述。     

脐带间充质干细胞辅助治疗糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病5例并文献复习

目的:探讨脐带间充质干细胞输注治疗糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病的疗效和安全性。方法:5例糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病患者在原有免疫抑制剂治疗基础上联合脐带间充质干细胞治疗,2~4次为1个疗程,每次间隔1周。对患者进行定期随访观察其治疗效果、移植相关死亡、输注相关不良事件和复发率。结果:5例患者接受脐带间充质干细胞输注后2例获得完全缓解(CR)、2例获得部分缓解(PR),1例患者死亡。2例CR患者分别在脐带间充质干细胞治疗368、452d后停用免疫抑制剂,随访1~1.5年慢性移植物抗宿主病无复发;2例PR患者在脐带间充质干细胞治疗84、96d后开始进入免疫抑制剂减量阶段,目前病情仍稳定并存活。1例患者死于原发病无复发性肺部严重感染。治疗过程中及治疗后未观察到与治疗有关的副作用。新鲜制备脐带间充质干细胞的细胞活力(92%~95%)高于液氮冻存37℃水浴复苏细胞活力(72%~76%)。结论:脐带间充质干细胞辅助治疗可以改善糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病的临床症状且不增加恶性血液病复发率,新鲜制备间充质干细胞活性高于液氮冻存复苏细胞。