基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默症防治研究进展

阿尔茨海默症（Alzheimer＇s Disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清。淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）是引发AD的主要原因。针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的最新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述。     

阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以老年人高发、伴有严重认知障碍的神经退行性疾病。淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）是在AD患者脑中发现的主要病理分子，其在AD发生发展中扮演着重要的角色，据此提出的淀粉样蛋白级联假说受到学界广泛认可。但目前针对以Aβ为靶点的治疗手段屡次失利，表明淀粉样蛋白级联假说已不足以全面描述AD的症状及发病机制，需要重新审视Aβ在疾病中的作用。本文综述淀粉样蛋白级联假说的提出及其发展、Aβ在AD中的作用和靶向Aβ的治疗效果，以期全面认识Aβ，为AD治疗提供新的思路。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

β淀粉样蛋白聚集-解聚机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种严重的神经退行性疾病,在全球范围内发病成上升趋势。淀粉样蛋白级联假说是AD发病机制的重要学说之一,同时也为AD的预防和治疗提供了研究方向。在该假说中,主要认为大脑内的淀粉样蛋白的错误折叠和聚集是导致AD的核心因素,相关的研究是AD研究领域的热点问题。本文将就Aβ的聚集-解聚机制等问题进行阐述,旨在对现有的研究状况和进展进行总结。     

β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗

β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。     

Aβ通道在阿尔茨海默症发病过程中的作用及其机制

β-淀粉样蛋白(Aβ)产生的神经毒性是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)的主要发病机理。Aβ发挥毒性的一种机制是形成离子通道从而破坏细胞内Ca²⁺动态平衡。研究表明,Aβ与质膜的相互作用定位于高胆固醇的脂筏结构域,Aβ通道形成与质膜上胆固醇的含量变化密切相关,胆固醇参与Aβ寡聚化,并形成神经毒性淀粉样蛋白通道,从而破坏了膜的完整性,改变了细胞内钙稳态。本综述将从Aβ通道的定位,装配,研究方法,作用机制,相关药物等方面论述,还总结了AD研究最新进展,阐明目前关于AD假说与离子通道假说之间的内部联系,为阐明AD发病机制并开发治疗阿尔茨海默症新型药物的研究方向提供思路。     

突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

淀粉样蛋白级联假说是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病因学的核心,但在过去几年中,靶向淀粉样斑块并未实现成功的免疫治疗.最近几年,不同形式的β淀粉样蛋白(Aβ)引起人们的关注.本文总结了关于早发性AD患者大脑中不同Aβ突变体和散发性AD患者大脑中已经鉴定出的经过酶切及修饰产生的不同形式Aβ的...     

综述与专论：突变和修饰β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

淀粉样蛋白级联假说是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)病因学的核心,但在过去几年中,靶向淀粉样斑块并未实现成功的免疫治疗。最近几年,不同形式的β淀粉样蛋白(Aβ)引起人们的关注。本文总结了关于早发性AD患者大脑中不同Aβ突变体和散发性AD患者大脑中已经鉴定出的经过酶切及修饰产生的不同形式Aβ的研究进展,重点阐述了这些Aβ的聚集特性和在AD发展中的影响,并对目前报道的Aβ变体检测分析方法进行了概述。本文旨在为今后深入研究不同形式的Aβ及相关分子在AD病理过程中的作用、开发诊断和治疗AD新方法提供参考。     

β-淀粉样蛋白-血红素复合物和蛋白质酪氨酸硝化及其与阿尔茨海默症的关系

β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)病人大脑中淀粉样斑块的主要组成部分。β-淀粉样蛋白级联假说指出,Aβ在脑实质的沉积是最终导致阿尔茨海默症的一个关键步骤。目前的大量研究表明,相对于高度聚集的Aβ,可溶性的Aβ低聚物可能与认知功能障碍的关联性更强。血红素(heme)的代谢在AD患者大脑中发生了改变。近来发现heme可与Aβ结合,形成一个复合物Aβ-heme,该复合物拥有显著高于heme的过氧化物酶活性,具有比heme更强的催化蛋白质酪氨酸硝化的能力。这个结果提示,Aβ-heme可能是联系Aβ与AD中大量蛋白质发生硝化的关键分子。同时,Aβ与heme的结合改变了heme催化蛋白质硝化的位点选择性。这些研究对于阐明Aβ和heme在体内可能的生理作用具有重要意义。     

阿尔茨海默病中蛋白质相互作用对β-分泌酶的调节机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方案。AD发病机制十分复杂，学说众多，目前较为公认的仍然是淀粉样蛋白级联假说。该学说认为，淀粉样斑块在脑组织的沉积是AD发病的关键病理机制。β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1, BACE1)是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)淀粉样降解途径中的限速酶，其降解产物β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)是淀粉样斑块(amyloid plaques)的主要成分。AD患者大脑BACE1浓度和活性增加，是引起AD的重要因素。因此，探究BACE1生成及活性调节的影响因素不仅对于理解AD的发病机制至关重要，而且对于开发AD的新治疗靶点也有重要意义。蛋白质之间的相互作用在蛋白质参与的各种生物学过程中发挥着重要的作用，因而被广泛研究。BACE1的相互作用蛋白质可以通过直接结合、间接结合和参与各种细胞信号转导通路等方式直接或间接地在BACE1的转录、翻译、修饰与胞内运输等各个环节对BACE1进行调节，从...     

不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

家族性阿尔茨海默病相关研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病,给家庭和社会带来了十分沉重的负担。淀粉样蛋白级联反应假说是AD发病机制的重要学说之一,近年来备受关注。同时家族性老年痴呆(Familial Alzheimer’s Disease,FAD)在AD发病机制的研究中,起着至关重要的作用,其相关的FAD致病基因导致了AD的遗传性。本文将结合Aβ假说、产生过程和FAD的遗传因素进行讨论,浅析FAD的发病原因。     

钙敏感受体在阿尔茨海默病中作用机制的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的神经退行性疾病,目前仍缺乏对其发病机制的深入理解以及有效药物的开发。钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)广泛存在于人体中枢神经系统的各类细胞中,可溶性β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)是CaSR的正构调节剂之一。CaSR参与Aβ的级联放大,介导Aβ引起的炎性因子的释放以及血管内皮细胞生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)的过量产生。该文主要对CaSR在AD发病中的作用和机制进行综述,并对CaSR变构抑制剂在AD治疗中的可能作用进行了展望。     

阿尔茨海默病与炎性调控

阿尔茨海默病 （AD） 是毁灭性的神经退行性损伤疾病,其特点是细胞外聚积β淀粉样蛋白（Aβ）形成淀粉样斑块和细胞内异常高度磷酸化 tau 蛋白导致神经纤维缠结(neurobrillary tangles）.基于上述特点提出的β淀粉样蛋白假说和tau的高度磷酸化假说,仍不能完全解释其发病机理和神经元的退行性损伤.目前,炎症小体在阿尔茨海默病的病理过程中引起的炎症和组织损伤引起高度关注.因此研究AD患者中炎症小体如何激活、组装、并诱发细胞炎性介质的高表达,可能对深入研究AD病理机制和治疗靶点的突破提供一种新的解释,本文主要针对这一研究领域的进展加以简要的概述介绍.     

阿尔茨海默病生物标志物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为主要病理特征。AD发病机理尚未完全探明,并且缺乏有效的早期临床诊断方法,AD患者往往在轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆(dementia)阶段才会就医,错过治疗的最佳有效期。生物标志物可以帮助诊断特定疾病的有无及其病理进程,因此,研发AD生物标志物对筛查早期AD患者和及时干预治疗MCI患者具有重要的临床意义。与现有AD可能的致病假说相似,AD生物标志物的研究主要集中在Aβ、微管相关蛋白(tau protein, Tau)和炎症相关因子等方面。该文对近年来AD生物标志物的类别、应用依据及优缺点等方面展开综述。     

G蛋白偶联受体对脑内Aβ代谢与功能的调节

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。对AD发病机制的深入研究有助于寻找治疗AD的特异性药物。作为最大的膜蛋白家族,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)参与了AD的多个进程阶段。文章从GPCRs对Aβ合成的调节、Aβ毒性调节、Aβ降解、tau蛋白磷酸化,以及形成二聚体等方面阐述GPCRs参与AD发展的调控机制,有助于深入了解AD的发病机制,更好地研发以GPCRs为靶标的治疗AD的靶向性药物。     

可溶性β-淀粉样蛋白寡聚体的结构与神经毒性

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种神经退行性疾病,其病理学特征为细胞间淀粉样斑块和细胞内大量的神经纤维缠结。淀粉样级联假说认为β-淀粉样蛋白在细胞外聚集形成纤维状聚集物,进而形成老年斑,导致局部组织炎症、神经细胞凋亡。但是该假说无法解释AD患者在患病早期出现的学习记忆障碍及行为异常。目前研究显示β-淀粉样蛋白的另一种聚集物——可溶性寡聚体——可能与疾病发生有着密切的关联。本文就近期可溶性β-淀粉样蛋白寡聚体引发的突触功能障碍、可能的细胞凋亡机理以及对动物学习记忆行为方面的神经毒性研究进展作一综述。     

要文聚焦:载脂蛋白E促进β-淀粉样蛋白的清除

β淀粉样蛋白(Aβ)在海马的沉积是阿尔茨海默病(AD)发病的特征性病理改变,Aβ清除减少是造成其沉积的主要原因。载脂蛋白E4(ApoE4)基因能增加散发性AD的发病危险性,但其发挥作用的详细机制不详。最近在《科学》杂志发表的一篇论文发现,类视黄醇X受体激动剂bexarotene能够迅速激活ApoE,进而促进Aβ的降解,并改善痴呆小鼠的行为缺陷。该研究结果明确了ApoE对Aβ降解的促进作用,并为AD的治疗提出了新的设想。     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响CSCD

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

与阿尔兹海默症相关的G 蛋白偶联受体研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)在大脑信号传递中至关重要,而在阿尔兹海默症(AD)中,G蛋白偶联受体通过调控α-、β-及γ-分泌酶分泌、淀粉样前体蛋白(APP)生成及β-淀粉样蛋白(Aβ)降解,直接影响β-淀粉样蛋白在神经系统信号级联反应;另外,阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白的生成可以扰乱G蛋白偶联受体功能.因此,阐明G蛋白偶联受体与阿尔兹海默症发病之间的关联有助于开发以G蛋白偶联受体为靶点的阿尔兹海默症治疗药物.