抗APP Aβ功能域的内在化抗体能减少神经元中Aβ的数量，使神经突触不发生改变

β淀粉样多肽（Aβ）的免疫治疗是老年性痴呆症的前导性治疗方向。此病的转基因模式小白鼠的实验研究证明,Aβ免疫法可减少Aβ病斑,改善动物的认知功能。但是Aβ抗体减少脑中淀粉样多肽沉积的生物学机制仍不清楚。本文作者指出,Aβ抗体能减少离体培养的老年痴呆症小白鼠神经元突变体细胞内Aβ的水平,细胞内Aβ的减少似乎要求此抗体必须同细胞外的淀粉样前体蛋白（APP）的Aβ功能域结合,     

早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白的相互作用及A_β的形成

Aβ(βAmyloid)在脑内的沉积是Alzheimer病的病理现象。对Alzheimer病的研究揭示Aβ的生成与早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白相互作用密切相关。早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白基因的突变均能改变淀粉样沉淀前体蛋白的正常切割,使得Aβ的生成量增加。转基因小鼠模型的建立为早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白相互作用及Aβ生成机理的研究奠定了基础。     

早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白相互作用及Aβ的形成

Ａβ在脑内的沉积是Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病的病理现象。对Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病的研究揭示Ａβ的生成与早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白相互作用密切相关。早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白基因的突变均能改变淀粉样沉淀前体蛋白的正常切割,使得Ａβ的生成量增加。     

淀粉样蛋白纯化方法的研究进展

淀粉样纤维是一种富含β折叠的高度有序的由淀粉样蛋白前体聚集而成的蛋白聚集体.由于淀粉样蛋白较普通蛋白具有不稳定、易于聚集的特性,此类蛋白的表达和纯化与常规方法有较明显的差别,主要体现在更为严格的技术和过程要求.基于近年来淀粉样蛋白分离纯化技术领域取得的进展,并结合作者的相关研究,总结淀粉样蛋白的分析和制样方法,为淀粉样蛋白沉积疾病的分子机理研究提供理论依据和技术支撑.     

β淀粉样蛋白与Alzheimer病

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病是当今颇受人们关注的疾病,近年来对其发病的分子机制俐较为深入。目前的研究热点集中在β淀粉样蛋白ｔａｕ蛋白和ＡＤ的发病关系上。本文就β淀粉样蛋白的来淅,其前体蛋白的基因突变,代谢加工途径,神经毒性作用以及转基因动物诸方面与ＡＤ的发病关系作一综述。     

β-淀粉样肽前体蛋白的结构及生物活性

β－淀粉样肽前体蛋白是ＡＤ患者脑内神经炎斑的主要成分－－β－淀粉样肽的代谢前体。其基因定位于人第２１号染色体,经可变剪接可产生１０种转录物。β－淀粉样肽前体蛋折广泛表达于几乎所有的神经元和非神经元组织,具有一个较长的细胞外肽链、单一跨膜区及一个短的胞内区域。研究表明,它具有神经营养、调节细胞粘附及抑制丝氨酸蛋白酶等多种生物活性。现有资料还提示β－淀粉样肽前体蛋白可能是细胞因子（或其类似物）的受体。     

雌激素对淀粉样β蛋白代谢的调节和毒性缓解

以淀粉样β蛋白为主的老年斑胞外沉积和神经元内神经原纤维缠结,是阿尔采末病(AD)特征性的病理学改变。近来,人们逐渐认可淀粉样蛋白假说,即认为淀粉样蛋白沉积是AD最初起因。研究人员正在寻找针对淀粉样β蛋白沉积的药物,雌激素是其中之一。初步的工作证明,雌激素能够调节淀粉样β蛋白前体代谢,减少淀粉样β蛋白生成,也能够减轻淀粉样B蛋白引起的免疫炎症反应、氧应激对细胞造成的损伤,和对抗细胞凋亡。     

综述与专论：蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。     

蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。     

多肽淀粉样沉积形成机制研究进展

淀粉样肽(amyloid peptide)是一类在一定条件下易于形成沉积的多肽或者蛋白质。这类多肽或者蛋白在一定的组织部位沉积引起的细胞毒性和细胞凋亡被认为是一些疾病的主要原因。尽管这类多肽在一级结构上没有明显的同源性,但它们形成的沉积具有共同的结构特征,即这些多肽形成了具有β片层结构的纤维状聚集体。淀粉样沉积的形成机制尚不清楚。研究认为,在沉积过程中,多肽分子首先形成寡聚体,然后转变为规则的β折叠结构,进而组装形成淀粉样纤维。很多因素有助于这一转变,如多肽序列、氨基酸残基间的相互作用,介质的疏水性、温度、pH以及金属离子的浓度等。对多肽淀粉样沉积形成机制的深入研究将为探索相关疾病病因和开发治疗药物提供极有价值的依据。     

β—淀粉样前体蛋白分子生物学研究进展

β－淀粉样前体蛋白基因定位于２１号染色体长臂，具“管家基因：结构特点。在组织中广泛表达但有一定的特异性，其近侧启动子（－９６＋１０１）淡转录活性所必需，研究发现β－淀粉样前体蛋白基因表达调控由多种顺式元件和反式因子的相互作用所决定。β－淀偻样前体蛋白呈细胞表面受体构象，具有多种生物学功能。业已证明其分子生物学功能的改变与Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ病的发生、发展有着十分密切的关系。     

β淀粉样蛋白前体基因表达的研究进展

阿尔茨海默氏病（ＡＤ）是一主要影响老年人的退行性脑部疾患,其发生受多种因素的影响。其中β淀粉样蛋白前体的致病作用尤为引人注目。目前地该蛋白前体表达调控的研究已成为ＡＤ研究的中心之一。本文概述了该方面的新近进展。并简要评价了转基因动物模型在该研究中的应用价值。     

α分泌酶在阿尔茨海默病治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.     

阿尔茨海默病

近年来,对阿尔茨海默病（Alzheimer＇sdisease,简称AD）的分子基础的了解进展迅速,特别是AD病人脑内空斑（plaque）和缠结（tangle）化学组分的鉴定和导致该病家族性形式的遗传突变的鉴定。淀粉样蛋白前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）在AD中起重要作用,它产生β－淀粉样蛋白,后者是空斑的主要组分。已知编码APP的基因的突变使一些个体易感早发性AD。再者,APP基因位于２１染色体;唐氏综合征（Down＇ssyndrome）患者有三条２１染色体,他们３０岁时就会犯AD。关于从APP生成β－淀粉样蛋白的生化基础的知识对了解阿…     

Alzheimer''''s病的病因之一:β-淀粉样蛋白在脑部沉积

人们早就发现,Alzheimer's病患者脑部有淀粉样蛋白沉淀;但这种沉淀与Alzhimer's病的发病有何关系一直是个谜。对β-淀粉样蛋白引起注意是由于人们发现Alzheimer's病患者脑部的“老年斑(senile plaques)”是由中心蛋白质外包变性神经末梢组成,而中心蛋白质为β-淀粉样蛋白。1987年,β-淀粉样蛋白的基因克隆成功并被定位于21号染色体上,这使人们从基因水平研究它与Alzheimer's病发病的关系成为可能。1991年,伦敦圣-玛丽医学院的Hardy研究小组发现,淀粉样蛋白基因突变与家族性Alzheimer's病     

胰岛淀粉样多肽诱导β细胞凋亡机制的研究进展

2型糖尿病病变中由人类胰岛淀粉样多肽(hIAPP)形成的蛋白纤维沉淀被认为是引起β细胞凋亡的重要原因。目前,hIAPP诱导β细胞凋亡的确切机制尚未完全明了,很多研究显示hIAPP引起的β细胞膜破裂是hIAPP产生细胞毒性的主要原因。不仅hIAPP具有引起膜损伤,从而导致细胞淀粉样改变的细胞毒性机制,一些与错误折叠疾病(如阿尔兹海默病、帕金森综合征、朊病毒病等)相关的多肽和蛋白质也具有相同的细胞毒性机理。结合最新研究进展,讨论了hIAPP与膜的相互作用,阐述了hIAPP诱导β细胞凋亡的几种可能机制。     

淀粉样前体蛋白和Alzheimer‘s病

淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）与Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ病（ＡＤ）的发病机制关系密切,本文综述了近年来对ＡＰＰ的分子研究,包括ＡＰＰ的分子特性,生理功能和代谢过程,ＡＰＰ与β－淀粉样蛋白（β／Ａ４）的关系,ＡＰＰ异常代谢及其与ＡＤ的关联等。     

阿尔茨海默病转基因小鼠的构建及鉴定

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种病因不明的原发性脑部神经系统疾病,多以老年斑和神经纤维缠结为特征,已严重威胁人类健康。建立理想的AD动物模型,对研究AD的发病机制以及药物筛选防治AD新药至关重要。将β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)基因整合到C57BL/6J小鼠(Mus musculus)基因组中,20周后取小鼠海马区。蛋白免疫沉淀和免疫组化检测结果显示有淀粉样前体蛋白表达;Y迷宫检测结果显示转基因小鼠记忆力变差,与空白对照组比较下降了18%。阿尔茨海默病转基因小鼠动物模型的成功构建,为进一步研究AD疾病提供了良好的研究基础。     

多肽脯氨酰顺反异构酶与阿尔茨海默病

多肽脯氨酰顺反异构酶(简称Pinl)可专一性地使蛋白质一定区段内磷酸化的丝／苏氨酸模体发生顺反异构,从而改变该蛋白质的构型和功能。阿尔茨海默病中发生特征性改变的蛋白质如微管相关蛋白tau、淀粉样前体蛋白(APP)等都含有丝／苏氨酸模体,它们的活性和功能均受Pinl的变构调节。     

茶多酚对β-淀粉样蛋白25-35肽段诱导红细胞溶血的影响

β-淀粉样蛋白在神经组织中聚集被认为与Alzheimer's疾病密切相关,一些天然多酚化合物证实可抑制蛋白质的淀粉样聚集.本文采用β-淀粉样蛋白25-35肽段诱导人红细胞溶血为实验模型,检测几种结构相似的茶多酚化合物对β-淀粉样蛋白诱导细胞损害的影响.结果表明,表没食子儿茶素没食子酸酯(ECCG)可以抑制β-淀粉样肽导致的溶血,而表儿茶素没食子酸酯(ECG)则可以促进溶血.两者在结构上仅在B环上相差一个羟基.这种对溶血作用的差异可能来源于对金属离子螯合能力的差异.一种铁离子的强力螯合剂甲磺酸去铁胺可抑制ECG的促溶血作用,说明体系中的微量铁离子可能是ECG促多肽溶血过程中的一个重要因素,同时也表明β-淀粉样蛋白诱导细胞损害与金属离子介导的氧化还原作用有关.