肝纤维化发病机制中细胞和分子机制的研究进展

关于肝纤维化形成的复杂的细胞和分子联系已经有了相当多的研究进展。最近的数据表明,纤维化进程的终止和纤维分解途径的恢复可以逆转晚期肝纤维化甚至肝硬化。因此,需要更好地阐明参与肝纤维化的细胞和分子机制。HSC(肝星状细胞)的激活是肝纤维化发生的中心事件,此外还有产生基质的其他细胞来源,包括肝门区的成纤维细胞,纤维细胞和骨髓来源的肌纤维母细胞。这些细胞与其邻近细胞通过多种联系聚集产生纤维疤痕并造成持续性损伤。阐明不同类型的细胞的相互作用,揭示细胞因子对这些细胞的影响,理清活化HSC基因表达的调控,将有助于我们探索新的肝纤维化治疗靶点。此外,不同的病因有不同的致病途径,弄清这一点有助于针对特异性疾病治疗方法的发现。本文概述了肝纤维化的细胞和分子机制的最新研究进展,可能为未来治疗方法带来新的突破。     

肝纤维化细胞外基质和星状细胞间的相互作用

肝纤维化发生发展的中心环节是肝星状细胞的激活和增生。活化的肝星状细胞(HSC)引起肝纤维化细胞外基质(ECM)组分改变的同时又被ECM所调控。活化HSC中过量表达的微小RNA29家族能减少ECM胶原I等基质蛋白分泌。先前未报道的ECM蛋白CYR61能使活化的HSC衰老,wnt-5a可能作为HSC增殖调节器在肝纤维化中对抗细胞凋亡。因此探索肝纤维化ECM和HSC之间的调控方式及作用机制能为早期干预甚至逆转肝纤维化提供有力靶点。     

肝巨噬细胞与肝星状细胞交互作用对 肝纤维化发生与逆转的影响

肝纤维化是由各种病因所导致的肝脏病理性反应,是发展成肝硬化甚至肝癌的必经途径.以往研究发现,肝纤维化甚至是肝硬化早期都可以通过一定的干预治疗抑制与逆转病情,该过程有多种肝实质以及非实质细胞参与,肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)与肝巨噬细胞是肝纤维化进程中关键的细胞类型.HSCs是肝纤维化...     

非酒精性脂肪性肝病细胞凋亡的内质网应激启动机制

内质网应激反应,是由于某些因素导致内质网的生理功能紊乱引起的一种细胞自我防御保护机制.内质网应激所诱导的细胞凋亡是近年来新被认识的一种凋亡途径,它不同于既往经典线粒体、死亡受体介导的细胞凋亡.当短暂性内质网应激时,通过激活未折叠蛋白反应来增强机体自我保护及生存能力;而持续性应激状态下,如非酒精性脂肪性肝病所诱导的内质网应激启动一系列凋亡途径如CHOP、JNK、Caspase等,上述凋亡途径可以加速诱导肝细胞凋亡,使NAFLD向肝纤维化方向甚至肝硬化发展.     

RTN3与细胞凋亡

RTN3是RTN家族的成员之一,因其主要定位于内质网,所以用reticulon来命名.RTN3与RTN4B是RTN家族中目前已知的、唯一一对具有凋亡诱发功能的基因.过表达的RTN3介导了真核细胞的三大凋亡信号转导通路:死亡受体途径、线粒体途径、内质网途径,并使之交联形成凋亡调控网络;RTN3可与RTN4B相互作用,形成同源或异源二聚来调控细胞凋亡.另外,过表达RTN3还参与了细菌的类凋亡作用.RTN3广泛表达于多种组织,其过表达诱发凋亡的机制的总结将让人们更好的了解RTN3及其家族,完善细胞凋亡的信号转导研究.     

肝星状细胞凋亡途径及凋亡调控因素的研究进展

临床流行病学调查显示,慢性肝病是全球重要死因之一,肝硬化发病呈全球化流行趋势,且发病率也在逐渐增高。肝纤维化(HF)是慢性肝病进展至肝硬化的共同病理过程,其实质是细胞外基质(ECM)的生成超过肝脏的降解能力导致过多的ECM在肝脏的沉积[1]。目前认为活化的肝星形细胞(HSC)是肝纤维化细胞外基质的主要来源,各种因素引起     

TIMP-1和肝星状细胞对肝纤维化的影响

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经之路,是细胞外基(Extracellular matrix,ECM)在肝内过多沉积所致。ECM主要由激活的肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)合成,同时它的降解受到基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(Tissue inhibitor of metal protease-1,TIMP-1)的调控,因此HSC及TIMP-1对肝纤维化形成至关重要。近年来针对HSC及TIMP-1抗肝纤维化的研究已成为热点,就HSC及TIMP-1的生物学特性及其对肝纤维化的作用作一综述。     

肝窦内皮细胞在肝纤维化发生发展中的作用及其机制

肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSECs)是肝脏抵御炎症和免疫反应的第一道防线,其独特的窗孔结构及功能特性决定它在肝纤维化发生发展中起重要作用。LSECs主要通过介导肝脏炎症反应、肝窦毛细血管化、活化肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)、引发细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的生成与降解失衡等途径参与肝纤维化的发生发展。靶向LSECs对治疗肝纤维化极具潜力,阐述清楚二者调控关系,将为抗肝纤维化治疗提供新的理论依据。     

凋亡信号调节激酶1对细胞凋亡的调节作用

细胞存活与凋亡之间的平衡是多细胞生物正常发育与稳态的关键。细胞凋亡是受多种因素高度调控的细胞程序性死亡过程。凋亡信号调节激酶 1 (ASK1 )是促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶家族的成员之一 ,它分别激活SER1 JNK和MKK3 MKK6 p38途径 ,在细胞因子及应激诱导细胞凋亡过程中起着关键作用。TNF受体和Fas信号转导系统在抗凋亡与促凋亡过程中发挥重要作用 ,其中包括TNF受体Ⅰ相关死亡域蛋白 (TRADD)、Fas相关死亡域蛋白 (FADD)等多种蛋白因子。细胞色素C是线粒体依赖性死亡信号 ,受Bcl 2家族蛋白的调节。反应性氧化合物的氧化激活使硫氧还蛋白 (Trx)氧化 ,并与ASK1分离 ,从而激活ASK1造成细胞凋亡。总之 ,许多促凋亡与抗凋亡因子组成复杂的、相互拮抗的机制。在信号转导的各种不同的关卡上 ,这些因子的平衡作用最终决定细胞的生与死。     

死亡受体介导的细胞凋亡研究进展

细胞凋亡是一种程序性死亡,不仅存在于机体正常的生理状态,而且在恶性肿瘤的发生发展、神经系统退行性变等疾病中扮演着重要角色。死亡受体信号转导通路是介导细胞凋亡的重要途径之一,它不仅能触发细胞凋亡,还能促进细胞的生存和生长。到目前为止,研究学者已经发现多种死亡受体,它们诱导凋亡的信号途径主要有Fas/Fas L、TRAIL和TNFR三条转导通路。本文简述了死亡受体介导的细胞凋亡信号传导途径的研究进展。     

关于TRAIL对凋亡的作用

凋亡,即程序性细胞死亡,是允许多细胞动物严格调控细胞生长,防止癌症、免疫缺陷及自身反应性等病理过程的一种关键机制。在哺乳动物细胞中,凋亡可通过两个主要途径起始：一个与死亡受体的参与有关,另一个则与线粒体释放细胞色素c有关。线粒体途径既可由外部信号也可由内部信号如DNA损伤所触发。Bcl-2家族的促凋亡(pro—apoptotic)和抗凋亡(anti—apoptotic)成员可聚集于线粒体表     

中药乙肝散逆转肝纤维化过程中α-SMA阳性肝星状细胞变化的实验研究

目的探讨乙肝散逆转实验性肝纤维化过程中α-SMA阳性HSC变化.方法雄性Wistar大鼠尾静脉注射白蛋白建立免疫损伤性肝纤维化模型后,分组加用不同浓度的乙肝散颗粒饲料喂养12周,流式细胞仪定量分析大鼠肝组织α-SMA阳性肝星状细胞(HSC),观察大鼠肝组织病理、肝组织Lillie和苦味酸-天狼红染色、Ⅳ胶原免疫组化、α-SMA免疫组化、肝匀浆羟脯氨酸.结果乙肝散应用组肝组织α-SMA阳性HSC较模型对照组明显降低(P<0.01),同时肝组织Ⅰ胶原、Ⅲ胶原、Ⅳ胶原水平和Hyp含量明显降低(P<0.01或P<0.05).结论α-SMA阳性HSC减少是实验性肝纤维化逆转过程中重要的因素,乙肝散促进活化HSC减少.     

热休克蛋白对细胞凋亡信号转导途径的调节

细胞凋亡信号转导目前已迅速成为揭示细胞凋亡分子机制的前沿课题. 由于热休克蛋白(HSPs)在细胞生长调控和凋亡中发挥的重要作用, 人们进行了大量关于热休克蛋白与细胞凋亡信号转导途径调节机制的研究. 研究发现, 热休克蛋白家族的多个成员, 如HSP90, HSP70, HSP60, HSP27等能够在Fas死亡受体途径、JNK/SAPK途径、caspase途径等多个水平发挥调节作用, 并且部分依赖于热休克蛋白的“分子伴侣”作用, 控制着细胞生命进程.     

细胞凋亡在肝脏衰老中的作用

细胞凋亡是细胞的一种程序性死亡过程,存在死亡受体主导的外源性凋亡途径和细胞器触发的内源性凋亡途径。细胞凋亡主要清除异常细胞以保证机体的正常生理功能,其作用与凋亡程度有关。肝脏衰老是一种随年龄增长的自然进程,通常伴随着肝脏合成与分解代谢等功能的降低。肝脏的高强度代谢活动使其容易受到外源性和内源性的应激刺激,进而激活肝脏细胞p53等基因,通过相关的信号通路发生自噬、细胞周期阻滞和DNA修复等,最终细胞可能清除应激,也可能因DNA损伤导致衰老、凋亡甚至癌变。细胞凋亡和衰老在肝脏中有保护与损害双重作用。一方面,凋亡和衰老可使细胞避免癌变;另一方面,凋亡可加剧因衰老造成的肝脏功能减退,而且凋亡失衡时可能导致非酒精性脂肪肝疾病、肝纤维化、肝硬化、肝癌等肝脏衰老相关的疾病。本文就近年来有关细胞凋亡在肝脏衰老期间可能存在的保护、损害作用以及在老年性肝病发生机制中的作用进行了分析和总结。     

褪黑素对自身免疫性肝炎大鼠肝星状细胞增殖及凋亡的影响

目的研究褪黑素（MT）对自身免疫性肝炎大鼠肝星状细胞（HSC）增殖及凋亡的影响。方法采用弗氏完全佐剂加肝细胞特异性脂蛋白法建立自身免疫性肝炎大鼠模型。分别分离纯化正常大鼠及模型大鼠肝星状细胞,实验室常规培养,观察组培养基中加褪黑素使终浓度为10μmol／L,空白对照组培养基中不加任何药物。培养48h后,观察其形态及数量的变化,并检测肝星状细胞的凋亡百分率。结果培养48h后,未加入MT的正常大鼠及模型组来源的HSC生长良好,MT组HSC分布稀疏,部分细胞皱缩,数量明显少于正常对照组及模型组;与另两组比较,MT组HSC凋亡率明显升高,差异有显著性（P〈0．05）。结论褪黑素能抑制自身免疫性肝炎大鼠肝星状细胞的增殖和分化,并能促进其凋亡。     

肝纤维化发生发展及逆转过程中肝巨噬细胞亚群分类

肝纤维化是由持续性损伤修复反应引起的,导致肝组织内细胞外基质异常沉积,进一步引发肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程.已有大量研究表明,肝纤维化在去除损伤因素后是可以逆转的.肝星状细胞作为主要的效应细胞,合成和分泌各种胶原和细胞外基质,一直被认为是肝纤维化发生发展的中心环节.最近的研究发现,巨噬细胞作为主要的调节细胞,能同时调节肝星状细胞的功能和基质胶原的降解,促进肝纤维化的形成.而在肝纤维化逆转过程中,促使活化的肝星状细胞凋亡和纤维胶原的降解,促进肝纤维化的逆转.目前已有研究表明,巨噬细胞亚群在肝纤维化发生发展及逆转中具有双向调控作用,但是对于动物模型体内还没有系统的研究巨噬细胞亚群的分类.本文对巨噬细胞亚群的分类研究做一个全面的综述,对肝脏巨噬细胞在肝纤维化中分子机制的进一步研究具有一定的参考价值和借鉴意义.     

受体相互作用蛋白3——细胞凋亡与坏死的调节阀

综述了受体相互作用蛋白(RIPs)蛋白结构和RIP3调控细胞凋亡与坏死机制的研究进展．受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3, RIP3)是丝/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一,该蛋白质家族包含一类高度保守的丝/苏氨酸激酶结构域．RIP家族激酶作为细胞应激传感分子,在调控细胞凋亡、细胞坏死和存活通路中发挥重要作用．近年发现,RIP3参与肿瘤坏死因子TNFα诱导的细胞程序化坏死的生物学过程．认识RIP3调控TNFα诱导的细胞凋亡与坏死不同死亡途径转换的分子机制,有助于发现肿瘤治疗的新策略．     

细胞凋亡的研究进展

细胞凋亡是存在于所有哺乳动物细胞中的保守途径,它在胚胎发育阶段的组织形成和维持细胞动态平衡中有十分重要的作用。细胞凋亡的途径主要为两种,即死亡受体信号途径和线粒体途径,它们的激活会产生不同的上游事件,但下游事件是一致的。细胞凋亡是受多基因严格控制的过程。随着分子生物学技术的发展,对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识,但凋亡过程的确切机制尚不完全清楚。简要阐述了与细胞凋亡相关的信号转导途径,以及参与其中的多种调节因子的作用机理。     

TNF受体家族介导的细胞凋亡信号转导

肿瘤坏死因子（TNF）家族是一类多功能的细胞因子,具有诱导细胞凋亡、抗病毒、免疫调节等多种生物学活性.其中一些成员可以通过和细胞膜上相应受体（即TNF受体家族成员）结合,启动细胞内的凋亡机制,而诱导细胞凋亡.一些蛋白质（如TRADD、FADD、RIP、RAIDD等）参与这些信号传递过程.越来越多的TNF家族成员、TNF受体以及与细胞凋亡相关的Caspase蛋白酶家族成员被人们发现.     

细胞凋亡信号途径与免疫系统之间的串流

细胞凋亡作为一种生命体的主要细胞死亡方式,在清除多余或受感染细胞中发挥重要作用.尽管在组织或胚胎正常发育过程中,细胞凋亡诱导免痉反应比较温和,但在病毒感染或者对死亡受体(death receptor.DR)进行刺激时凋亡可以触发强烈的天然和获得性免疫反应.凋亡信号途径中的分子与免疫系统有着复杂的相互作用.本文综述了有关凋亡性死亡在诱导炎症,维持免疫系统动态平衡,促进免疫应答以及凋亡信号途径和免疫系统抗病毒机制相互关系等方面的研究成果,分析细胞凋亡所诱发免疫效应的机制.