烟曲霉的蛋白质翻译后修饰研究进展

前言烟曲霉是一种常见的机会性致病真菌,其孢子漂浮在空气中,人体每天吸入上百个孢子,免疫功能正常人群可通过自身免疫清除吸入的孢子,而在免疫抑制患者中常引起曲霉病[1-2],曲霉病分为非侵袭性和侵袭性两大类,其中侵袭性肺曲霉病为严重的感染类型,死亡率可高达50%~100%[3]。唑类药物为侵袭性肺曲霉病的临床一线用药,但近年来全球陆续报道烟曲霉对唑类抗真菌药物的耐药率逐年递增。荷兰一项基于1994—2016年的烟曲霉唑类耐药趋势研究共收集4268株菌株,结果显示唑类耐药率高达4.2%(179/4268),且近5年明显呈递增趋势[4]。     

真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制

唑类抗真菌药物广泛用于临床和农业。唑类药物通过与羊毛甾醇14α-去甲基化酶（Erg11p/Cyp51）结合,抑制麦角甾醇合成,同时导致有毒甾醇积累。真菌可快速在转录水平上对唑类药物胁迫作出响应而导致耐药性,尤其是唑类药物外排泵基因和麦角甾醇合成相关基因表达的上调。农业和临床上绝大多数唑类药物耐药菌株的形成都是由麦角甾醇合成基因和唑类药物外排泵表达的变化或是突变所致。一些转录因子（如Pdr1p、Pdr3p、Upc2p、Yap1p、Tac1p、Mrr1p、CCG-8）和信号通路（如cAMP途径、PKC-MAPK途径、HOG MAPK途径、钙调磷酸酶途径）均参与对药物外排泵基因和麦角甾醇合成基因等的调控,影响唑类药物耐药性。针对于这些调控因子设计的抑制剂将有助于提高唑类药物的治疗效果。本文概述了唑类药物的抑菌机制、真菌对唑类药物耐药性形成的原因、真菌对唑类药物适应性响应机理,并对未来此领域的热点和方向进行了展望。     

烟曲霉唑类药物耐药检测方法研究进展CSCD

烟曲霉(Aspergillus fumigatus)是导致曲霉病的最常见病原体,唑类药物如伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑是治疗曲霉病的一线药物。近年来,随着唑类药物的广泛使用,全球范围内的烟曲霉耐药率迅速增加,严重威胁患者的生命安全[1]。烟曲霉唑类耐药机制有多种,其中最常见的是cyp51A基因突变导致蛋白质构象的变化[2-3]。常见的耐药检测方法主要包括基于分离培养的耐药检测、质谱、NGS技术和PCR技术。烟曲霉耐药机制的研究及耐药菌的鉴定对指导临床用药具有重要意义。文章对临床或文献报道的烟曲霉唑类耐药机制及检测方法进行总结。     

烟曲霉极性生长相关基因研究进展

极性生长在真核生物中广泛存在,烟曲霉作为一种丝状真菌,极性生长对其形态发生有重要作用,多个基因参与了烟曲霉的极性生长过程。细胞壁是真菌与周围环境接触的第一环节,也是重要的抗真菌药物靶点,且随着耐药的不断发生,研究烟曲霉致病机制以及新的抗真菌药物靶点十分迫切。该文选取参与烟曲霉极性生长且引起细胞壁成分含量变化或影响细胞壁塑型的部分基因进行综述。     

抗真菌药物及其作用机制研究

由于唑类药物长期使用,真菌耐药性及其交叉耐药现象不断出现,对临床治疗具有重要威胁。近年来提出新型抗真菌药物的新靶点,并研发出具有高活性强、强疗效的抗真菌药物。本研究对近年来新型抗真菌药的种类、结构和特点进行阐述,并介绍不同型药物对真菌的细胞壁、细胞膜、蛋白质合成、呼吸链等作用新靶点和作用机制的研究进展。     

艾氟康唑治疗甲真菌病的疗效和安全性

艾氟康唑(efinaconazole)是2014年FDA批准的新型三唑类外用药物,其作用机制是抑制真菌14α-去甲基化酶,从而干扰麦角甾醇的合成,这种酶能够将羊毛甾醇转换为麦角甾醇,而麦角甾醇是真菌细胞膜的重要成分,从而影响细胞膜的完整性和功能[1-2]。对于口服抗真菌药物不耐受的患者,该药作为一种新的局部抗真菌药物,可提供一种替代治疗方案,特别是需要多种药物治疗的患者(例如老年人或患有糖尿病和/或患有自身免疫性疾病的患者)[3]。     

烟曲霉生物膜耐药性研究进展

<正>烟曲霉是曲霉中最常见的一种致病真菌^[1],其无性孢子可释放到空气中,人类每天吸入成百上千的这种传染性繁殖体,由于烟曲霉孢子体积小(直径2～3μm),可绕过黏液纤毛清除而滞留在下呼吸道。在免疫功能低下的个体中,曲霉分生孢子可以萌发成具有组织侵袭性的菌丝,传播并引起侵袭性曲霉病(invasive aspergillosis,IA)^[2]。IA是一种很难控制的真菌疾病,病死率极高^[3]。在侵袭性曲霉病中,烟曲霉表现为被细胞外基质(extracellular matrix,ECM)包围的多细胞群落,这是生物膜的特征^[4],生物膜增加了耐药性,使一些曲霉病对传统的抗真菌治疗无效,这为我们的治疗带来了重大的临床挑战^[5]。尽管目前一些抗真菌药被有效地用于侵袭性曲霉病的治疗,但它们的使用也导致了一些问题,在过去十年中,唑类、多烯类和棘白菌素类等药物的过度使用以及长疗程和环境暴露导致了真菌耐药性发生的增加^[6],当一种抗真菌药物产生耐药性时,使治疗选择减...     

烟曲霉FADB基因参与菌株耐药的潜在机理

FAD结合的氧化还原酶编码基因FADB (GenBank ID:Afu4g14630)的编码产物在烟曲霉中为一种与FAD结合的氧化还原酶,可能参与真菌的呼吸。为了探究其具体功能,本研究通过克隆烟曲霉FADB基因,构建烟曲霉FADB基因的敲除株,了解该基因对烟曲霉药物敏感性、渗透压、氧化压力物质敏感性的作用机理。采用高通量基因替换方法构建出FADB基因的敲除盒,筛选出符合的烟曲霉FADB敲除株ΔFADB。观察该突变株与野生株AF293对药物敏感性、氧化压力、渗透压物质敏感性的变化。利用E-test法检测ΔFADB对3种唑类药物(泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑)的敏感性,结果证实ΔFADB对泊沙康唑的敏感性明显提高。在渗透压和氧化压力的培养试验中,与野生株AF293相比较,ΔFADB对氧化剂D-山梨醇和甲萘醌更敏感。加入泊沙康唑后,ΔFADB比野生株AF293产生的活性氧更多。说明烟曲霉FADB基因参与泊沙康唑抗烟曲霉机制并起到一定作用,该基因诱导的氧化应激反应可能是抗真菌药物杀伤真菌的作用机制之一,本研究为烟曲霉唑类耐药机制的研究提供了新的理论基础。     

烟曲霉β-1,3-葡聚糖合成酶在分子调控及真菌感染中的作用

烟曲霉是最为常见的重要病原真菌之一,可引起侵袭性曲霉病、变应性支气管肺曲霉病、曲霉肿以及严重过敏性哮喘等多种疾病,病死率高。β-1,3-葡聚糖是烟曲霉细胞壁的主要骨架成份,也是重要免疫原性因子,由β-1,3-葡聚糖合成酶催化生成,该酶主要由催化亚基Fks蛋白和调节亚基Rho1蛋白组成,Rho1可利用自身活性状态转化和修饰调控β-1,3-葡聚糖的合成,也可能通过控制肌动蛋白骨架重排影响Fks胞内转位和功能。该文对β-1,3-葡聚糖的合成的分子调控机制与烟曲霉及其他病原真菌感染进行综述。     

小GTPase蛋白在烟曲霉耐药性和致病力中作用的研究进展

<正>烟曲霉是广泛存在于自然环境中的腐生真菌,其产生大量的分生孢子易被人体吸入肺中,在一定条件下可造成艾滋病患者和器官移植患者等免疫低下人群的感染。已有研究显示,临床中侵袭性曲霉感染致死率达50%以上,而造成这种高致死率的原因与烟曲霉菌丝极性生长、压力应激和免疫逃逸等过程有关^[1-2]。此外,临床上也面临烟曲霉对抗真菌药物(如三唑类和棘白菌素类等)耐受水平不断升高的棘手难题,这其中重要的耐药分子机制包括药物靶点突变/靶点高表达、药物应激反应等^[3-4]。因此,阐明烟曲霉在药物耐受和致病力等方面的重要分子机制,有助于临床和科研工作中防治烟曲霉感染和开发新型的靶点药物。目前的证据显示,小GTPase蛋白可能是参与调控致病真菌耐药性和致病力的关键分子基础^[5]。该蛋白在真菌细胞中多以单体形式(21～30kD)保守存在,可通过水解GTP实现开关模式转换,并以此参与细胞生长和分化、应激外界压力刺激等关键生命过程^[5]。小GTPase蛋白根据分子特征和功能等分为Rab、Ras、Arf、Rho和Ran...