转化生长因子β在细胞凋亡抗调亡中的作用机制

转化生长因子β(TGF-β)在生物发育、组织形成与更新、伤口的愈合、细胞增殖、迁移与免疫反应中起着重要的调节作用.TGF-β既能诱导某些类型细胞的凋亡反应,又能增强某些类型细胞的生存力,具有一定的抗细胞凋亡作用.TGF-β生物效应的这种显而易见的矛盾性质并不仅仅存在于细胞的生死和存活的凋节过程中,还可见于TGF-β介导的其他细胞效应中.因此,TGF-β介导的广泛和对立的生物效应的机制成为人们关注和研究的焦点,最近几年人们已开始逐渐认识和了解对TGF-β诱导细胞凋亡和抗细胞凋亡的机制.在此,我们仅就某些研究进展作一简单的介绍.     

肿瘤细胞抗TRAIL凋亡诱导的分子机制

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)是肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)超家族的成员之一,它能选择性诱导肿瘤细胞凋亡,对大多数正常细胞无杀伤作用。研究表明,某些恶性肿瘤抵抗TRAIL诱导的凋亡,且TRAIL重复作用使一些TRAIL敏感的细胞产生获得性抗性,这是TRAIL应用于肿瘤治疗的重大障碍。现对与TRAIL凋亡诱导通路直接相关的抗TRAIL机制及由Akt等途径介导的抗性分子机制进行综述。     

TGF-β与Caspase在肿瘤细胞凋亡中的作用

TGF-β（transforming growth factor beta）是一种多功能的多肽类细胞因子,在调节细胞的生长和分化中起重要作用。从分子水平上,在不同的细胞中,TGF-β1刺激细胞凋亡是通过影响p38和ERK1/ERK-MAPK激酶的活性来介导的。Caspase半胱氨酸蛋白酶家族引发的级联反应是胞凋亡过程的中心环节,激活后的下游caspase通过切割特异性底物,导致细胞凋亡。在肿瘤细胞的凋亡过程中,TGF-β和caspase起着十分重要的作用。     

EB病毒潜伏膜蛋白1调控细胞凋亡的cDNA阵列分析

为探讨EB病毒潜伏膜蛋白（LMP1）介导细胞凋亡和抑制细胞凋亡双重效应的机制,采用已建立的受四环素调控的LMP1表达的鼻咽癌系统（pTet-on-LMP1 HNE2),定量诱导pTet-on-LMP1 HNE2细胞LMP1动态表达,分别与含有细胞凋亡相关基因为主的Atlas apoptosis cDNA expression array膜杂交,分析LMP1介导 的表达差异基因。结果表明：①LMP1介导细胞凋亡和抑制细胞凋亡的基因的表达,同时上调或下调某些细胞凋亡相关基因的表达;②LMP1不仅介导细胞凋亡和抑制凋亡基因的表达,同时介导细胞分裂分化和增殖基因的表达,LMP1同时介导功能不同甚至功能相反的基因表达;③LMP1介导的基因表达与其表达持续时间和表达水平相关,不同表达水平和不同表达时间介导的基因表达谱不同。因此,LMP1具有介导细胞凋亡和抑制凋亡基因表达的双重生物学效应,同时介导细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡等多种生物学效应基因的表达,从而参与细胞的癌变。     

巨噬细胞凋亡及其调控

巨噬细胞通过介导和调控自身及其他细胞凋亡而实现其免疫调节和效应细胞功能.引起巨噬细胞凋亡的原因有生物、化学、病理、自身等因素.不仅巨噬细胞自身凋亡和凋亡调控有其特点,更为有趣的是,巨噬细胞可根据需要：介导或抑制自身凋亡;介导或抑制其他细胞凋亡;抑制自身凋亡,介导其他细胞凋亡.这可能是巨噬细胞在免疫调节,特别是肿瘤免疫中发挥重要作用的基础.     

腺病毒介导转化生长因子β1 诱导结肠癌细胞凋亡的研究

目的:探讨腺病毒介导的转化生长因子β-1(TGF-β1)对结肠癌细胞凋亡的诱导作用。方法:结肠癌细胞系HCT116细胞培养后分实验组及对照组,实验组以腺病毒为载体将TGF-β1转染,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)以及免疫组织化学检测其m RNA及蛋白的表达,MTT法检测细胞生长抑制率,流式细胞仪检测细胞凋亡的情况。结果:实验组的TGF-β1 mRNA以及蛋白的表达明显增强;实验组细胞的吸光度波动较小,在低值区相对稳定,各时相点无明显变化,24 h的细胞增殖抑制率为50%,其后在70%-80%之间;对照组细胞吸光度显著升高,与实验组各时相点比较,差异有统计学意义(P0.01)。实验组24 h、36 h、48 h、60 h、72 h的凋亡率分别为(7.55±0.03)%、(8.53±0.11)%、(13.47±0.23)%、(15.51±0.26)%、(16.59±0.26)%,与对照组细胞各时相点比较差异有统计学意义(P0.01)。结论:TGF-β1能够显著地抑制HCT 116细胞的增值及诱导其凋亡。     

细胞内pH与细胞凋亡

基因表达及各种外源性信号诱导的生长因子依赖细胞凋亡过程中普遍存在细胞内酸化,细胞内酸化程度与凋亡诱导因素之间存在量效关系及与细胞凋亡发生率相关。特异性钠氢交换抑制剂通过抑制钠氢交换使细胞内酸化,诱导细胞凋亡。单纯的碱处理通过减少细胞内酸化的程度而呈现抗细胞凋亡作用。细胞内酸化是细胞凋亡过程中的重要环节,它能激活细胞内存在的酸性核酸内切酶及有关成分,促进DNA裂解而介导细胞凋亡。     

丝状真菌的细胞凋亡

凋亡是一种程序性细胞死亡类型,为多细胞生物发育和维持生命所必需的,也普遍存在于细菌等原核生物和酵母、丝状真菌等真核生物中。丝状真菌既具有酵母和哺乳动物共有的凋亡同源蛋白,也具有酵母所不具备的哺乳动物凋亡同源蛋白,所以其凋亡机制较酵母更为复杂,而又较哺乳动物简单。凋亡在丝状真菌的发育、繁殖、衰老等过程中具有重要的作用。近年,丝状真菌作为新的凋亡研究的模式生物被广泛研究,而且进展迅速。综述丝状真菌的凋亡现象和检测方法,丝状真菌中凋亡的生物学功能,丝状真菌凋亡的诱导条件,以及丝状真菌凋亡相关基因的功能研究进展。     

一氧化氮介导细胞凋亡的分子基础

一氧化氮作为细胞内生物信使或细胞毒性分子介导细胞凋亡。阐述一氧化氮启动细胞凋亡与抑制细胞凋亡的复杂分子机制。     

DFF和CIDE介导细胞凋亡的分子机制

DNA裂解因子（DFF）是由分子量分别为45kD和40kD两个亚单位组成的异源二聚体。在细胞凋亡信号启动的caspase级联活化过程中作为下游caspase的底物被活化并形成脱氧核糖核酸酶（DNase)。从而介导并调节DNA断裂和染色质凝聚,DFF作为细胞凋亡信号传递的主要途径在细胞凋亡中起着关键作用。诱导细胞死亡的DFF45样效应因子（CIDE）是与DFF同源的诱导凋亡因子,CIDE与DFF在结构,功能和作用上有很大的相似性,可发挥诱导凋亡的作用。本阐述了DFF和CIDE在诱导细胞凋亡过程中担当的角色和它们相互作用的机制。从而揭示DFF和CIDE在细胞凋亡过程中作为传递凋亡信号-caspase级联反应的下游因子在诱导凋亡时所处的关键地位和重要功能。     

上皮细胞向间质细胞转变的调控及其与细胞凋亡的关系

上皮细胞向间质细胞的转变(EMT)是一种十分广泛而重要的生物学过程,对于胚胎发育、细胞分化和迁移以及生物体内稳态的维系起着极其重要的作用。EMT与癌细胞的转移以及组织的纤维化也密切相关。此外,细胞的凋亡/存活和分化命运的选择也受到EMT的深刻影响。因此,EMT参与诸多生理病理现象的发生发展过程,了解其调控机制有助于认识这些过程和相关疾病的发生条件与基础。该文就转化生长因子-β(TGF-β)介导的EMT及其与细胞凋亡命运的关系作一简单综述。     

重金属诱导细胞凋亡的分子机制

重金属诱导的细胞凋亡是一个十分复杂的过程,不同种类的重金属以及同类重金属离子的不同价态所诱导的凋亡效应及其分子机制不尽相同。目前的研究表明,重金属与DNA形成加合物而导致DNA损伤可能是引发细胞凋亡的重要步骤：多种重金属能通过激活内质网、线粒体钙通道,使Ca^2 释放进入细胞质而引发凋亡;重金属还能使细胞中ROS升高,在直接导致DNA损伤的同时,启动与线粒体相关的细胞凋亡信号通路。此外,ROS还能通过MAPKs增强JNK介导的：FasL和Fas表达,最终使caspase-3和caspase-7激活,从而促进凋亡的发生。重金属诱导细胞凋亡还涉及一系列重要基因和蛋白质的参与,包括促进凋亡的Src家族酪氨酸激酶、bax、fas和p53等基因及相关蛋白,抑制凋亡的Sp1锌指转录因子、bcl-2和myc等基因及相关蛋白。部分重金属如镉、锌等对细胞凋亡具有诱导和拮抗双重效应,其中拮抗效应主要是通过与自由钙离子协同进行的,而诱导效应则可能是通过调节caspase-3活性而实现的。     

鞘磷脂酶通路与紫外线诱导的细胞凋亡

紫外线是一种重要的环境因素,对人类日常生活起着广泛的影响效应。大量的非保护的日光暴露不仅可以导致皮肤炎症、过度老化甚至皮肤癌症的发生,而且还能够诱导多种细胞凋亡。鞘磷脂酶-神经酰胺信号通路的激活与细胞凋亡关系密切,本文旨在探讨该通路在介导紫外线诱导细胞凋亡中的地位,重点描述了第二信使神经酰胺代谢的研究进展、鞘磷脂酶通路参与紫外线诱导细胞凋亡的机制。深入了解和研究紫外线诱导细胞凋亡的过程及其相关信号转导途径,有助于指导紫外线辐射的防护,开发新的治疗策略。     

AIF及AIF依赖的细胞凋亡

AIF是一种线粒体蛋白,具有氧化还原酶和诱导细胞凋亡两种活性。AIF从线粒体到细胞核的转位足以介导体外细胞凋亡的发生,而且是以非caspases依赖的方式进行的。AIF的诱导凋亡活性是小鼠胚胎形态发生过程中类胚体成腔所必需的,也参与了神经细胞的细胞凋亡。真菌、线虫等的细胞凋亡也有AIF同源分子的参与。因此,AIF介导的细胞凋亡代表了独立于caspase信号通路之外的另一条更原始、更保守、更普遍的凋亡途径。     

凋亡调控基因BCL2家族研究的新进展

凋亡的调控是细胞生理死亡和肿瘤发生的重要机制. 对各种刺激诱导下细胞凋亡机制的分析有助于深入了解肿瘤细胞生物学及发现新的治疗对策.凋亡调控基因BCL2家族成员可分为凋亡阻遏基因和凋亡促进基因.这些基因编码的蛋白质分子通过组成和/或影响同二聚体与异二聚体的不同比例而介导其对细胞存活的生物学效应.     

人类免疫缺陷病毒与细胞凋亡

人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染可使被感染者体内CD4细胞数量减少,最终导致艾滋病。关于HIV-1如何杀死免疫细胞的精确机制仍是1个争论的问题。现已知道,细胞凋亡为HIV-1诱导细胞死亡的一个重要机制。HIV可直接诱导细胞凋亡,也可以通过活化作用,同源被感染的细胞的介导,以及CD^8 T细胞诱导细胞凋亡。且细胞因子在HIV诱导细胞凋亡的过程中发挥着重要的作用。本综述主要从以上几个方面总结HIV-1诱导细胞凋亡的机制。     

PKCδ在细胞凋亡中的作用

PKCδ是nPKC家族成员,参与细胞凋亡调控,其激活机制与特异性位点的磷酸化和半胱天冬酶3(caspase-3)的剪切密切联系.PKCδ激活后可通过多种途径介导细胞凋亡:激活多种蛋白激酶级联启动细胞凋亡信号,转位至线粒体诱导细胞色素C等凋亡因子的释放,核转位启动核内凋亡通路诱导细胞凋亡.本文综述了PKCδ的分子结构、激活机制以及调控细胞凋亡的最新研究进展.     

SN38对Fas介导凋亡效应的影响

为探讨SN38与Fas介导凋亡的相互关系,并进一步探讨脂筏（富含鞘磷脂）在该过程的作用,本实验拟单独或者联合应用SN38和CH11作用于脂筏阴性和脂筏阳性的淋巴瘤细胞株WR／Fas—SM（－）细胞和WR／Fas—SMS1细胞,通过流式细胞术、DNAladder等实验方法观察SN38能否促进Fas介导的凋亡以及对2细胞的效应差异。结果显示,SN38与CHll联合应用与单独应用SN38相比,可以诱导WR／Fas—SMS1细胞更加明显凋亡现象的发生,但对WR／Fas—SM（-）细胞凋亡的促进作用不明显,提示脂筏在SN38促进WR／Fas-SMS1细胞Fas介导凋亡过程中起到一定作用。     

凋亡信号调节激酶1对细胞凋亡的调节作用

细胞存活与凋亡之间的平衡是多细胞生物正常发育与稳态的关键。细胞凋亡是受多种因素高度调控的细胞程序性死亡过程。凋亡信号调节激酶 1 (ASK1 )是促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶家族的成员之一 ,它分别激活SER1 JNK和MKK3 MKK6 p38途径 ,在细胞因子及应激诱导细胞凋亡过程中起着关键作用。TNF受体和Fas信号转导系统在抗凋亡与促凋亡过程中发挥重要作用 ,其中包括TNF受体Ⅰ相关死亡域蛋白 (TRADD)、Fas相关死亡域蛋白 (FADD)等多种蛋白因子。细胞色素C是线粒体依赖性死亡信号 ,受Bcl 2家族蛋白的调节。反应性氧化合物的氧化激活使硫氧还蛋白 (Trx)氧化 ,并与ASK1分离 ,从而激活ASK1造成细胞凋亡。总之 ,许多促凋亡与抗凋亡因子组成复杂的、相互拮抗的机制。在信号转导的各种不同的关卡上 ,这些因子的平衡作用最终决定细胞的生与死。     

PTD4-GFP-VP3融合蛋白在人肝癌细胞HepG2中的定位观察及凋亡诱导效应的实验研究

目的 观测PTD4-GFP-VP3融合蛋白诱导人肝癌细胞HepG2的凋亡效应及其在肿瘤细胞中的定位与其凋亡效应关系的研究.方法 构建PTD4-GFP-VP3融合蛋白的原核表达载体,利用人源肝癌细胞株HepG2,经细胞透膜实验在激光共聚焦显微镜下观察PTD4介导的融合蛋白透膜效应,DAPI染色观测该蛋白在细胞中的定位;利用TUNEL法观察PTIM-GFP-VP3融合蛋白诱导肿瘤细胞的凋亡效应,并利用流式细胞仪检测其凋亡率.结果 PTD4-GFP-VP3融合蛋白在孵育细胞0.5 h后即可透过细胞膜进入到细胞质中,12 h后定位于细胞核并诱导肿瘤细胞凋亡,48 h达到最高凋亡效应.结论 PTD4能携带GFP-VP3融合蛋白穿透细胞膜,在肿瘤细胞中具有核定位效应,并能诱导肿瘤细胞凋亡,为后期进一步研究VP3的凋亡机制及其抗肿瘤治疗奠定了基础.