免疫系统防御强，遇到缺氧HIF帮

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor,HIF）是一类受氧调控的转录因子。其α亚基是氧敏感性亚基,包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α,与β亚基形成异源二聚体,活化目标基因的表达以调节细胞对低氧的反应。HIF本身受到精细调节,包括转录组水平的调节,以及通过蛋白质翻译后修饰所进行的蛋白质水平的调节,以确保细胞对低氧压力产生适当反应。免疫应答常伴随局部组织的低氧状况,HIF是低氧环境中先天免疫和适应性免疫应答的重要调节因子。在天然免疫系统,HIF激活一系列与代谢相关的基因表达,调节中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的发育、极化和功能。对于适应性免疫,近年来的研究确立了HIF在CD4⁺T细胞分化和功能中的重要作用。本综述将重点讨论近年来有关HIF调节机制,及其在免疫细胞功能研究的进展。     

低氧诱导因子-1功能调节及其机制

低氧诱导因子（Hypoxia—inducible factor-1,HIF-1）,氧敏感的转录活化因子,在氧稳态调节、氧气输送,以及肿瘤细胞的低氧适应等方面发挥重要作用。HIF-1由HIF—1α和HIF—1β两个亚基组成的异源二聚体,其中HIF—1α是调节亚基。HIF—1α的功能主要受氧张力的调节,且这种调节主要发生在转录后水平,包括羟基化,乙酰化和磷酸化,此外,还有其它机制,如非氧依赖的调控。     

低氧诱导因子-1α基因多态性与肿瘤易感性

低氧诱导因子-1（HIF-1）是参与调节机体氧平衡的重要转录因子,HIF-1α是其主要的氧调节亚基和功能亚基,体内HIF-1α的水平直接影响着肿瘤的易感性。简要介绍了HIF-1α的生物学功能,并对近年来HIF-1α基因多态性与肿瘤易感性的研究进展进行了回顾。     

乏氧诱导因子结构、表达及调控

乏氧诱导因子（HIF）是乏氧应答中起重要作用的转录因子,一直是乏氧研究的焦点.HIF由α亚基和β亚基组成,α亚基包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α,其中α亚基因诱导条件不同通过选择性剪接产生不同变体.β亚基包括ARNT、ARNT2和ARNT3.α与β亚基在乏氧等应激反应时形成二聚体HIF启动靶基因转录表达,参与多种细胞生物学功能的调控.目前为止,大多数的研究都集中于野生型HIF-1α,对它的结构、表达调控及其调控做了相对全面而清楚的了解.后来通过多种策略及方法,陆续发现并克隆出了除HIF-1α外的HIF各亚基.研究不再局限于HIF-1α,而是扩展至HIF整个系统,如相继发现的HIF-2α和HIF-3α亚基,以及它们的变体,对HIF-1α的研究也更深入了,但是关于HIF-1α的变体、HIF-2α、HIF－3α及β亚基的表达调控及功能还不明确,是未来研究的方向.本文全面介绍HIF的最新研究进展,阐述HIF各亚基的结构、表达调控及其靶基因的表达情况.     

HIF-1α的泛素化和SUMO化修饰

低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是异二聚体的转录因子,由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成,在细胞低氧应答反应中起核心作用,能调节100多种涉及低氧应激下细胞适应和存活的靶基因.泛素是一种由76个氨基酸残基组成的保守性多肽,广泛存在真核生物中.SUMO是泛素样蛋白家族成员,分子量约为12 kD的小蛋白,从拟南芥到人类普遍存在.泛素和SUMO可共价结合许多靶底物蛋白,对其进行翻译后修饰,该过程分别称为泛素化与SUMO化.近来研究显示,HIF-1α的翻译后修饰如泛素化、SUMO化可调节其的稳定性,从而改变HIF 1α的转录激活活性.本文主要就HIF-1α泛素化及SUMO化修饰等问题作一综述.     

HIF-1α的可逆性SUMO化修饰

低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是参与调节机体氧平衡的重要转录因子,在细胞低氧应答反应中起核心作用,能调节100多种涉及低氧应激下细胞适应和存活的靶基因．HIF-1由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成．其中α亚基可受到多种翻译后化学修饰作用,如在常氧下,HIF-1α通过泛素化蛋白酶修饰并导致其快速降解．最近几年发现的泛素样蛋白家族成员小泛素蛋白样修饰蛋白（SUMO）也能与HIF-1α共价结合．SUMO是一种分子量约为12 kD的小蛋白,从拟南芥到人类普遍存在．SUMO可共价结合许多靶底物蛋白,并对其进行翻译后修饰,该过程称为SUMO化．与泛素化蛋白酶体途径不同的是,SUMO化修饰能在常氧和相对低氧的条件下调节HIF-1α蛋白的稳定性,从而改变其转录活性．SUMO化是一个可逆的动态过程,可被特异性蛋白酶ULP/SENP将其从底物上去除．本文主要就HIF-1α的可逆性SUMO化修饰作一综述．     

细胞氧感受器：天冬酰胺酰羟化酶

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）是异二聚体的转录因子,由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成,在细胞缺氧应答反应中起核心作用.缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHDs）和天冬酰胺酰羟化酶,即缺氧诱导因子抑制因子(factor-inhibiting HIF, FIH）是调节缺氧诱导因子蛋白质水平和活性的2类关键酶,它们自身的催化活性受细胞内氧张力的调节,因而被称为细胞氧感受器.目前,大多数的研究都集中于PHDs,而对FIH的研究相对较少.本文主要就FIH的发现、晶体结构、生物学特征以及表达水平和活性调节等方面作一综述.     

多种翻译后修饰对低氧诱导因子-1α稳定性调控的机制

低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1）是组织细胞对缺氧感应和调控的一类关键转录因子,在机体中广泛表达.作为细胞低氧应答反应中的重要调节因子,HIF-1能够调节100多种涉及低氧应激下细胞适应和存活的靶基因. HIF-1是由氧依赖的α亚基和细胞内稳定表达的β亚基构成的异源二聚体.其中α亚基对氧浓度变化敏感,是HIF-1的功能性亚基,它的表达活性决定了HIF-1的生物学活性.近期研究发现,HIF-1α的一系列翻译后修饰可改变其稳定性,进而调控其转录激活活性,从而参与肿瘤、低氧性肺动脉高压以及心血管疾病等的发生与发展.本文主要就HIF-1α的一列系翻译后修饰,如羟基化、泛素化、磷酸化、乙酰化、SUMO化修饰作一综述.     

人HIF-1α的腺病毒表达载体的构建与分析

低氧诱导因子1 (hypoxia inducible factor 1, HIF1)是由HIF1α和 HIF1β组成的异源二聚体转录因子,在细胞的氧平衡过程中起重要作用。在应答低氧信号时,HIF1α亚基表达水平上调,并通过激活参与细胞能量代谢、红血细胞生成以及血管生成的靶基因表达,达到保护局部缺/贫血细胞免于凋亡或死亡,而后者则是临床上影响大脑和脊椎神经损伤恢复的主要原因。为了达到基因治疗急性神经损伤的目的,我们构建了表达HIF-1α的重组腺病毒载体。实验表明,重组腺病毒可以在大肠杆菌中组装,并在HEK293T细胞中包装。包装后的HIF-1α重组腺病毒载体的病毒感染效率为2×10¹³CFU,外源基因HIF-1α在He1a细胞中的表达6 h后达到峰值。目前正在开展建立在此基础上的急性神经损伤动物模型试验。     

缺氧诱导因子与肾细胞癌关系的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对维持肿瘤细胞的能量代谢、肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和转移起着重要作用,是肿瘤细胞低氧条件下产生的关键信号分子。本综述旨在总结前人研究,阐述HIF与肾癌细胞之间的内在关系。HIF成员是参与肾癌细胞对缺氧应答反应中的关键因子,并通过靶基因的调节,促进新生血管的生成,导致肿瘤生长。其中,HIF-1α及HIF-2α在促进新生血管的生成方面发挥着主要作用。HIF-1α及HIF-2α与VEGF密切相关,随着其的表达增高,VEGF在数量上及m RNA水平上均显著增高,显示其可通过调控VEGF参与肾癌血管生成,而HIF-2α转录激活VEGF m RNA的特异性较HIF-1α更强。HIF-3α可能存在的负性调控作用,其异构体-4的作用可能与HIF-lα的负性调节有关,其可以阻止HIF-lα与下游靶基因的缺氧反应元件(hypoxia response elements,HRE)结合,同时可在转录水平抑制HIF-lα。HIF在未来可能有成为肾细胞癌治疗的靶点。     

细胞内低氧感受器:缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶研究进展

哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。调控这些基因表达最重要的转录因子是缺氧诱导因子-1（HIF-1）,而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶——脯氨酰羟化酶（PHD）则是调节HIF-1的关键分子。常氧状况下,HIF-1α的两个关键氨基酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化进而被蛋白酶水解,此时细胞内无HIF-1聚集,形成一种氧分压正常的信号状态。低氧状况下,PHD羟基化HIF-1α反应受阻,HIF-1聚集并入核诱导多种靶基因表达,启动低氧应答反应。本文就PHDs家族如何调控HIF-1α及PHD的调节剂研究进展进行综述。     

缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节

缺氧诱导因子-1（HIF-1）和缺氧诱导因子-2（HIF-2）是细胞应对缺氧时关键的转录因子,在生物体生理及病理过程中有重要的作用。HIF由一个α亚基和一个β亚基组成二聚体。在蛋白水平上,HIF的稳定性及转录活性受到多种机制的调控,除为人所熟知的O2/PHDs/pVHL降解途径及FIH-1羟基化作用外,分别针对HIF-1α和HIF-2α的特异性调控机制也相继被报道。从HIF-1α和HIF-2α的蛋白结构、稳定性调控、转录激活功能以及两者在细胞代谢、肿瘤发生中的作用等方面对两者的相似性和差异性进行综述。     

缺氧诱导因子(HIFs)在肾癌发生中的作用及其分子机制

肾癌是一种常见的泌尿系统肿瘤,但在临床上对转移性肾癌的治疗手段还非常有限。缺氧是实体肿瘤微环境的一个重要的基本特征。近年来基于分子机制和临床研究的数据表明,低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIFs)在肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)的发生发展中发挥着至关重要的作用。HIF是一类介导细胞适应低氧状况必需的转录激活因子,由α亚基和β亚基组成。研究已经证实,在RCC中HIF-1α和HIF-2α具有相反的作用,前者作为肿瘤抑制因子,而后者作为癌基因发挥功能。本文综述了HIF信号通路在RCC发生发展中的作用及其分子机制,并对靶向HIF信号通路治疗RCC的进行了探讨,以期指导临床肾细胞癌的精准化治疗和进一步的研究。     

HIF-1α在骨组织细胞代谢及骨疾病中的调控作用

低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是调节细胞对低氧应答的关键因子,可在氧含量降低时被激活,能够调节氧代谢、糖酵解等多种生理活动.骨代谢主要包括骨形成和骨吸收作用,均受到氧浓度等多种因素的调控.HIF-1α在细胞代谢、骨组织生理及病理过程的调控中起着重要的作用,能够增加骨组织的低氧耐受能力,调节骨形成和矿化过程.该文主要...     

低氧、低氧诱导因子-1和白血病细胞分化

低氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞适应低氧反应的主要转录因子,由氧敏感的HIF-1α和组成性表达的HIF-1β组成.系列研究表明,低氧是肿瘤的重要微环境.相应地,HIF-1在实体瘤的发展和转移过程中发挥重要作用.本实验室研究显示,低氧通过HIF-1的转录非依赖功能,即与造血细胞分化相关的转录因子C/EBPα和Runx1/AML1等相互作用,并增加其转录活性,诱导急性髓细胞性白血病细胞分化.本文就低氧和HIF-1在白血病细胞分化中的作用作一综述.     

人HIF—1α的腺病毒表达载体的构建与分析

低氧诱导因子 1(hypoxiainduciblefactor 1,HIF 1)是由HIF 1α和HIF 1β组成的异源二聚体转录因子 ,在细胞的氧平衡过程中起重要作用。在应答低氧信号时 ,HIF 1α亚基表达水平上调 ,并通过激活参与细胞能量代谢、红血细胞生成以及血管生成的靶基因表达 ,达到保护局部缺 贫血细胞免于凋亡或死亡 ,而后者则是临床上影响大脑和脊椎神经损伤恢复的主要原因。为了达到基因治疗急性神经损伤的目的 ,我们构建了表达HIF 1α的重组腺病毒载体。实验表明 ,重组腺病毒可以在大肠杆菌中组装 ,并在HEK2 93T细胞中包装。包装后的HIF 1α重组腺病毒载体的病毒感染效率为 2× 10 1 3CFU ,外源基因HIF 1α在He1a细胞中的表达 6h后达到峰值。目前正在开展建立在此基础上的急性神经损伤动物模型试验。     

低氧诱导因子-1与缺血性心肌损伤保护的研究进展

低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是一个关键和特异的核转录因子,也是联系低氧、缺血损伤等病理现象的纽带。HIF-1通过作用于低氧反应元件在转录水平调控一系列低氧反应基因表达以介导细胞对低氧的应答,在缺血缺氧性疾病中发挥着重要的生物学功能。缺血性心肌病是临床上常见的致死性疾病,HIF-1与缺血性心肌病的病理生理关系密切,在受损心肌的保护反应中发挥重要作用。该文就HIF-1功能调节、在缺血性心肌损伤中的表达调控及参与心肌保护机制的研究进展作一综述,并展望了基于HIF-1靶点进行缺血性心肌病防治的临床意义。     

低氧诱导因子-1α的翻译后化学修饰及其对活性的调控作用

低氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)是参与调节机体氧平衡的重要转录因子。作为一种蛋白质,它的主要亚基HIF-1α受到多种翻译后的化学修饰,如泛素化、羟基化、乙酰化、类泛素化、磷酸化、巯基化等的影响,从而使其蛋白的稳定性、入核以及对下游基因的促转录活性受到调节。因此,研究HIF-1α的翻译后修饰,不仅有助于我们加深对HIF-1作为一个多种疾病的治疗靶标的认识,更能为我们理解类似转录因子自身的调控提供思路。     

缺氧信号转导通路的研究进展

人体组织和细胞在环境氧浓度改变的条件下,通过氧感受器和信号转导通路特异地调节某些基因或蛋白的表达来适应低氧.同时在缺氧情况下,缺氧反应导致多种细胞信号通路的激活参与调节呼吸、代谢、细胞生存等.在哺乳动物体内,HIFs是主要的低氧应激转录因子,其α亚基受到多种因素的影响,如PHDs、FIH1、线粒体、CHIP,本文将在常氧和缺氧状态下,对HIF稳定性调节机制及缺氧所介导相关信号转导通路进行综述.     

铜调控低氧诱导因子1转录活性的研究进展

低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是由α亚基(HIF-1α)和β亚基(HIF1β)组成的异源二聚体转录因子,在低氧情况下调控细胞组织进行血管新生等对低氧环境的反应性活动,使细胞组织适应低氧环境,是组织中调控氧稳态的关键因子。在低氧情况下,HIF-1特异性的促进一系列血管新生相关因子的表达,这一过程需要微量元素铜的参与。铜对于这一过程中HIF-1转录复合物形成及其与DNA结合都是必须的。但是当组织长期处于缺氧/低氧的环境中时,铜从组织中流失,从而导致了HIF-1调控的这些血管新生相关因子的表达受到抑制,组织的血管新生受到抑制。因此对铜特异性调控HIF-1转录活性的深入理解能够帮助我们深入理解缺血缺氧性疾病,从而为治疗缺血缺氧性疾病提供新的思路。