聚乙烯醇复合水凝胶外用膜剂的制备与性能*

摘要目的：考察PVA/ 葡聚糖/ 羧甲基纤维素钠复合水凝胶外用膜剂的制备方法,并与纯PVA 水凝胶贴膜进行对比,考察本膜 剂在物理性能和药物体系的体外释放行为上所具备的优越性。方法：利用冷冻-解冻物理交联方法制备水凝胶装载胰岛素模型药 物的外用膜剂,通过万能拉力机和差示扫描量热法考察膜剂的物理性能,利用高效液色谱法考察该膜剂的体外释放行为。结果： PVA复合水凝胶外用贴膜相较于纯PVA水凝胶贴膜的韧性减小、刚性增加,体外释放变好。结论：通过将具有材料友好性的PVA 和多糖葡聚糖、羧甲基纤维素钠合并使用制备胰岛素复合水凝胶贴膜,既能保证贴膜具有良好的物理性能,又具有较好地释放行 为,优于目前文献报道的纯PVA水凝胶贴膜性能,有望继续研究优化性能。     

聚乙烯醇/葡聚糖复合凝胶的制备及药物释放规律的研究

目的:采用冷冻-解冻物理交联方法制备聚乙烯醇(PVA)和葡聚糖(Dextran)混合凝胶.并考察复合凝胶药物释放规律.方法:含有胰岛素的PVA/Dextran溶液置于-20℃条件下冷冻8 h,在室温下解冻4 h,反复冷冻-解冻数次制备得到胰岛素PVA/Dextran复合凝胶,反相高效液相色谱法考察了胰岛素的体外释放行为.结果:胰岛素复合凝胶体外释放模式符合Higuchi扩散方程.当PVA/Dextran比例从100/0降到80/20,胰岛素释放速率明显增加,最大释放率从45%增加到65%.当冷冻-解冻循环次数从2增加到6,胰岛素达到最大释放的时间从24 h增加到45 h,最大释放率从70%降到50%.释放介质的温度的升高能显著增加胰岛素的释放速率.结论:PVA/Dextran制备的胰岛素复合凝胶具有良好的缓释效果.PVA/Dextran复合凝胶是一种较有前景的水凝胶药物载体.     

相转化水凝胶微针的制备和处方优化

目的:考察分子量为4 k Da的透明质酸,羧甲基纤维素钠对相转化水凝胶微针的影响以及对药物体外释放的影响。方法:制备含有不同浓度透明质酸或羧甲基纤维素钠的微针,利用显微镜观察微针的外观形态,用高效液相色谱法检测药物的体外释放,并用统计分析软件检测体外释放率的差异性。结果:含有透明质酸的微针出现相分离现象,体外释放24 h,释放率为55%左右;羧甲基纤维素钠的微针未出现相分离现象,体外释放24 h,释放率能达到60%左右,两种微针在3 h和24 h时体外释放率无显著性差异,在12 h时有显著性差异(P0.05)。结论:透明质酸与聚乙烯醇混合易出现相分离现象,可应用于微针的浓度范围较窄,羧甲基纤维素钠微针不易出现相分离现象。在12 h体外释放方面,含有羧甲基纤维素钠的微针处方优于含有透明质酸的微针处方,但是哪一种辅料更优还需要进一步的实验验证。     

智能磁力驱动自愈合水凝胶的制备及性能研究

笔者研究了一种包裹磁性微球的动态可注射复合水凝胶,用于药物传递和抗肿瘤治疗。其中,水凝胶由水溶性羧乙基壳聚糖(CEC)和氧化海藻酸盐(OAlg)通过席夫碱反应(Schiff-base)进行交联而制成,具有良好的自愈性。为了增强水凝胶的力学性能和生物降解能力,采用乳化交联法制备了载有5-氟尿嘧啶(5-Fu)的磁性明胶微球(MGMs),并包埋入水凝胶中。对该复合水凝胶的磁性能、溶胀性能、降解率和流变性能等特性进行测试,以比较不同浓度的MGMs在水凝胶中的性能差异。综合各种因素发现:30 mg/m L的MGMs/水凝胶具有最佳性能,并且在生理条件下,由于动态的席夫碱反应,再交联过程表现出良好的自愈能力。在体外药物释放试验中,MGMs/水凝胶与单独的MGMs和空白水凝胶相比,表现出最佳的5-Fu缓释性。因此,基于CEC/OAlg包埋的有5-Fu/MGMs动态自愈合水凝胶在药物传递和各种生物医学领域有良好的应用前景。     

复合透明质酸微针制剂的制备及优化

目的:考察透明质酸复合微针的制备方法,并选择形态粘度适宜的高分子溶液制备透明质酸微针。方法:测定不同浓度透明质酸溶液的粘度,确定适宜制备微针的溶液浓度。利用聚乙烯醇反复冷冻-解冻的物理交联方法制备透明质酸复合微针,并加入其他辅料考察微针针形的优劣。利用高效液相色谱法考察优化后透明质酸微针的体外释放行为。结果:10%透明质酸溶液适宜用抽真空法制备微针,聚乙烯醇优化后的透明质酸微针柔韧性更佳,刚性减小,易于揭膜。微针针形良好,不易断裂。体外释放实验中显示有缓释效果,8小时内可释放40%的理论载药量。结论:通过加入聚乙烯醇等生物相容性良好的辅料制备透明质酸微针,既具有良好的物理性能,又有较好的释放行为,优于目前文献报道的纯透明质酸微针的性能,可继续优化处方,具有更进一步研究的价值。     

pH敏感性尼莫地平水凝胶的制备及其性能研究

目的:制备尼莫地平壳聚糖-海藻酸钠水凝胶释药系统.方法:采用复凝聚法制备尼莫地平水凝胶,通过高效液相分析方法考察其对尼莫地平的缓释作用;用转蓝法研究所制水凝胶的释放度,通过改变释放介质的pH值,考察该缓释系统对pH的敏感性.结果:尼莫地平水凝胶在人工胃液中几乎不溶解,累积释放度较低,4h仅释放47%,而人工肠液中具有较高的释放度,可达91%.结论:所制尼莫地平水凝胶具有明显的缓释作用和pH敏感特性.     

降钙素葡聚糖颗粒缓释微球的研究

目的：降钙素（一个由32个氨基酸组成的多肽）是治疗骨质疏松的首选药之一。降钙索的劣势是其半衰期过短,需要一天一次注射给药,本实验旨在制备突释小,药物释放浓度稳定的降钙素微球制剂。方法：制备降钙素羧酸葡聚糖颗粒和降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物,分别将其包裹于PLGA微球内,制备成降钙素组合微球,采用C18反相色谱柱研究药物的包封率和体外释放行为。结果：所制得的降钙素葡聚糖颗粒缓释微球体外释放一个月,释放曲线比较完美,接近零级释放。结论：本研究制得的降钙素葡聚糖颗粒缓释组合微球能实现理想的体外缓释效果,为后期药动学实验提供基础。     

木质素复合水凝胶性能及应用的研究进展北大核心CSCD

木质素是自然界中储量仅次于纤维素的木质纤维素资源,也是唯一的天然芳香族聚合物,其衍生的高值化产品可以应用于多个领域。木质素的高效高值高质生产是木质纤维素生物炼制的关键所在,但木质素大分子结构复杂多变、反应的活性差、官能团冗杂,制备出性能稳定的高分子材料有一定的难度。随着木质素改性的研究越来越深入,木质素复合水凝胶的应用也受到了极大的关注。本文从木质素的基本结构组成与反应特性出发,简要概括了木质素复合水凝胶的制备方法;具体介绍了木质素复合水凝胶的应用现状,包括生物传感器、控制释放材料、环境响应材料、吸附材料、电极材料以及其他材料的应用;综述了木质素复合水凝胶的最新研究与应用进展,并对木质素制备复合水凝胶的发展前景进行了评述。     

明胶/海藻酸钠/沙蒿胶复合水凝胶的制备及表征

为探究明胶（G）、海藻酸钠（SA）,沙蒿胶（ASKG）对复合水凝胶的力学性能、溶胀和保湿性能的影响,采用共混-离子交联法制备海藻酸钠/明胶/沙蒿胶复合水凝胶,并对制得的水凝胶进行结构表征和溶血率测试。结果表明:当G质量分数为2.5%,SA为1.5%,ASKG为0.7%时,复合水凝胶压缩强度达到427.2 kPa,拉伸强度达到563.449 kPa,断裂伸长率为117%,溶胀率为744%,且具有较好的保湿性能。红外光谱表明,由于沙蒿胶中存在大量羟基,因此加入沙蒿胶后在3 300 cm^-1～3 600 cm^-1羟基峰形变宽。G/SA/ASKG复合水凝胶溶血率低于5%,具有较好的网络孔结构和血液相容性,为复合水凝胶在医用敷料方面的应用提供一定的参考价值。     

重组人粒细胞集落刺激因子缓释微球的研究

目的：研究固体／油／水法制备重组人粒细胞集落刺激因子缓释微球,为开发其缓释剂型进行初步研究。方法：以聚乳酸．聚羟乙酸共聚物（PLGA）为载体材料：用固体／油／水法和水／油／水法制备载rhG-CSF缓释微球;考察粒径大小、外观、包封率等理化性质;用MieroBCA法考察微球的体外释药特性及影响因素;用SEC-HPLC和MTT比色法初步评价了微球制备工艺过程对rhG-CSF稳定性的影响。结果：两种方法制得的微球形态圆整、分散性良好,包封率均超过80％。固／油／水法制得的微球体外释放在2周内可超过90％,而水／油／水法制得的微球在相同的时间内仅释放30％。对于固／油／水法制备过程,SEC-HPLC法测定蛋白无明显聚集体出现,MTT法测定蛋白活性无明显损失。结论：实验证明了固／油／水法制备的PLGA微球可以实现2周以上的体外缓释。     

硝苯地平- 海藻酸钠骨架缓释片的制备及处方工艺优化

目的：研制硝苯地平- 海藻酸钠骨架缓释片并优化处方工艺。方法：以海藻酸钠为缓释骨架材料,乳糖为填充剂,硬脂酸镁为润滑剂,乙醇为黏合剂,湿法制粒并制备硝苯地平骨架缓释片。在处方单因素考察的基础上,选择对缓释片释放行为影响较大的3 个处方因素——海藻酸钠用量、磷酸氢钙用量和海藻酸钠黏度,以累积释放度为指标,利用正交实验设计L9(34) 对缓释片处方进行优化。考察制备的硝苯地平骨架缓释片的释放机制。将自制缓释片的体外释放行为和大鼠体内药动学与市售缓释片进行比较。结果：在3 个处方因素中,磷酸氢钙用量对硝苯地平- 海藻酸钠骨架缓释片的体外释放度影响最大,最佳处方组成为45% 海藻酸钠、20% 磷酸氢钙和黏度为105 mPa ? s的海藻酸钠。处方优化的硝苯地平骨架缓释片体外释放行为符合一级动力学方程,属于Baker-Lonsdale 球形扩散机制。与市售产品相比,自制缓释片的缓释效果更好;其经口给予大鼠后,硝苯地平的t max 明显延长,药物作用时间延长及生物利用度提高。结论：自制的硝苯地平-海藻酸钠骨架缓释片具有明显的缓释效果,并优于市售产品。     

丙烯酸酯-PEG400复合薄膜对胰岛素的体外控释研究

目的：在胰岛索非注射给药研究中,经皮给药系统凭借其独特的优势,已成为近年来医药领域的研发重点。控释膜的研究是经皮给药系统中一个重要组成部分,然而涉及胰岛素通过控释膜释放的研究报道不多。本实验室通过紫外光催化技术合成出一种丙烯酸酯-PEG复合薄膜作为胰岛素控释膜。本实验目的在于考察该复合薄膜在24小时内对胰岛素的体外控释作用,从而为胰岛素经皮给药制剂的基础研究作出贡献。方法：通过紫外光固化方法合成丙烯酸酯-PEG400复合薄膜,通过HPLC的方法考察丙烯酸酯-PEG400复合薄膜对不同浓度胰岛素溶液的控释作用,通过比较薄膜对不同浓度胰岛素溶液的累积渗透量及渗透速率等参数,研究薄膜对胰岛索的控释规律。结果：实验数据显示：丙烯酸酯-PEG复合薄膜对3．0mg／mL,6．0mg／mL,9．0mg／mL这三种不同浓度胰岛素控释曲线的相关因子分别为：0．9921,0．9950,0．9964。相关因子均大于0．99,表明该薄膜能很好的控制胰岛素溶液实现线性释放。经计算,薄膜对3．0mg／mL,6．0mg／mL,9．0mg／mL这三种浓度胰岛素的累积渗透量分别为：266．69μg／cm-2,343．65μg／cm-2,460．10μg／cm2。渗透速率分别为：9．24μg／cm-2·h-1,13．40μg／cm-2·h-1,19．04μg／cm-2·h-1。以上两组数据表明,薄膜对胰岛素的累积渗透量及渗透速率随胰岛素浓度的增加而增大。结论：通过实验结果我们可以看出,丙烯酸酯一PEG复合薄膜能控制不同浓度的胰岛素溶液以恒定速率释放,通过对比薄膜对各浓度胰岛素的累积渗透量及渗透速率等参数,发现该薄膜对胰岛素的释放速率受胰岛素浓度调节,具体表现为随胰岛素浓度的增加而增加。因此该薄膜不仅可以稳定控制胰岛素实现零级释放,而且可以通过调节胰岛素浓度实现调节胰岛素释放速率的目的。由此可以看出,该薄膜是一种理想的胰岛素控释膜。同时本实验作为胰岛素控释膜的基础研究,也为日后以该薄膜为控释膜的胰岛素经皮给药制剂的研发打下了坚实的基础。     

原位可注射壳聚糖基温敏水凝胶的制备及其在预防ESD术后食管狭窄中分阶段释药应用研究

摘要 目的：构建一种可以分阶段释放药物的原位可注射水凝胶，通过直接注射在ESD（Endoscopic Submucosal Dissection，内镜黏膜下剥离术）术后伤口处，形成水凝胶敷料，起到保护伤口的作用。同时凝胶中的两种药物通过分阶段释放的方式，更好地促进伤口的无瘢痕愈合，为ESD术后食管狭窄的预防提供一种新的参考方案。方法：在壳聚糖/β-甘油磷酸钠（CS/β-GP）温敏水凝胶的体系中加入聚多巴胺（PDA），制备壳聚糖/β-甘油磷酸钠/聚多巴胺（CS/?β-GP/PDA）水凝胶。通过在载药水凝胶中加入聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸（PEG-PLGA）纳米载药微粒制备CS/β-GP/PDA/NPs双载药水凝胶，通过两种载药体系的复合，实现药物的分阶段释放。通过流变学实验测定CS/β-GP、CS/β-GP/PDA、CS/β-GP/PDA/NPs凝胶体系的相转变温度以及凝胶强度。通过高效液相色谱法检测CS/β-GP/PDA/NPs水凝胶中两种药物的释放动力学特征。通过CCK-8细胞增殖实验评价CS/β-GP/PDA、CS/β-GP/PDA/NPs温敏水凝胶的生物相容性。在体外猪食管中，模拟ESD术后创口，通过内镜辅助将水凝胶母液注射在伤口处，并通过内镜观察水凝胶的凝胶状态。结果：得到了粘附性显著增强的壳聚糖/β-甘油磷酸钠/聚多巴胺（CS/β-GP/PDA）凝胶体系。流变学实验证明聚多巴胺（PDA）的加入可以显著降低水凝胶的凝胶温度，缩短原位成胶时间。CCK-8实验显示CS/β-GP/PDA、CS/β-GP/PDA/NPs凝胶体系无潜在的细胞毒性。在体外猪食管模拟实验中，将其凝胶母液注射在伤口处后，可原位形成凝胶，且凝胶贴合伤口，具有较强的粘附性。通过体外释药速率测定，验证了CS/β-GP/PDA/NPs水凝胶中所载两种药物释放速率存在明显差异，可实现药物的分阶段释放。结论：设计的CS/β-GP/PDA/NPs凝胶体系适用于ESD术后的伤口修复，并能够实现分阶段释药，对于预防ESD术后食管狭窄具有潜在的应用价值。     

尺寸均一的壳聚糖微球的制备及其作为胰岛素控释载体的研究

采用新型微孔膜乳化技术制备了载胰岛素的壳聚糖微球。研究表明,要制备粒径均一的壳聚糖微球,必须将亲水性膜修饰成疏水性;制得的微球粒径和所采用的膜孔径之间存在很好的线性关系,使得微球粒径可控;以胰岛素为模型药物,主要考察了交联剂用量和交联时间对微球表面形态、药物包埋率和微球体外释药特性的影响。结果表明当氨基与醛基的摩尔比为1∶0.7、交联时间为1h时,所得载药微球的包埋率最高,随着戊二醛用量的增加和交联时间的延长,药物体外释放速率减慢。     

柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊的制备及体外评价

制备柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊并考察其体外释药行为。实验利用球晶技术进行自微乳的固化研究,以醋酸纤维素浓度、栓模浸入聚合物溶液中时间、栓模浸入淬火液中时间为自变量,采用星点设计-效应面优化法,以囊壳厚度和24h药物累积释放度为因变量,确定不对称膜渗透泵胶囊壳的最佳制备工艺。其最佳制备工艺为:醋酸纤维素浓度9.44%,栓模浸入聚合物溶液中时间3.77min,栓模浸入淬火液中时间15.86min,按最佳工艺得到的药物累积释放度为96.27%,囊壳厚度为0.275mm。体外释药行为符合零级释药方程(R=0.9997)。柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊可有效控制药物缓慢释放,解决难溶性药物制成渗透泵制剂释药不完全的问题。     

载阿霉素PLGA纳米微球的制备及性质研究

目的:制备新型癌症化疗制剂载阿霉素(Adriamycin)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米微球(ADM-PLGA-NP),研究其性质及体外释药特点。方法:以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为包封材料,阿霉素为模型药物,采用复乳蒸发法制备ADM-PLGA-NP,扫描电镜观察微球形态,激光粒度分析仪检测粒径分布,紫外分光光度法计算载药率及包封率,体外药物释放实验考察微球对ADM的缓释作用。结果:ADM-PLGA-NP外观呈球形,平均粒径约(237±12.7)nm,载药量及包封率分别为(6.42±1.67)%和(53.82±8.34)%,药物在体外缓慢释放,5 d累积释放量达85%。结论:通过复乳蒸发法制备的ADM-PLGA-NP性质稳定,具有药物缓释性,有望成为一种新型的药物化疗载体。     

基于壳聚糖的可控缓释型微针制备与性能评价

在临床应用上,一种能够持续递送药物的微针(microneedle,MN)系统对于一些疫苗、激素类药物的递送具有重要价值。本文研究设计了一种基于壳聚糖的可控缓释型微针阵列(PVA/CS-MN),将微针贴片与药物相结合用于药物的可控长效缓释。重点研究了PVA/CS-MN的制备优化工艺,并对MN阵列外观形貌、力学性能、溶解与溶胀性能以及体外刺入性能进行了表征。实验结果表明,使用最优工艺制备的PVA/CS-MN具有良好的形貌以及力学性能,可以顺利在皮肤上打开微通道,并实现可控的溶解与溶胀功能。同时,体外透皮扩散实验表明,以抗坏血酸(l-ascorbic acid)为模型药物制备的Vc-PVA/CS-MN在1 h内即释放了约57%的药物,随后12 h内缓慢释放了约66.7%的药物,7 d后最终释放了92%的药物。PVA/CS-MN具备可控的缓释特性以及优良的药物递送效率,为药物的持续透皮递送提供了一个新选择。     

还原可降解聚磺酸甜菜碱型纳米水凝胶的制备及载药研究

目的:制备与表征还原可降解的聚磺酸甜菜碱型纳米水凝胶,利用该纳米递药系统包载阿霉素(DOX)并初步评价其抗肿瘤性能。方法:利用回流沉淀聚合的方法合成含二硫键的聚磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(PSBMA)纳米水凝胶及不含二硫键的PSBMA纳米凝胶(nd-PSBMA);通过粒度仪和透射电镜考察两种纳米水凝胶的粒径、形态以及稳定性;通过考察谷胱甘肽(GSH)对纳米凝胶溶液相对浊度的影响以评价还原环境对两种纳米凝胶的还原可降解性;利用纳米凝胶包载阿霉素(DOX),考察载药凝胶在GSH中的释药行为,并初步评价其对A549肿瘤细胞的杀伤作用。结果:以N, N'-双丙烯酰胱胺为交联剂制备了含二硫键的PSBMA纳米凝胶,其粒径在180～200 nm;同时以N, N'-双丙烯酰胺为交联剂制备了不含二硫键的n-PSBMA纳米凝胶。两种纳米凝胶与小鼠血清共孵育7天水合粒径仍无明显变化,表明磺酸甜菜碱型纳米凝胶具有良好的抗蛋白吸附能力。此外,PSBMA纳米凝胶在GSH溶液中迅速地降解,且降解速度与GSH浓度呈正相关;而nd-PSBMA纳米凝胶在GSH溶液中几乎不降解。载DOX的PSBMA纳米凝胶可在GSH作用下快速的释放药物而载DOX的nd-PSBMA纳米凝胶在GSH作用下缓慢的释放药物;体外细胞实验显示空白纳米凝胶和载药nd-PSBMA对A549细胞无明显毒性作用,但载DOX的PSBMA纳米凝胶可高效地杀死A549肿瘤细胞,其药效与游离DOX相仿。结论:还原可降解的PSBMA纳米水凝胶有望成为智能型控释药物载体。     

包封不对称膜高分子囊泡对PLGA微球中蛋白释放行为的改善作用

目的:研究含蛋白的不对称膜高分子囊泡包封进PLGA微球后对其体外释放动力学的改善作用.方法:将包封有BSA蛋白的不对称膜高分子囊泡采用S/O/W法包裹进PLGA微球中,制备复合微球,对微球表征后,以包封葡聚糖颗粒的微球做对照品,于37℃测定微球的体外释放,比较两者的释放曲线,考察不对称膜高分子囊泡时微球中蛋白释放的改善作用.结果:①经扫描电镜(SEM)观察,包裹高分子囊泡的复合微球形态圆整,表面光滑,平均粒径为75.20μm,粒径较为均匀,复合微球制备成功.②比较复合微球和对照微球的释放曲线,发现对照微球有较小的突释,而复合微球的几乎没有突释效应.结论:不对称膜高分子囊泡包封进PLGA微球后可以很好的改善蛋白的释放行为,获得更为理想的释放曲线.     

可注射更昔洛韦温敏型原位凝胶剂的研究

目的：构建温敏型三嵌段共聚物,研究其理化性质以及用其制备的可注射更昔洛韦温敏型原位凝胶剂的制剂特性。方法：以聚乙二醇（PEG）作为亲水嵌段,丙交酯（LA）和β- 丁内酯（β-BL）的无规共聚物PBLA 作为疏水嵌段,采用开环聚合法合成温敏型三嵌段共聚物PBLA-PEG-PBLA,并对其理化性质进行表征,考察其溶液的胶凝温度/ 临界凝胶浓度、流变学性质、通针性和溶蚀行为以及以更昔洛韦作为模型药物、用其制得的可注射载药温敏型原位凝胶剂的体外释放特性。结果：合成的PBLA-PEG-PBLA 嵌段共聚物重均分子质量在6 000 左右,多分散系数为1.5 左右;其溶液临界凝胶浓度（g?mL-1）为5%~10%,质量浓度（g?mL-1）在10%~25% 时胶凝温度为31~35 ℃,接近并略低于体温;其凝胶在低温下储能模量与黏度较小,当温度接近相转变温度后两者迅速增大;其载药凝胶剂累计释放量经拟合显示遵循一级动力学方程,并呈扩散释药机制。结论：较低质量浓度[10%~15%（g?mL-1）] 的PBLA-PEG-PBLA 更符合玻璃体注射要求,更适用于制备可注射载药温敏型原位凝胶剂。