治疗阿尔茨海默病的新策略:脑啡肽酶

脑啡肽酶(neprilysin,NEP)在体内分布广泛、功能众多.近年来研究发现,NEP具有降解β淀粉样蛋白(amyloid βpeptides,Ap)的作用,而Aβ被认为是引起阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的重要因素.体内外试验表明,NEP可发同时降解Aβ40和Aβ42,这种水解作用可以被NEP特异性的抑制剂Phosphoramidon和Thiorphan抑制.NEP家族的其它成员和类似物也表现出了类似的降解Aβ的作用,这都为治疗AD提供了新的策略.本文将就NEP及其类似物降解Aβ以及NEP与其他降解Aβ途径的关系作一综述.     

脑啡肽基因多态性与阿尔茨海默病的文献综合分析

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是痴呆最常见的类型,以记忆减退、认知障碍和行为异常为主要临床表现,可能与遗传和环境因素有关。研究认为β淀粉样蛋白肽(amyloid beta,Aβ)的蓄积是AD发病的中心环节。脑啡肽(Neprilysin,NEP)作为脑内Aβ的主要降解酶,是AD研究的热点。现阶段关于NEP基因多态性和AD发病的关联研究颇多,但尚未证实两者间的关系,存在许多不一致的结论。该文利用文献检索系统,对NEP基因多态性与AD临床相关性的文献进行检索分析,了解目前研究现状,分析可能造成的原因,探索进一步的研究方案。     

β-淀粉样蛋白的体内清除机制

阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)被认为是其发病的中心分子.体内Aβ产生和清除的平衡在阿尔茨海默病的病理过程中扮演了重要的角色.人体清除Aβ的机制包括多种途径:通过血脑屏障、血脑脊液屏障等转运出脑;在脑脊液及血液等外周系统降解;在脑内通过水解等方式清除.细胞外Aβ既可在胞外通过水解酶的降解作用被降解,也可被吞噬入细胞后通过自噬作用、泛素-蛋白酶体途径被最终水解.能够增强体内固有的Aβ清除机制的药物和方法将对AD的治疗起到积极作用.     

轻度认知障碍的早期检测与转化预测研究进展

轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)具有发展为阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)的高度危险性,其发病机理、早期检测与进展状况跟踪预测是轻度认知障碍研究中3个重要问题。Aβ沉积与tau蛋白异常较好地解释了MCI/AD的致病机理与过程,是对MCI最为敏感的生化特征;认知能力评分适用于评估与确诊出现临床症状的患者;神经影像学,包括脑结构、脑功能与脑网络的研究,有效地推动了MCI/AD的研究,为临床诊断提供更直接的客观依据。将生化特征、神经心理学与神经影像学特征相结合,应用模式分类与预测模型,实现MCI/AD的分类,以及MCI的动态跟踪和进展状况预测,具有重要的研究意义与临床应用价值。     

阿尔茨海默病生物标志物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为主要病理特征。AD发病机理尚未完全探明,并且缺乏有效的早期临床诊断方法,AD患者往往在轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆(dementia)阶段才会就医,错过治疗的最佳有效期。生物标志物可以帮助诊断特定疾病的有无及其病理进程,因此,研发AD生物标志物对筛查早期AD患者和及时干预治疗MCI患者具有重要的临床意义。与现有AD可能的致病假说相似,AD生物标志物的研究主要集中在Aβ、微管相关蛋白(tau protein, Tau)和炎症相关因子等方面。该文对近年来AD生物标志物的类别、应用依据及优缺点等方面展开综述。     

综述:2型糖尿病与轻度认知障碍

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一个连续的病理生理过程,包括轻度认知障碍前期(pre-MCI)、轻度认知障碍期(mild cognitive impairment,MCI)和痴呆期．AD临床期病程不可逆转,因此,pre-MCI和MCI的早期发现和干预就成为延缓和逆转AD发生的重要环节．大量研究表明,2型糖尿病(T2DM)胰岛素抵抗是导致MCI和AD的独立危险因素,T2DM与AD及AD前期认知功能障碍有密切关系．本文重点综述2型糖尿病与MCI及AD之间的相关性,探讨2型糖尿病治疗对AD的发生进行有效干预的可能性,为AD早期发现和临床治疗提供新线索．     

综述:星形胶质细胞介导的β-淀粉样蛋白代谢与阿尔茨海默病早期的关系

星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最丰富的细胞,研究表明,星形胶质细胞与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病程有关,尤其是对AD主要致病蛋白β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的产生、内化和降解过程起着重要的调节作用．本文讨论星形胶质细胞中Aβ的产生,星形胶质细胞对Aβ的内化、降解和清除的机制,并阐释星形胶质细胞在Aβ代谢中的作用与AD早期发病机制的关系．     

MCI及AD患者血清Aβ42、ApoJ、NO、IL-6的水平研究

目的:测定并分析轻度认知障碍(MCI)阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者血清Aβ42、ApoJ、NO、IL-6的变化。方法:收集MCI、AD患者与正常老年体检者的血清,用ELISA法测定其血清Aβ42、ApoJ、NO、IL-6水平。结果:(1)Aβ42水平:MCI患者血清Aβ42水平高于正常老年患者,差异有统计学意义(P0.05);AD患者血清Aβ42水平与正常老年患者及MCI患者相比均呈下降趋势,但差异均无统计学意义(P0.05)。(2)ApoJ水平:与正常老年患者相比,MCI、AD患者血清中ApoJ水平显著升高,且AD组高于MCI组,差异均具有统计学意义(P0.05)。(3)NO水平:MCI及AD患者血清NO水平较正常老年患者增高,差异具有统计学意义(P0.05),但MCI患者与AD患者之间的差异无统计学意义(P0.05)。(4)IL-6水平:MCI、AD患者血清IL-6水平明显高于正常老年患者,差异具有统计学意义(P0.05),且AD患者高于MCI患者,其差异亦具有统计学意义(P0.05)。(5)AD组患者血清IL-6水平和MMSE得分之间呈负相关(r=-0.37,P0.05)。结论:血清Aβ42、ApoJ水平可能用于诊断MCI,而血清ApoJ、NO、IL-6水平可能有助于预测AD患者病情的变化及其预后。     

要文聚焦:载脂蛋白E促进β-淀粉样蛋白的清除

β淀粉样蛋白(Aβ)在海马的沉积是阿尔茨海默病(AD)发病的特征性病理改变,Aβ清除减少是造成其沉积的主要原因。载脂蛋白E4(ApoE4)基因能增加散发性AD的发病危险性,但其发挥作用的详细机制不详。最近在《科学》杂志发表的一篇论文发现,类视黄醇X受体激动剂bexarotene能够迅速激活ApoE,进而促进Aβ的降解,并改善痴呆小鼠的行为缺陷。该研究结果明确了ApoE对Aβ降解的促进作用,并为AD的治疗提出了新的设想。     

Aβ中枢及外周清除机制

β淀粉样蛋白(amyloid-βpeptide,Aβ)沉积是阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的病理特征之一。Aβ在体内的清除途径包括:蛋白酶的降解作用、细胞的清除作用、血脑屏障的转运作用、脑脊液和组织间液淋巴引流作用和外周细胞及组织的清除作用。结合最新进展,本文综述了Aβ在中枢和外周的清除机制。     

β淀粉样蛋白导致的线粒体损伤研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,但目前对于AD发病机制尚不清楚．越来越多的研究表明,β淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ)引起的线粒体结构异常和功能损伤在AD的发病过程中发挥重要作用． Aβ引发线粒体损伤的机制主要为诱导线粒体能量代谢中几种关键酶的活性下降、线粒体分裂/融合平衡的破坏以及线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放．综述了Aβ引发线粒体损伤的以上几方面机制在近年来取得的进展．     

Aβ的外周清除与阿尔茨海默病

脑β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病的核心问题。Aβ的沉积与其生成和清除失衡有关,尤其是清除障碍是导致Aβ沉积的主要原因。Aβ经RAGE,LRP1及P-gp介导跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运至外周和经血管旁淋巴引流途径到达局部淋巴结是脑Aβ转运至外周进而发挥外周清除效应的两条途径,亦是Aβ清除的主要途径。RAGE,LRP1及P-gp表达异常、血管旁淋巴引流途径受阻及外周清除组织功能障碍均会影响Aβ外周清除,促进AD病程的进展。因此干预BBB上转运体的功能及血管旁淋巴引流通路,实现外周组织的清除效应,有利于Aβ外周清除。随着外周Aβ清除,脑Aβ则会源源不断转运至外周,发挥外周降解效应,即外周Sink效应。基于外周Sink效应,将AD治疗重点由促进Aβ脑内清除转为外周清除将是一条有效且相对安全的途径。     

凝溶胶蛋白治疗阿尔茨海默症的研究进展

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的病理学特征之一是患者脑内存在以β-淀粉样肽(Aβ)为主要成分的老年斑。大量的实验证据表明,以Aβ为靶目标,清除老年斑有助于提高患者的认知能力,是防治AD的一个重要研究方向。凝溶胶蛋白在细胞骨架结构重排和细胞运动等过程中都发挥重要作用。目前多个小组的研究成果显示,凝溶胶蛋白与AD的发生、发展密切相关。凝溶胶蛋白能够抑制Aβ积聚形成纤维,也能够引发已形成的Aβ纤维发生解聚。更重要的是,凝溶胶蛋白能够清除转基因AD模型小鼠脑内的老年斑和降低Aβ的水平。未来凝溶胶蛋白有可能被应用于AD的预防和治疗。     

纤溶酶系统与阿尔茨海默症

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统进行性的退变疾病,其病因目前尚未确定。越来越多的遗传学和生物化学证据显示β淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)是AD发病的主要病理因子。本文介绍了大脑纤溶酶系统与Aβ相互作用的分子机理,通过上调大脑中纤溶酶的表达,可以清除Aβ,这可能为防治AD提供了新的治疗靶点。最新研究结果表明PAI-1的小分子抑制剂和他汀类药物可以通过纤溶酶系统来调控Aβ的降解,这类药物有望成为治疗和预防AD的新药。     

不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响CSCD

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

综述:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展

淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制的主要学说之一,即脑内过量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是促发AD的核心因素．因此,靶向Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点．但近年来AD新药临床试验屡屡失败,至今尚未得到一种切实有效的治疗药物．淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆期患者疾病进程的难以逆转,可能是临床试验反复失败的两个主要原因．借助AD早期诊断技术的发展,将药物干预的时间窗口前移,重视痴呆前期病理机制与治疗的研究,可能是研制延缓AD发生和发展有效药物的新途径．     

阿尔茨海默病中蛋白质相互作用对β-分泌酶的调节机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方案。AD发病机制十分复杂，学说众多，目前较为公认的仍然是淀粉样蛋白级联假说。该学说认为，淀粉样斑块在脑组织的沉积是AD发病的关键病理机制。β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1, BACE1)是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)淀粉样降解途径中的限速酶，其降解产物β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)是淀粉样斑块(amyloid plaques)的主要成分。AD患者大脑BACE1浓度和活性增加，是引起AD的重要因素。因此，探究BACE1生成及活性调节的影响因素不仅对于理解AD的发病机制至关重要，而且对于开发AD的新治疗靶点也有重要意义。蛋白质之间的相互作用在蛋白质参与的各种生物学过程中发挥着重要的作用，因而被广泛研究。BACE1的相互作用蛋白质可以通过直接结合、间接结合和参与各种细胞信号转导通路等方式直接或间接地在BACE1的转录、翻译、修饰与胞内运输等各个环节对BACE1进行调节，从...     

外泌体在阿尔兹海默病发生发展及其治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种记忆和认知功能进行性丧失的神经退行性疾病,目前仍缺乏对其发病机制的理解以及有效治疗手段。受损神经细胞衍生的外泌体可以将miRNA、β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)等转移到邻近神经元加速周边神经元的死亡;胶质细胞通过外泌体调节Aβ产生、寡聚化和Aβ降解;间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSCs)通过外泌体释放脑啡肽酶(neprilysin, NEP)、miRNA、鞘脂激活蛋白原,从而起到抑制神经炎症、促进Aβ降解、改善AD的作用。外泌体的研究是AD研究的热点之一,该文综述了外泌体的形成以及其在AD发生、发展和治疗中的作用。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。