ABCA1在动脉粥样硬化发生与发展中的作用

腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1 ,ABCA1)是一种整合膜蛋白,它以ATP为能源,促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出,在胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤中起重要作用,被称作RCT守门人。核受体PPARs、LXRs和FXR对ABCA1蛋白的表达具有调控作用。人体50种组织中存在有ABCA1 mRNA,在胰、肝、肺、肾上腺和胎儿组织中ABCAl表达水平最高,ABCAl功能障碍将导致巨噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞,继而漫润血管壁,促进As的发生发展。     

广西壮族人群ABCA1基因R219K和I883M多态性的分布

目的 探讨ABCA1基因R219K和I883M多态性在广西壮族人群中的分布。方法 采用PCR—RFLP技术对100例无血缘关系的健康壮族人的ABCA1基因R219K位点G—A（Arg^219Lys）和1883M位点A—G（Ⅱe^883 Met）进行检测,121例无血缘关系的健康汉族人做对照。结果 在广西壮族人群中ABCA1基因R219K等位基因频率分别为R=0．640和K=0．360,I883M等位基因频率分别为I=0．305和M=0．695,壮族883 Ⅰ等位基因频率和Ⅱ纯合子基因型频率明显高于汉族,但R219K和I883M多态分布在壮族和汉族人群间的差异均无统计学意义（P〉0．05）。而两个位点分布与德国人群相比,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论 ABCA1基因R219K及I883M位点多态性在广西壮族与汉族的分布没有差异,而有别于西方人种,提示该基因多态性具有种族差异性。该数据可以很好地应用于群体遗传学以及其与脂代谢疾病易感性的研究。     

ABCA1和PPARγ与糖尿病动脉粥样硬化关系的研究

目的：研究ATP结合盒转运体A1（ABCA1）在多种糖尿病特有因素刺激下在巨噬细胞中的表达,以及PPARγ激动剂干预后其表达的变化,探讨ABCA1及PPARγ在糖尿病大血管并发症发展中的作用机制。从而为研究糖尿病大血管并发症的发生机制及防治提供一定的理论依据。方法：以巨噬细胞为研究对象,体外模拟糖尿病状态,分别以高葡萄糖、高胰岛素和糖基化终末产物刺激巨噬细胞,检测细胞中ABCA1表达的变化;以PPARγ激动剂预处理巨噬细胞后,再以上述因素刺激细胞,分别检测巨噬细胞中ABCA1的表达并比较。结果：高葡萄糖、高胰岛素和糖基化终末产物（AGE）可作为独立因素,导致细胞中ABCA1表达减少（P〈0.05）。PPARγ激动剂预处理后,ABCA1表达量增加（P〈0.05）。结论：糖尿病状态下,一些糖尿病特有的刺激因素如：高葡萄糖、高胰岛素和糖基化终末产物等作为独立因素使ABCA1表达减少,可能是糖尿病患者动脉粥样硬化发生率较非糖尿病人群增高的原因。PPARγ激动剂干预后,糖尿病状态下ABCA1的表达增加,这提示我们应用PPARγ激动剂可能延缓糖尿病患者动脉硬化进展。     

ABCA1调控与动脉粥样硬化

ATP结合盒转运体A1(ABCA1)在细胞内胆固醇流出中起着重要作用,增加它的表达可促进细胞内胆固醇流出,降低动脉粥样硬化风险.ABCA1的表达受到多种因素的调控,包括肝X受体、过氧化物酶体增殖物激活受体、钙蛋白酶抑制剂和miRNA等.本文主要综述ABCA1的表达与调控,以及它对动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的影响,...     

ATF6调节ABCA1基因的表达

ATP结合盒式运载蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是近年来发现的极其重要的脂质转运大分子膜蛋白,它可将过量胆固醇从细胞内向细胞外输送到载脂蛋白并包装成高密度脂蛋白(HDL)的膜蛋白,促进胆固醇的逆转运.初步研究转录因子ATF6对ABCA1的表达调控,结果发现,ATF6在人胚胎肾细胞HEK293内剂量依赖性地调节ABCA1基因转录及蛋白质表达. ATF6调节ABCA1与内质网应激信号通路无关. 启动子序列缺失与突变分析表明ATF6作用区位于ABCA1启动子上游-156～-928bp之间, 可能需要E-box的参与,但不需要DR4元件.进而,动物试验结果显示用腺病毒在C57小鼠肝脏过表达ATF6,在mRNA水平上调ABCA1. 本文的研究发现了ATF6新的功能以及调控ABCA1的新机制.     

ABCA1中间缺失突变体的构建及其抗砷性研究

目的:构建缺失ABCA1,ABCA1蛋白胞外第一环第264-520位氨基酸密码子的基因,并真核表达检测其抗砷性变化.方法:应用重叠区扩增基因拼接法的原理,在拼接延伸后,再进行一次PCR扩增,得到缺失第264-520位氨基酸密码子的ABCA1基因,克隆至pcDNA3.1/V5-His真核表达载体.通过激光共聚焦检测突变体细胞定位,MTT加砷后检测突变体生存率变化.结果:成功构建缺失ABCA1蛋白胞外第一环第264-520位氨基酸密码子的基因.共聚焦显微镜观察突变体定位于细胞膜上,随机区组方差分析结果显示ABCA1突变体生存率明显低于ABCA1野生型.结论:ABCA1胞外第一环缺失突变后基本丧失抗砷功能.     

ApoE基因多态性与早发冠心病关系的研究

目的:研究载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与早发冠心病CHD)的关系。方法:应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)基因分析方法,测定92例早发CHD、237例迟发CHD患者和220名对照者的ApoE基因型;血脂水平按常规方法测定。结果:发现的5种ApoE基因型,分别为E3/3、E2/2、E3/2、E4/3及E4/2。早发CHD组和迟发CHD组ApoE 4/3基因型和ε4等位基因频率均高于对照组(P＜0．01);进一步对两组CHD患者的ApoE多态性进行分析,发现早发组ε4等位基因频率较迟发组高(P＜0．05)。ApoE各等位基因型之间,TC和LDL-C水平之间存在统计学差异(P＜0．05)。结论:ApoE基因多态性与早发CHD的发生发展有关。     

脊椎动物ABCA基因亚家族研究进展

ABC（ATP-binding cassette）基因家族编码膜蛋白,其成员负责多种物质的跨膜运输。基于氨基酸序列的同源性,人的48个ABC成员被分为7个亚家族：ABCA~ABCG。与其他亚家族相比,ABCA基因编码的蛋白具有独特的拓扑结构,并且其家族成员在两栖动物和哺乳动物分化之后各发生过一次大的扩展（expanding）。基因结构分析发现这两次扩展均是通过基因倍增实现的,这些倍增的产物在啮齿目和食肉目中得到保留,而在灵长目中却有一半变成假基因或被删除。ABCA成员主要负责不同组织器官脂类和胆固醇的跨膜运输,部分成员的突变与疾病相关。     

膜转运蛋白ABCA1与2型糖尿病

胰岛β细胞机能失调是2型糖尿病发病机理的关键所在,而细胞内胆固醇积聚是2型糖尿病β细胞机能失调的发生机制.胆固醇转运体———三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ABCA1)缺乏,导致胰岛内胆固醇增加及胰岛素分泌受损,这表明胆固醇流出受损导致β细胞发生功能障碍.     

ABCA1胞外第四环缺失突变体的构建及其抗砷性初步研究

目的：构建ABCA1细胞外第四环第1 479～1 597位氨基酸残基缺失的突变体。方法：采用重叠区扩增基因拼接法构建ABCA1第1 479～1 597位氨基酸残基缺失的突变体基因,并将其克隆至pcDNA3.1/V5-His/ABCA1重组载体上,脂质体法转染Hela细胞,激光共聚焦观察突变体定位,Cell Counting Kit-8(CCK-8)试剂盒检测其48h急性砷中毒后生存率的变化。结果：该突变体基因经DNA序列分析表明其具有正确的序列和阅读框。激光共聚焦证实其表达的蛋白仍然能正确定位在Hela细胞的细胞膜上。CCK-8结果显示转染重组质粒和突变体质粒的细胞在各种砷浓度下生存率都较空载体组高。结论：成功构建了ABCA1胞外第四环第1 479～1 597位氨基酸残基缺失的突变体,且其表达的蛋白仍然定位于细胞膜上,突变体仍然具有一定的抗砷性,提示ABCA1胞外第四环可能不是关键抗砷结构域。     

胆固醇酯转运蛋白基因多态性与冠心病关系的研究进展

胆固醇酯转运蛋白(CETP)是杀菌蛋白基因家族的重要成员,其主要功能是介导血浆中的胆固醇酯逆向从外周组织转运至肝脏中。目前,CETP基因被广泛认为是冠状动脉疾病(CHD)易感基因之一,CETP基因位点的遗传差异表明其与高密度脂蛋白浓度的变化有关,而高密度脂蛋白的浓度高低与冠心病的形成有很大的关系。因此,CETP的功能、遗传差异及与冠心病的关系是当前心血管疾病研究中的一个热点。本文较全面地阐述了CETP的生物学特性、功能以及CETP基因多态性与冠心病的关系。     

The Relationship between Gene Polymorphism and CRP Level in a Chinese Han Population

We investigated the relationships among the +1444C/T polymorphism in the C-reactive protein (CRP) gene and the concentration of CRP and the risk of coronary heart disease. Using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, we analyzed the frequency distribution of genotypes and alleles of the +1444C/T polymorphism in samples from 128 patients with coronary heart disease (coronary stenosis more than 50%) and 119 unrelated normal individuals. The plasma levels of CRP and lipids in the subjects were also measured. The frequencies of the genotypes were CC 89.1%, CT 10.9%, and TT 0% in patients and CC 89.9%, CT 10.1%, and TT 0% in controls. The frequency of allele C was 94.5% in patients and 95.0% in controls, and allele T was 5.5% in patients and 5.1% in controls. The distribution of genotypes and alleles in the Chinese Han population was significantly different from that of the Caucasian population. There were no significant differences between frequencies of genotype and allele of controls and those of patients (P>0.05), but in controls the concentrations of CRP in the CC genotype subgroup were significantly higher than those in the CT genotype subgroup (P<0.05). This suggests that the +1444C/T variant in the CRP gene influences the basal CRP level in normal people. These findings imply that there may eventually be a need to establish genotype-specific risk thresholds of the CRP level.     

ABCA1基因多态性R219K与帕金森症和阿尔兹海默症发病率的相关性研究

目的:探讨与研究三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (Adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette transporter A1)基因多态性R219K与帕金森症(Parkinson disease,PD)和阿尔兹海默症(Alzheimer disease,AD)发病率的相关性。方法:选择2016年2月到2019年8月在本院门诊与住院的帕金森症患者42例作为PD组,同期选择本院门诊与住院的阿尔兹海默症患者42例作为AD组,同期选择本院门诊健康体检者84例作为对照组。调查入选者的一般资料,检测三组血液样本的ABCA1基因多态性R219K情况并进行相关性分析。结果:AD组低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)与尿酸(Uric acid,UA)均低于对照组,而高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)值高于对照组(P0.05);AD组TC均低于PD组,而HDL高于PD组。PD患者HDL-C均低于对照组,而LDL、TC和TG与对照组无差异(P0.05),三组空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)值对比差异无统计学意义(P0.05)。PD组与AD组的ABCA1 R219K GA基因型、A等位基因频率都显著高于对照组(P0.05),PD组与AD组对比差异无统计学意义(P0.05)。在168例入选者中,直线相关分析显示ABCA1 R219K GA基因型与A等位基因与帕金森症或阿尔兹海默症发生有显著相关性(P0.05)。结论:ABCA1基因多态性R219K在帕金森症和阿尔兹海默症患者中比较常见,ABCA1 R219K GA基因型与A等位基因可诱发帕金森症和阿尔兹海默症的发生。     

肝脂酶基因多态性与冠心病的关系

肝脂酶 (hepaticlipase,HL)对血浆脂蛋白的代谢起重要作用 ,它影响着血浆中高密度脂蛋白 (HDL)的水平以及低密度脂蛋白 (LDL)的种类 ,因此肝脂酶的活性与冠心病的发生具有相关性。肝脂酶基因的单核苷酸多态性 (SNP)与酶的活性相关 ,并影响血浆脂蛋白水平以及冠心病的发生。为研究肝脂酶基因的单核苷酸多态性与中国汉族冠心病的相关性 ,采用聚合酶链反应、变性高效液相色谱及DNA测序等技术对 10 2例经冠状动脉造影确诊的冠心病患者和 84例正常对照的肝脂酶基因 (包括启动子区以及所有外显子 )的SNP进行了研究 ,结果在肝脂酶基因启动子区发现了一未见文献报道的多态位点 ,即- 2T→C转换。经检验 ,对照组和病例组基因型频率的分布符合Hardy Weinberg平衡。冠心病患者组中 - 2C等位基因的携带者 (基因型为TC或CC)显著高于对照组 (5 7.9%versus 4 2 .7% ,χ2 =4 .181,df=2 ,P =0 .0 4 1) ,且冠心病组中 - 2C等位基因的频率显著高于对照组 (χ2 =3.988,df =1,P =0 .0 4 6 ,OR =1.5 8,95 %CI =1.0 1～ 2 .4 7) ;在冠心病组中进一步发现 -2C等位基因与高密度脂蛋白胆固醇水平升高相关 (P <0 .0 5 )。这提示肝脂酶基因的 - 2T→C多态性可能与血浆高密度脂蛋白胆固醇的水平以及冠心病的发生具有相关性。     

中性粒细胞与淋巴细胞比值和冠心病的关系

炎性作用在心血管疾病中的作用越来越重要,尤其是炎性标记物与冠心病之间的相互作用及关系,近年来被广泛研究,大多研究结果呈现一致性。中性粒细胞与淋巴细胞比值是近些年新兴的炎症标记物,其简易、普及、易获取的特点受到了广泛学者的肯定。NLR与动脉粥样硬化相关,相关研究显示动脉僵硬度、钙化积分与NLR密切相关,另外,高NLR者更易发现易损斑块。NLR可预测急性冠脉综合征的短期及长期心血管事件发生率及死亡率,以及预测稳定性心绞痛预后情况及侧支循环是否丰富。在冠脉造影的应用中,发现NLR不仅与冠脉病变严重程度密切相关,能预测完全闭塞病变的发生,及预测无复流的发生。在已有心血管危险因素的基础上,NLR可作为新成员,为冠心病的发现及其预后的风险评价提供依据。     

Influence of ATP-Binding Cassette Transporter 1 R219K and M883I Polymorphisms on Development of Atherosclerosis: A Meta-Analysis of 58 Studies

Background

Numerous epidemiological studies have evaluated the associations between ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) R219K (rs2230806) and M883I (rs4149313) polymorphisms and atherosclerosis (AS), but results remain controversial. The purpose of the present study is to investigate whether these two polymorphisms facilitate the susceptibility to AS using a meta-analysis.

Methods

PubMed, Embase, Web of Science, Medline, Cochrane database, Clinicaltrials.gov, Current Controlled Trials, Chinese Clinical Trial Registry, CBMdisc, CNKI, Google Scholar and Baidu Library were searched to get the genetic association studies. All statistical analyses were done with Stata 11.0.

Results

Forty-seven articles involving 58 studies were included in the final meta-analysis. For the ABCA1 R219K polymorphism, 42 studies involving 12,551 AS cases and 19,548 controls were combined showing significant association between this variant and AS risk (for K allele vs. R allele: OR = 0.77, 95% CI = 0.71–0.84, P<0.01; for K/K vs. R/R: OR = 0.60, 95% CI = 0.51–0.71, P<0.01; for K/K vs. R/K+R/R: OR = 0.69, 95% CI = 0.60–0.80, P<0.01; for K/K+R/K vs. R/R: OR = 0.74, 95% CI = 0.66–0.83, P<0.01). For the ABCA1 M883I polymorphism, 16 studies involving 4,224 AS cases and 3,462 controls were combined. There was also significant association between the variant and AS risk (for I allele vs. M allele: OR = 0.85, 95% CI = 0.77–0.95, P<0.01).

Conclusions

The present meta-analysis suggested that the ABCA1 R219K and M883I polymorphisms were associated with the susceptibility to AS. However, due to the high heterogeneity in the meta-analysis, the results should be interpreted with caution.     

HMGB1与冠心病关系的研究进展

高迁移率族蛋白B1(high mobility group box1protein,HMGB1)是一种高度保守的核内非组蛋白,可由致病因素引发细胞被动释放或损伤、凋亡和坏死细胞主动分泌而产生。HMGB1可以在真核细胞坏死过程中被释放到细胞外。越来越多的研究证明,HMGB1是一种重要的潜在炎性介质,通过与其特异性受体结合而发挥着重要的炎症细胞因子作用。近年来研究表明,HMGB1通过参与炎症过程而影响动脉粥样硬化斑块的进展。因此,HMGB1可能是机体冠状动脉炎性疾病的重要靶点。本文对HMGB1及其作用机制进行综述,为心血管疾病的预防和治疗提供文献依据。     

心脏植物神经功能测定与冠心病的关系

目的探讨测定植物神经功能与冠心病的关系。方法用评分法对１４５例临床上诊断冠心病患者及１４８例非冠心病患者进行心脏植物神经功能测定。结果冠心病组阳性率占７８．６％,非冠心病组阳性率占０．０２％。经统计学处理,Ｐ＜０．００５,差异非常显著。对植物神经功能异常冠心病患者随访５年,其中１３例行冠脉造影,均有不同程度的冠脉狭窄。８例非冠心病植物神经功能可疑,正常患者冠脉造影,结果没有１例冠脉狭窄。结论心脏植物神经功能测定对冠心病的诊断、预后与临床有一定的关系和意义。