综述:中药治疗阿尔茨海默病的作用特点

阿尔茨海默病(AD)是一种多因素相关的复杂性疾病,目前临床治疗效果不佳．仅针对单靶点或单致病途径的药物不易取得好的疗效．另一个重要原因是干预时机太晚,当诊断出痴呆时患者脑内已有大量神经元死亡．因此,应当针对多靶点、多途径治疗,同时将治疗时机提前到痴呆发生前,才有可能在AD的药物干预领域实现新的突破．本文综述了作者近十多年来在中药治疗AD方面的研究工作,包括中药新复方参乌胶囊、中药提取物何首乌二苯乙烯苷、山茱萸环烯醚萜苷、淫羊藿黄酮和淫羊藿苷对多种拟AD动物模型和细胞模型的影响及其作用机制．这些中药的特点是作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径,尤其是具有神经保护和神经营养/再生作用,且对线粒体和突触具有明显的保护作用,可望用于AD的早期干预或轻度认知障碍期(MCI)的治疗,从而阻止或延缓痴呆的发生与进程．     

综述:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展

淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制的主要学说之一,即脑内过量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是促发AD的核心因素．因此,靶向Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点．但近年来AD新药临床试验屡屡失败,至今尚未得到一种切实有效的治疗药物．淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆期患者疾病进程的难以逆转,可能是临床试验反复失败的两个主要原因．借助AD早期诊断技术的发展,将药物干预的时间窗口前移,重视痴呆前期病理机制与治疗的研究,可能是研制延缓AD发生和发展有效药物的新途径．     

阿尔茨海默病生物标志物及其在新药研发中的应用

理想的生物标志物是实现阿尔茨海默病（AD）早期精确诊断和预测疾病发展的重要前提。新版AD 诊断标准从临床无症状期到 痴呆阶段的区分也有赖于生物标志物的应用。介绍目前临床应用的AD 生物标志物及其在药物研发中的应用,重点对AD 血液生物标志 物研究的现状和瓶颈进行综述。     

综述:2型糖尿病与轻度认知障碍

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一个连续的病理生理过程,包括轻度认知障碍前期(pre-MCI)、轻度认知障碍期(mild cognitive impairment,MCI)和痴呆期．AD临床期病程不可逆转,因此,pre-MCI和MCI的早期发现和干预就成为延缓和逆转AD发生的重要环节．大量研究表明,2型糖尿病(T2DM)胰岛素抵抗是导致MCI和AD的独立危险因素,T2DM与AD及AD前期认知功能障碍有密切关系．本文重点综述2型糖尿病与MCI及AD之间的相关性,探讨2型糖尿病治疗对AD的发生进行有效干预的可能性,为AD早期发现和临床治疗提供新线索．     

阿尔茨海默症生物标志物在脑脊液和血液中的研究

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病。因为疾病本身很难被治愈,因此早期预测诊断对AD的防治尤为重要。目前,痴呆前期AD的主要诊断方法是脑脊液生物标志物的检测和正电子发射式计算机断层扫描(PET),但是这两种诊断方法侵入性强,价格昂贵,不容易普及。而对血液中的AD相关标志物进行检测,可以使AD的诊断更为普及且更为方便。该文总结了目前AD主要的几种生物标志物,概述了它们在AD患者和正常个体脑脊液和血液中的变化,最后也讨论和分析了未来AD生物标志物在血液检测中可能遇到的挑战。     

综述:松果体素的节律与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)患者常伴有生物节律的紊乱,且紊乱的昼夜节律与患者的认知功能损伤显著相关．松果体素水平降低及昼夜节律紊乱发生在AD早期,并与早期病理改变相关．基于松果体素的神经保护作用,给AD患者补充松果体素结合光治疗可以延缓AD认知功能的损伤,至少与已知的抗痴呆药物具有类似的效应．本文系统综述松果体素的节律失调与阿尔茨海默病的关系．     

非痴呆型血管性认知功能障碍的研究进展

随着血管性痴呆(vascular dementia,VD)的发病率逐年升高,我们对血管性痴呆的研究也不断深入。目前国内外学者主张根据疾病的发展阶段对VD进行划分,从而针对不同阶段病情的发展进行有效的治疗,以免延误最佳治疗时机。非痴呆型血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)是血管性痴呆的早期阶段,多发生在血管性认知损害之前或早期。在认知损害发生之前,血管性因素及脑血管疾病是唯一可去除的病因,并且能够成为延缓甚至逆转痴呆进展的干预靶点。因此,早期诊断并及时治疗血管性因素及脑血管疾病对于降低血管性痴呆的发病率,预防血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)具有重要意义。本文对近年来VCIND的流行病学、神经心理学、影像学、预防和治疗的进展作一综述。     

综述:阿尔茨海默病的神经影像学研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是以记忆和其他高级认知功能下降为特征的神经退行性疾病．早期的神经影像学研究通常是探索AD患者局部脑区的结构和功能变化．随着多模态神经影像技术和人脑连接组学研究方法的发展,研究者已经能够考察AD患者脑结构和功能连接通路．采用这些方法,最近的研究已经发现,AD患者脑网络的连接强度、网络效率、模块化组织和核心脑区连接的下降,并发现这些变化与患者的记忆评分等密切相关．这些新方法和新技术的出现不仅提供了新颖的观点来解释AD病的脑区失连接病理生理机制,而且发现的AD异常脑连接模式可能作为敏感特征应用于AD早期辅助诊断的影像标记物研究．特别重要的是,研究表明,在AD患者脑神经网络出现的异常连接模式,在AD前期即轻度认知障碍期患者中也已出现,表明了将AD影像学研究的重点前移到AD前期这一可治疗阶段的重要性和迫切性．     

防治阿尔茨海默病的中药活性成分研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的一种痴呆类型。随着我国老龄人口的增加,AD发病率逐渐上升,已成为严重影响老年人生活质量和生命健康的疾病。传统中药在防治AD研究中具有丰富理论和临床经验,能够多靶点、多方式、多途径地发挥作用。众多研究者已对具有AD治疗效果的中药进行了大量研究,并发现了皂苷、生物碱、黄酮、多酚、多糖等活性成分。我们简要综述近年来中药活性成分在防治AD研究中的进展。     

信号转导机制与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种重要的痴呆类型,AD是一种变性痴呆,特点是65岁以上的老年人易患.AD起病侵袭,主要表现是记忆力下降,神经生化改变参与其中,许多神经递质缺陷.AD的病因至今未明.丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)信号传导通路在细胞增殖、分化、生长、凋亡和恶性转化中起重要作用.本文综述了信号传导通路在阿尔茨海默病中的作用.     

综述:β分泌酶1调控机制在阿尔茨海默病早期发病中的作用

β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的沉积被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的始动因素之一．β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是Aβ产生过程中重要的蛋白酶．BACE1在细胞内的表达与成熟受多种因素调节．BACE1与缺血缺氧、炎症应激等多种AD早期的分子病理变化相关,BACE1、Aβ及其相关细胞因子可能成为体液生物学标记物,为临床早期诊断AD提供新的手段．     

编者按:老年性痴呆研究的窗口前移

中国已经进入不可逆转的老龄化社会,老年性痴呆(Alzheimer's disease,AD)已经成为影响我国人口健康和生活质量、阻碍经济持续发展的公共健康问题．认知功能损伤是老年性痴呆的主要表现,其发病原因不明、病理机制不清、早期诊断困难、治疗效果差．然而,既往关于AD的研究多集中在痴呆阶段,这一阶段神经元已经大量死亡,针对此阶段所开发的药物往往效果不佳,难以逆转病程. 国内外学术界逐渐认识到,AD的发生是一个连续的病理生理过程, 经历了轻度认知障碍前期(preMCI)或称前临床期(preclinical AD)、轻度认知障碍期(MCI)以及痴呆期(AD)[1]．如图1所示,将基础和临床研究的窗口前移,早期干预,就有可能实现延缓或阻止老年性痴呆的发展进程． 在此,本刊邀请了我国AD领域的部分专家学者撰写论文20篇(包括1篇“要文聚集”),汇集成为《阿尔茨海默病研究专刊》．专刊作者从各自从事的研究工作角度,讨论和阐释了AD早期发生发展机制、早期诊断和早期干预等问题,如基因变异[1]、RNA剪接[2]、BACE1调控机制[3]、星形胶质细胞与β -淀粉样蛋白(Aβ)[4]、中性内肽酶与AD[5]、细胞 自噬与AD[6]、靶向(Aβ)的药物研发[7]、脑老化与AD[8]、羰基应激与老化学说[9]、金属离子代谢与氧化应激[10]、内质网应激与白质变性[11]、Tau蛋白的异常磷酸化[12]及其影响因素[13]、雌激素与线粒体代谢[14]、2型糖尿病与AD[15]、生物节律[16]、神经损伤心理学[17]、神经影像学[18]、中药治疗AD的特点[19]. 二十世纪八九十年代,AD的研究在我国陆续开展起来．北京医科大学李格、沈渔等(1988年)采用MMSE对北京市(西城区)1090名60岁及以上老年人群进行了痴呆的筛选[20]．张明园、瞿光亚等(1989年)对上海市(静安区)1941名老年人进行了痴呆和AD发病率的调研[21]．盛树力、张振馨、王鲁宁、王荫华等倡导并进行了AD的基础、临床以及流行病学研究．与此同时,一些国内学者和留学归国学者开始从事AD的研究．肖世福、昂青秋等在轻度认知功能损害神经心理测验以及脑磁共振显像三维测量等方面开展了工作[22-23]．宋守君等观察了甲状腺激素水平与老年轻度认知障碍之间的相关 性[24]．李曙光(1995年)对30例55～95岁门诊和社区老年人进行7年的追踪,观察了轻度认知障碍与老年痴呆的关系,强调“如果能早期筛选出MCI患者,进行预防性干预,将可能提高患者的生存质量”[25]．唐牟尼、邱昌建等(2000～2001年)对成都地区55 岁及以上人群轻微认知功能损害患病率进行了调研[26]．贾建平等系统开展了痴呆和认知障碍疾病的临床和基础研究,他强调MCI与老年性痴呆关系研究的重要性[27],主持制定了中国首部痴呆行业标准——《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(2010年),在痴呆和认知障碍疾病遗传机制和人群遗传风险研究中做了大量工作[28-30],其创新性成果促进了国内临床痴呆研究相关领域的发展． β-淀粉样蛋白的形成、聚积及其相关药物研发是国内AD研究最活跃的领域之一．厦门大学许华曦、张云武等在βAPP与PS1蛋白的正常生物学功能及其基因突变引发老年性痴呆的机理研究方面获得了重要进展[31-32]．国家纳米科学中心王琛、杨延莲等利用扫描探针显微技术实现了对β淀粉样多肽等的实空间、高分辨结构分析,并确定了其发卡型结构的折叠位点,在单分子水平上研究了淀粉样多肽与染料等标记分子相互作用模式的识别[33-35].在此基础上,研究了小分子对淀粉样多肽的聚集调控,从而有效降低淀粉样多肽的细胞毒性．此项研究从分子水平上揭示了多肽的组装机制及其调控机理,为与淀粉样蛋白聚集有关的疾病的预防、药物设计和治疗提供了潜在的途径[36-38]．崔德华等验证了镁微量元素稳态失衡影响脑内Aβ代谢,发现中药提取物XG 抗氧化下调 NF-κB 炎症信号通路,进而可以保护神经细胞[39-40]．孙秀莲等在AD相关的基因及蛋白质水平的调控方面,如钙调磷酸酶调节因子1的蛋白降解机制,以及双底物特异性酪氨酸激酶1A的转录调控机制方面,获得了一些新的发现[41-42]．印大中等根据脂褐素及老年色素形成的共性生化机制,提出了生物体衰老过程的生物物理及生物化学学说——即所谓广义衰老学说,把应激、疲劳、亚健康、衰老和AD等老年退行性疾病从亚分子水平有机地结合起来[43-44]．清华大学李艳梅等发现,铜离子等金属离子含量升高会导致一些疾病相关蛋白(如amylin)产生错误折叠,其中形成的小尺寸聚集体是其毒性的关键,而不是通常认为的氧化压力[45-46]．赵保路等证明了“铁、铜等金属离子缺乏与AD早期发病关系密切”而“铁、铜等金属离子过载可能主要与AD后期损伤关系密切”,提出天然抗氧化剂可以调节铁、铜等金属离子代谢失衡,可能在预防AD的发生和延缓AD进程中起作用[47-48]．龙建纲等发现,在女性AD患者脑中雌激素受体β水平显著降低,线粒体功能受损,在雌激素受体β缺失的模型小鼠脑内也证实了线粒体功能障碍这一现象,他们的工作为阐释女性AD患者脑内线粒体功能失调提供了新的研究线索[49]．李林等长期从事AD防治新药的研究,自行研制的中药新药能够作用在AD复杂发病机制的多靶点和多途径,尤其在神经保护、神经营养与再生作用方面具有明显的特点．他们研制的一种用于治疗MCI和轻中度AD的新药,已完成3期临床试验[50-51]． Tau蛋白异常磷酸化也是我国AD研究的热点领域．王建枝等研究了GSK-3β和PP2A在Tau蛋白过度磷酸化中的作用和调节机制[52-53],原创性地提出 “Tau蛋白过度磷酸化在神经元逃逸凋亡和发生退行性变中起双重作用”学说[54],对诠释AD发生与发展的机制以及探索临床干预新方法都具有重要的意义．吴瑛等利用自主建立的tau基因(MAPT)外显子10可变剪接的报告基因检测方法[55]和鉴定可变剪接调控因子的生物化学方法,发现了一系列在调节tau基因可变剪接中起重要作用的RNA结合蛋白,包括SR蛋白家族剪接因子如Tra2, SRp54[56-57],含有RNA识别结构域的RNA结合蛋白如RBM4和PSF[58],以及与非编码RNA结合的RNA解螺旋酶DDX5[59]．在这些调控因子中,有可能存在治疗AD的潜在药物靶点．中国科学院生物物理研究所在AD病因研究方面也取得了进展,即随着人群的老龄化,机体的内源甲醛有逐渐升高的趋势[60-61],异常升高的甲醛导致Tau蛋白异常磷酸化、蛋白质聚积,从而造成中枢神经系统和认知功能的慢性损伤[62-63]．北京朝阳医院岳云等发现老年患者术后认知功能障碍(post-operative cognitive dysfunction,POCD)的发生与内源甲醛在手术后的持续性升高相关,该成果为研究POCD发生机制提供了新的线索[64]． 在行为和心理学神经机制研究方面,周江宁、刘雅静等发现,松果体素昼夜节律紊乱是阿尔茨海 默病患者的早期事件,并与其早期病理改变密切相关[65-66],他们系统研究了生物节律与AD之间的可能关系,为AD的早期诊断和干预提供了新的策略与方法．李娟等在MCI认知干预方面开展了元分析研究,共纳入17项研究,包括MCI患者345人,正常控制组337人．发现“认知干预对MCI患者的综合认知能力的客观评定和主观报告,以及情节记忆和执行功能均有促进作用,并且这些促进在后期追踪中仍有不同程度的保持”[67]．贾建平等发现了中国人AD家系早老素1基因新的V97L突变位点,基于该突变位点成功建立了具有Tau蛋白异常磷酸化表现型的转基因小鼠模型[68]．胡新天、马原野等在非人灵长类动物模型建立方面做出了有特色的工作,AD非人灵长类模型的建立将推动我国在相关方面基础理论和干预方法的研究． 贺永、蒋田仔、张志珺、李坤成等采用多模态神经影像技术研究了AD/MCI脑区的结构和功能连接的变化模式,这些工作为探索AD早期脑内的神经环路改变提供了方法[69-73]．黄绍宽等开展了定量瞳孔光反射在临床上筛选老年性痴呆病人,该方法不失为一种简单易行的方法,值得进一步研究[74]．童志前等发现尿甲醛浓度与AD住院病人认知功能损伤程度呈正相关,配合认知量表等,尿甲醛的测定可能成为进行大样本筛选老年认知功能损伤的方法之一[75]． 中国科学院上海神经科学研究所同行在神经可塑性与神经发育的机理研究方面工作优异,成果显著[76-81]．他们的工作为我国从事AD相关领域的同行提供了理论基础和方法的参考．上海交通大学医学院陈生弟等在AD发病机制及流行病学等研究方面也获得了有意义的成果[82]．美国纽约基础研究院龚成新、刘飞与南通大学医学院合作,在国内开展了有关糖基化及相关激酶机制的研究[83-84]．海外华人学者申勇、宋伟宏、章京等在促进国内AD研究事业方面也做出了一定的成绩．我国同行在老年性痴呆 的流行病学、病因、病理、干预等方面都开展了工作[85-90],特别是2012年科技部国家重点基础研究发展规划(973计划)设立了“老年性痴呆症的发病机制及诊疗的基础研究”项目,该项目的实施将吸引越来越多的人投身于AD的研究,我国AD领域的研究将取得更加引人瞩目的成果．由于本专刊篇幅有限,我们未能提及更多国内同行在国内开展的工作,在此表示歉意．     

阿尔茨海默病与雌激素和褪黑素的相关性研究进展

阿尔茨海默病（AD）是引起痴呆的第一病因,其发病机制尚不十分明确。目前尚无特效的药物可逆转脑功能缺损或阻止病情进展,临床上用胆碱乙酰转移酶抑制剂、抗精神症状药物、维生素E等均只能轻微改善症状。雌激素和褪黑素在基础和临床研究中都显示对AD有治疗作用,且二者的疗效与AD的病程有明显相关性。     

阿尔茨海默病与雌激素和褪黑素的相关性研究进展

阿尔茨海默病(AD)是引起痴呆的第一病因,其发病机制尚不十分明确。目前尚无特效的药物可逆转脑功能缺损或阻止病情进展,临床上用胆碱乙酰转移酶抑制剂、抗精神症状药物、维生素E等均只能轻微改善症状。雌激素和褪黑素在基础和临床研究中都显示对AD有治疗作用,且二者的疗效与AD的病程有明显相关性。     

抗糖尿病药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是以认知缺陷为主要特征的慢性疾病,目前尚无有效根治药物。由于患者数量显著增长,探究治疗AD的药物成为国内外的研究热点。近年流行病学研究表明,2型糖尿病是AD的危险因素,两者具有共同的病理生理机制,如胰岛素抵抗、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应和氧化应激等。因此,从现有的抗糖尿病药物中筛选AD的治疗药物是目前研究的一种趋势。越来越多的研究已证实降糖药物（如胰岛素、二甲双胍等）具有改善AD病变的有益作用。从AD与2型糖尿病的相关性、抗糖尿病药物治疗AD两个方面综述了抗糖尿病药物治疗AD的研究进展,以期为AD的治疗拓宽思路。     

益生菌对特应性皮炎的防治及机制研究进展

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种以反复发作和严重瘙痒为特征、发病率最高的过敏性皮肤病。AD的致病机制涉及遗传易感性、表皮屏障功能障碍、微生物组失调、免疫反应失衡以及环境等多个因素,而现有治疗用药副作用大、疗效欠佳。目前研究已发现肠道菌群尤其是益生菌在AD中起着重要作用。益生菌能够通过抑制病原菌、增强屏障功能、改善肠道环境和平衡Th1/Th2免疫应答等机制改善AD症状。本文综述了AD患者皮肤及肠道微生态特征,基于AD发病的致病机制和影响因素,系统阐明益生菌缓解AD的机制,以期为益生菌治疗AD及相关皮肤过敏性疾病提供理论支持。     

综述:脑衰老与阿尔茨海默病症状出现前阶段

脑衰老可分为生理性增龄变化与病理性变化,后者与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等神经退行性疾病的发生有关．生理性脑衰老与AD在发病早期具有相似的表现形式、病变特征、生化改变和发病机制．其共同的分子机制是异常蛋白质蓄积,提示两者有着相似的病理学基础,脑衰老可能是AD等神经退行性改变的最初级阶段,病理性脑衰老因素可能促进AD等神经退行性疾病的发生发展．临床前期AD(preclinical AD,PCAD)患者的脑、血液和脑脊液中可以检测到AD特定的生物标记物,但AD的临床症状并没有出现,因此也被称为“症状出现前AD(presymptomatic AD)”．PCAD和对照组比较,氧化应激指标和高度不溶性Aβ42并没有显著性升高,寻找早期PCAD发病过程中新的可用于临床早期诊断的生物标记物、药物靶点将成为我们的关注重点．     

中西医防治脑血管性痴呆的近况

老年期痴呆已成为当代老年人的常见病之一。据报道［１，２］，我国目前本病年发病率约为１．１５％。该病主要有两个类型，其一是以脑萎缩为特点的原发性痴呆，如阿尔采默型痴呆（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ氏病），简称ＡＤ，因此型目前尚缺乏有效治疗手段，故称之为不可治的痴...     

老年痴呆与血浆同型半胱氨酸水平关系的临床研究

目的:探讨血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平与老年痴呆的相关性。方法:应用全自动生化分析仪以循环酶法检测90例老年痴呆患者的血浆Hcy浓度,并与30例非痴呆患者作为同龄对照组血浆Hcy浓度进行比较;根据Hachinski缺血指数量表评分将老年痴呆分为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),混合性痴呆(mixed dementia,MD),血管性痴呆(vascular dementia,VD);根据简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分划分痴呆患者严重程度,分为轻度、中度、重度。结果:AD、MD、VD组血浆Hcy水平均显著高于对照组(P<0.01);不同程度痴呆患者血浆Hcy水平有显著性差异(P<0.05),血浆Hcy浓度越高,认知功能损害的程度越重。结论:高Hcy血症可能是老年期痴呆发病的一个重要危险因素,且认知功能减退的程度与血浆同型半胱氨酸浓度呈正相关。     

基于体素的形态测量学在阿尔茨海默病及轻度认知功能障碍研究中的应用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为异常为特征的中枢神经系统退行性疾病,是老年痴呆中最常见类型。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态,指有轻度的记忆或认知损伤,但尚未达到痴呆程度的一种状态,日常生活和社会功能不受影响,其中很大一部分患者最终进展为AD。临床诊断AD患者多已达中晚期,为了能早期诊断AD及预测MCI的转归,有关AD的生物学标注物的研究成为近年来的科研热点。AD患者颅脑的大体病理特征为脑萎缩,其萎缩有别于正常老龄化所致的退行性改变,有其自身特点,这种特定形式的萎缩有可能成为AD早期诊断的生物学标志物。基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry,VBM)是一种基于像素水平对脑核磁图像进行自动、全面、客观分析的技术,可以定量分析全脑结构、刻画出局部脑区结构特征,是一种较好的脑形态分析工具,广泛用于阿尔茨海默病及轻度认知功能障碍的研究中,本文综述了近年来其研究进展,期望为临床及科研提供参考。