载脂蛋白E与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的一种老年性痴呆症,临床上以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征。流行病学资料表明,载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)的基因多态性与AD密切相关。ApoE不但影响了AD的发生年龄与危险性,还与AD特征性病理改变神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)和老年斑(senile plaque,SP)共定位。研究发现,ApoE可促进β-淀粉样肽(β—amyloid peptide,Aβ)的沉积和SP的形成,C末端切除的ApoE片段则促使Tau蛋白的过度磷酸化及NFT的形成,并进一步引起神经变性和行为缺陷。同时,ApoE还与炎症因子的表达相关。上述证据均提示了ApoE及其基因多态性在AD发病机制中的重要作用。     

ApoE4转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展

载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)在脑中参与胆固醇和脂质代谢,将胆固醇输送到神经元,并清除脂质碎片以促进髓鞘修复。ApoE4是ApoE三种亚型之一,为散发型阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer’s disease, SAD)最主要的遗传危险因素。其发病机制可能涉及增加脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积并减少其清除率、Tau蛋白过度磷酸化、脂质代谢异常和血脑屏障损伤。ApoE4转基因小鼠最早在2～4月龄出现Aβ相关病理表型,4月龄时海马总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白含量增加,且发生神经元丢失、树突损坏及突触减少,9月龄空间学习记忆能力下降。ApoE4转基因小鼠广泛用于AD防治药物的研究,如胆碱酯酶抑制剂利斯的明、谷氨酰胺酶拮抗剂JHU-083、GABA能神经元受体增强剂戊巴比妥、改善脑血管功能障碍的表皮生长因子、二十二碳六烯酸、菊粉和姜黄素等。本综述可为ApoE4转基因小鼠在AD研究中的应用提供参考与借鉴作用。     

综述:中性内肽酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用

β-淀粉样蛋白(β amyloid,Aβ)在海马区的沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)发病的典型表现,清除或降低Aβ含量是治疗AD的目标之一．较之Aβ生成的增多,体内降解Aβ能力的下降在AD发病过程中显得更为重要．尽管Aβ在体内可以通过运输到血液和脑脊液途径来清除,但大部分Aβ被中性内肽酶(neprilysin,NEP)为代表的一类蛋白酶降解为小分子后从体内清除．老年人、轻度认知障碍期(MCI)和AD患者的NEP活性显著下降,且NEP活性下降与脑内Aβ升高及AD患者认知功能损伤相关．NEP有可能成为AD治疗的潜在药物靶点,针对轻度认知障碍前期(pre-MCI)和MCI,提高NEP的活性,促进Aβ的降解,有可能延缓AD的发生和发展．     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响CSCD

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

G蛋白偶联受体对脑内Aβ代谢与功能的调节

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。对AD发病机制的深入研究有助于寻找治疗AD的特异性药物。作为最大的膜蛋白家族,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)参与了AD的多个进程阶段。文章从GPCRs对Aβ合成的调节、Aβ毒性调节、Aβ降解、tau蛋白磷酸化,以及形成二聚体等方面阐述GPCRs参与AD发展的调控机制,有助于深入了解AD的发病机制,更好地研发以GPCRs为靶标的治疗AD的靶向性药物。     

神经细胞内Aβ沉积与阿尔茨海默病的发生机制

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆症中最常见的类型,其发病机制十分复杂,β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)被认为是诱发AD发生和发展的关键因素。一般认为,细胞外Aβ沉积在AD的发病中发挥重要作用,但越来越多的证据表明细胞内Aβ也参与AD的发病过程。研究发现,细胞内Aβ沉积可导致线粒体损伤、内质网应激、钙失衡、氧化应激、细胞凋亡、突触障碍,并可影响细胞信号转导。     

细胞内β淀粉样蛋白降解机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病。β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)被认为是影响AD进程最主要的致病因子。脑内Aβ的产生和降解之间存在平衡,Aβ产生增多、降解减少在AD的发病过程中起着重要作用。细胞内Aβ降解主要在溶酶体中进行,最近研究发现,溶酶体调节剂能改善Aβ引起的学习记忆损伤,提示可以通过调节溶酶体功能治疗AD。这些发现使溶酶体介导的细胞内Aβ降解机制重新受到重视,该文重点综述溶酶体介导的细胞内Aβ降解机制以及与之相关的Aβ摄取和转运机制。     

ApoE与β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中相互作用的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统神经退行性疾病,至今尚未明确其发病机制,但基于其典型的病理特征之一是β淀粉样蛋白(amyloid-beta,Aβ)聚集,Aβ沉积假说一直都是研究的重点。近年来,载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)对Aβ代谢清除的影响备受关注。研究表明,APOEε4等位基因是散发性AD的危险因素,且APOE对Aβ具有很高的亲和力,不同亚型的APOE对Aβ的代谢有不同的影响,这为对AD的认识、防止及治疗提供了新的研究方向。     

脂筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

Aβ毒性学说在阿尔茨海默病(AD)发病机制中占主导地位。由于淀粉样前体蛋白(APP)的代谢紊乱,产生了过量的Aβ42,后者迅速聚集形成寡聚物,启动了Aβ瀑流效应,造成了Aβ的沉积,形成老年斑。越来越多的实验表明,脂筏在Aβ的产生和异常沉积过程具有重要调节作用。脂筏是富含胆固醇和磷脂的细胞膜特殊区域,本文对脂筏的结构功能及其在AD发病机制中作用进行了概述。     

运动激活AMPK减少海马Aβ沉积的可能机制

淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积形成的老年斑是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)最主要的病理原因之一,其海马内的异常沉积可诱导AD的发病,这与AD动物海马内腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性的降低有关。研究发现,适宜的体育运动能够抑制AD动物海马内Aβ的沉积,但具体机制尚不明确。现综述了近期的研究成果,推测适宜的体育运动可以通过消耗ATP,使AMP水平升高,AMP可激活海马内AMPK,激活了的AMPK可通过上调α-分泌酶表达和下调β-分泌酶表达来减少Aβ的生成,从而起到了预防和缓解AD的作用。     

Aβ的外周清除与阿尔茨海默病

脑β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病的核心问题。Aβ的沉积与其生成和清除失衡有关,尤其是清除障碍是导致Aβ沉积的主要原因。Aβ经RAGE,LRP1及P-gp介导跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运至外周和经血管旁淋巴引流途径到达局部淋巴结是脑Aβ转运至外周进而发挥外周清除效应的两条途径,亦是Aβ清除的主要途径。RAGE,LRP1及P-gp表达异常、血管旁淋巴引流途径受阻及外周清除组织功能障碍均会影响Aβ外周清除,促进AD病程的进展。因此干预BBB上转运体的功能及血管旁淋巴引流通路,实现外周组织的清除效应,有利于Aβ外周清除。随着外周Aβ清除,脑Aβ则会源源不断转运至外周,发挥外周降解效应,即外周Sink效应。基于外周Sink效应,将AD治疗重点由促进Aβ脑内清除转为外周清除将是一条有效且相对安全的途径。     

综述:星形胶质细胞介导的β-淀粉样蛋白代谢与阿尔茨海默病早期的关系

星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最丰富的细胞,研究表明,星形胶质细胞与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病程有关,尤其是对AD主要致病蛋白β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的产生、内化和降解过程起着重要的调节作用．本文讨论星形胶质细胞中Aβ的产生,星形胶质细胞对Aβ的内化、降解和清除的机制,并阐释星形胶质细胞在Aβ代谢中的作用与AD早期发病机制的关系．     

氧化应激与阿尔茨海默病的病理关系及干预措施

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，其病因复杂。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是生理代谢的副产物，机体中有多个ROS来源，异常水平的ROS会破坏抗氧化系统并产生氧化应激现象。越来越多的证据表明，氧化应激可能是认知老化和诱发AD的关键因素之一。本文综述了机体中氧化应激的来源，并分析了氧化应激对自噬功能、β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)、Tau蛋白、突触功能障碍以及风险基因ApoE ε4的影响，探讨了针对氧化损伤的干预措施，为AD的发病机制研究和潜在治疗策略提供参考。     

阿尔茨海默病中蛋白质相互作用对β-分泌酶的调节机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方案。AD发病机制十分复杂，学说众多，目前较为公认的仍然是淀粉样蛋白级联假说。该学说认为，淀粉样斑块在脑组织的沉积是AD发病的关键病理机制。β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1, BACE1)是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)淀粉样降解途径中的限速酶，其降解产物β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)是淀粉样斑块(amyloid plaques)的主要成分。AD患者大脑BACE1浓度和活性增加，是引起AD的重要因素。因此，探究BACE1生成及活性调节的影响因素不仅对于理解AD的发病机制至关重要，而且对于开发AD的新治疗靶点也有重要意义。蛋白质之间的相互作用在蛋白质参与的各种生物学过程中发挥着重要的作用，因而被广泛研究。BACE1的相互作用蛋白质可以通过直接结合、间接结合和参与各种细胞信号转导通路等方式直接或间接地在BACE1的转录、翻译、修饰与胞内运输等各个环节对BACE1进行调节，从...     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

纤溶酶系统与阿尔茨海默症

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统进行性的退变疾病,其病因目前尚未确定。越来越多的遗传学和生物化学证据显示β淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)是AD发病的主要病理因子。本文介绍了大脑纤溶酶系统与Aβ相互作用的分子机理,通过上调大脑中纤溶酶的表达,可以清除Aβ,这可能为防治AD提供了新的治疗靶点。最新研究结果表明PAI-1的小分子抑制剂和他汀类药物可以通过纤溶酶系统来调控Aβ的降解,这类药物有望成为治疗和预防AD的新药。     

阿尔采末病的炎症病理机制及糖类物质的抗炎作用

分析了阿尔采末病(AD)的炎症病理机制,对各种糖类物质在AD中抗炎作用机制的最新进展进行综述。阐明糖类物质通过抑制Aβ纤丝的形成、抑制补体活化、抑制细胞因子产生和iNOS的表达、抑制tau蛋白的免疫反应性、抑制与ApoE相关的氧化应激和ApoE与Aβ的结合等途径发挥抗炎作用,从而延缓AD的发生与发展。     

β-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种退行性的神经性疾病,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的异常聚集及tau蛋白的过度磷酸化。研究发现,β-分泌酶上调在Aβ沉积发生发展过程中具有重要作用。抑制β-分泌酶活性有可能减少淀粉样病变,从而延缓AD病理发生。现结合AD的发病机制对β-分泌酶的特点及β-分泌酶抑制剂的研究进展进行综述。     

外泌体在阿尔兹海默病发生发展及其治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种记忆和认知功能进行性丧失的神经退行性疾病,目前仍缺乏对其发病机制的理解以及有效治疗手段。受损神经细胞衍生的外泌体可以将miRNA、β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)等转移到邻近神经元加速周边神经元的死亡;胶质细胞通过外泌体调节Aβ产生、寡聚化和Aβ降解;间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSCs)通过外泌体释放脑啡肽酶(neprilysin, NEP)、miRNA、鞘脂激活蛋白原,从而起到抑制神经炎症、促进Aβ降解、改善AD的作用。外泌体的研究是AD研究的热点之一,该文综述了外泌体的形成以及其在AD发生、发展和治疗中的作用。