细胞内蛋白质输运的信号理论和分子机理——1999年诺贝尔生理/医学奖简介

１９９９年１０月１１日,Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ学院诺贝尔奖评委会决定将１９９９年度的诺贝尔生理／医学奖授予纽约洛克菲勒大学的细胞生物学与分子生物学家ＧüｎｔｅｒＢｌｏｂｅｌ,以表彰他在胞内蛋白质输运的信号理论和分子机理方面所做的杰出贡献．　　Ｂｌｏｂｅｌ生于德国,在吐宾根大学获硕士学位后赴美,于威斯康星麦迪逊大学获得肿瘤学博士学位,后来到洛克菲勒大学的ＧｅｏｒｇｅＰａｌａｄｅ（１９７４年诺贝尔奖得主）领导的研究小组作博士后．１９７１年,他与ＤａｖｉｄＳａｂａｔｉｎｉ在研究新生肽链跨越内质网膜时…     

信号肽假说的提出及证实：1999年诺贝尔生理学医学奖获得者G …

１９９９年的诺贝尔生理学医学奖给洛克菲勒大学细胞生物学教授Ｇｕｅｎｔｅｒ Ｂｌｏｂｅｌ博士,他于７０年代“信号假说”,用以解决蛋白质合成后的去向问题。在随后２０多年的工作中,主宰了该假说的正确性,并具有普遍性意义。该假说的确立增加了人类对遗传性疾病发病机理的认识,同时也促进了基因工程技术的发展。     

蛋白质转运的细胞分子机制--1999年度诺贝尔生理学或医学奖简介

瑞典卡洛琳斯卡医学院 1 999年 1 0月 1 1日在斯德哥尔摩宣布 1 999年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国洛克菲勒大学细胞分子生物家君特·布洛贝尔 (Ｂｌｏｂｅｌ,Ｇ) ,以表彰他发现蛋白质因具有信号序列而决定其在细胞内转运和定位的功绩。一、Ｂｌｏｂｅｌ提出了什么重要的科学问题人体由大约 1× 1 0 14 个不同类型细胞所组成。细胞外表由膜包裹 ,是组成机体的基本单位。细胞间可通过各种管道和基质进行物质交换、通讯联络和相互作用。细胞内含有各种形态各异、功能不一的亚细胞结构和细胞器 (如细胞核、内质网、线粒体…… ) ,这些细胞器…     

培养诺贝尔奖获得者的摇篮 ——从诺贝尔奖得主布洛贝尔教授看洛克菲勒大学

洛克菲勒大学的细胞生物学家冈特 .布洛贝尔(ＧｕｎｔｅｒＢｌｏｂｅｌ)教授因发现蛋白质在细胞内的转运机制 ,而获得 1999年的诺贝尔生理学或医学奖。研究和探讨在什么样的环境和条件下可以作出诺贝尔奖一级的杰出工作 ,对当今中国的科学研究 ,知识创新计划 ,有一定的借鉴作用。我认识布洛贝尔教授是 80年代末 ,我在纽约的洛克菲勒大学念博士后期间。我参加了一门由他主持的细胞生物学课。那时他已是细胞生物学系的主任 ,工作繁忙 ,但还是花了很大的精力来准备这门课。他告诉大家 ,要听这门课 ,需经过资格考核。每个人都要先读完一遍Ｂｒｕ…     

书评：《分子投送》(《MOlecular Trafflicking》)

在生物体内各种器官和组织的分布均有特点和规律 ,如果组织生长在不该出现的部位 ,就是畸形。同样在细胞内各类分子也有专一的定位 ,而且也应该在特定的时候被表达 ,然后这些分子在其所在的位置行使其功能。如果这些分子在不适当的时间 ,出现在不适当的部位 ,细胞和机体就会出现病变。生物分子是如何正确地被投送到特定部位的呢 ?美国哥伦比亚大学Ｂｌｏｂｅｌ教授在细胞内蛋白质分泌定位方面的研究 ,为这个领域的开拓和发展作出了创新性的工作。为此 ,他于 1 999年得到了诺贝尔生理和医学奖。Ｂｌｏｂｅｌ教授在分泌蛋白中鉴定到了信号肽 ,…     

细胞内蛋白质转运及其在医学中的应用——1999年诺贝尔生理学或医学奖介绍及其相关研究进展

细胞表达出大量的蛋白质,分布到细胞不同的部位执行相应的功能,其中多数被转运到细胞外和细胞核,或定位于细胞内不同的细胞器.新合成的蛋白质是如何跨过膜性结构被转运到相应正确位置的呢? 细胞生物学家Günter Blobel对此给出了答案.     

类比想象与1999年诺贝尔生理医学奖

现年 6 3岁的美国科学家甘特·布洛贝尔博士 ,因发现蛋白质分子内控制蛋白质在细胞内传输的信号——“定位地址签”,荣获了 1999年诺贝尔生理学和医学奖。布洛贝尔出生在德国 ,早年毕业于前西德的图宾根大学 ,后来移居美国 ,在纽约的洛克菲勒大学工作 ,长期从事细胞和分子生物学研究。从 1978年起 ,他先后因多项卓越成就 ,获得过 13个国际科学奖 ,而这次诺贝尔生理学和医学奖的颁发 ,更肯定了他 2 0多年前的发现。1　类比想象与蛋白质“定位地址签”的发现我们人类通常有这样的尴尬经历 ,因写错了地址或邮政编码 ,无法准确地将信送到目的地…     

细胞囊泡运输调节机制——2013年诺贝尔生理学或医学奖工作介绍

<正>2013年10月7日,瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会将本年度诺贝尔生理学或医学奖联合授予美国耶鲁大学细胞生物学系主任James E.Rothman、加利福尼亚大学伯克利分校细胞生物学家Randy W.Schekman和德国生物学学家斯坦福大学教授Thomas C.Südhof,以表彰他们在细胞内主要运输系统方面所作的杰出贡献。这是继Günter Blobel因发现蛋白质具有特定的内在信     

2000年度诺贝尔生理学／医学奖授予三位神经分子生物学家

瑞典卡罗林斯卡研究所10月9日宣布,将2000年度诺贝尔生理学／医学奖授予在人脑细胞间信号传送研究中作出杰出贡献的瑞典哥德堡大学的阿尔维德·卡尔松(77岁)、美国洛克菲勒大学的保罗·格林加德(75岁)和哥伦比亚大学的埃里克·坎德尔(71岁)。 阿·卡尔松发现,多巴胺可作为人脑中信号传送器,对人类控制自身动作有非常重要的作用。他的研究成果使人们认识到,帕金森病(神经震颤病)的原因正是人脑的某部位中缺少了多巴胺。保·格林加德发现,多巴胺首先作用于细胞表面的一种感受器,接着会产生一种能影响某些"关键蛋白质"的连锁反应,从而调节神经细胞功能。这些"关键蛋白质"在被磷酸化或去磷酸化时发生形状及功能的变化。通过这种机制,传导物质能将信息从一个神经细胞传给另一个神经细胞。埃·坎德尔发现了神经突触效能改进的原理及参与此种过程的分子组成系统。他通过一个由金属细片组成的模似神经系统,证实突触功能的变化对学习和记忆起着关键作用。突触中的蛋白质磷酸化在短期记忆的产生中扮演着重要角色。对长期记忆的产生,蛋白质合成也是必要的,因为它可导致突触的形状及功能转变。     

Science:细胞器分配决定着干细胞命运

正当大多数细胞发生分裂时,它们仅是产生更多的自己。但是负责修复受损组织的干细胞面临着一种选择:它们能够产生更多的新的干细胞,或者分化为皮肤细胞、肝细胞或身体内几乎任何一种特定细胞类型。在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现这种关键性的决定取决于作为微小器官样结构的细胞器是否在分裂中的干细胞内正确地分配。相关研究结果发表在Science期刊上。论文通信作者、洛克菲勒大学罗宾-肯莫斯-诺伊斯坦哺乳动物细胞生物学与发育实验室     

蛋白质亚细胞定位的生物信息学研究

细胞中蛋白质合成后被转运到特定的细胞器中,只有转运到正确的部位才能参与细胞的各种生命活动,如果定位发生偏差,将会对细胞功能甚至生命产生重大影响.蛋白质的亚细胞定位是蛋白质功能研究的重要方面,也是生物信息学中的热点问题,数据库的构建和亚细胞定位分析及预测加速了蛋白质结构和功能的研究.     

核糖体相关质量控制与核糖体自噬研究进展

细胞中蛋白质处于不断合成和降解的动态更新过程中,其稳态与细胞功能密切相关。细胞中存在多种蛋白质质量控制（protein quality control,PQC）机制来监测蛋白质合成和降解过程的异常,以确保蛋白质组的完整性和细胞适应性。核糖体是细胞内数量最多的细胞器,系细胞内蛋白质合成的主要场所。现已明确,核糖体相关质量控制（ribosome-associated quality control,RQC）与核糖体自噬能通过溶酶体依赖和非依赖途径调节细胞内核糖体数量及功能以维持蛋白质稳态,从而增强细胞在应激状态下的适应能力。RQC失调、核糖体自噬障碍则参与多种疾病的发生及发展过程,靶向RQC和核糖体自噬可能成为防治多种疾病的有效手段。本综述聚焦核糖体相关的PQC途径,并进一步讨论了它们在蛋白质稳态维持中的重要地位及其在人类疾病发生发展中的潜在作用。     

高尔基体的结构与功能研究简介

真核细胞的高尔基体是分泌途径中最重要的细胞器,它既控制细胞内新蛋白质和脂类合成后的修饰、分选和运输到目的位置等重要过程,又参与细胞外物质进入细胞内的物质运输和信号转导过程。高尔基体结构和功能的分子机制研究是目前和今后相当长时间内细胞生物学领域的研究前沿。就高尔基体研究中发生的一些重大事件和目前存在的几个主要科学问题及其今后研究方向作一简单介绍。     

蛋白质亚叶绿体和亚线粒体定位预测研究进展

蛋白质合成后被转运到特定的细胞器中,只有转运到正确的部位才能参与细胞的各种生命活动,有效地发挥功能,因此蛋白质的功能与其亚细胞定位有着密切的联系,通过确定蛋白质在细胞中的位置可以获取蛋白质功能和结构的信息。在近二十年中,蛋白质亚细胞定位预测算法研究已经取得很大的成绩,在此基础上,蛋白质在细胞器内亚结构的定位预测研究,如对蛋白质亚线粒体和亚叶绿体定位的研究成为更深层次的问题,本文简要介绍国内外在蛋白质亚叶绿体和亚线粒体定位预测方面的研究进展。     

一个没有争议的诺贝尔奖-细胞内蛋白质定向运送研究的开拓者Blobel荣获1999年诺贝尔生理/医学奖

细胞是生命的基本单位,细胞围有一层细胞膜与环境分开,它的内部还有很多膜系使细胞形成一些小区,称为细胞器,如细胞核（是遗传物质ＤＮＡ复制,转录的主要所在地）,线粒体（是细胞的能量供应站）,内质网（与核糖体共同完成一些蛋白质的合成）等等（图１）。蛋白质是细胞的主要组成物质之一,也是生命活动的基础。据估计细胞内约含数千种共十亿个蛋白质分子。它们不断在分解,与此同时也需要不断合成以进行补充。尤其在细胞分裂过程中更需要合成大量的蛋白质。细胞中蛋白质主要是在细胞质中核糖体上合成的,合成以后有的停留在细胞质中…     

基于序列保守性和蛋白质相互作用的真核蛋白质亚细胞定位预测

蛋白质的亚细胞定位是进行蛋白质功能研究的重要信息.蛋白质合成后被转运到特定的细胞器中,只有转运到正确的部位才能参与细胞的各种生命活动,有效地发挥功能.尝试了将保守序列及蛋白质相互作用数据的编码信息结合传统的氨基酸组成编码,采用支持向量机进行蛋白质亚细胞定位预测,在真核生物中5轮交叉验证精度达到91.8%,得到了显著的提高.     

囊泡运输的分子细胞机制

内膜系统构成了细胞及细胞器之间的天然屏障,保证重要的生命活动在相对独立的空间内进行。细胞内膜性细胞器之间的物质(如蛋白质、脂类)的运输主要是通过囊泡完成的。囊泡运输需要货物分子、运输复合体、动力蛋白和微管等的参与以及多种分子的调节,包括出芽、锚定和融合等过程。从上世纪60年代开始,人们认识到细胞分泌的蛋白需要先进入内质网,再到高尔基体,然后分泌到其作用部位。之后,信号肽假说被提出和证明。随后的研究完善了囊泡运输的过程,包括经内质网到高尔基体的蛋白质分泌运输过程中关键的调控基因及其作用环节、蛋白质复合物SNARE(可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感的融合蛋白附着蛋白受体)在囊泡锚定和融合中的作用机制等。在囊泡运输中的具有代表性的神经细胞突触囊泡中,触发突触囊泡融合的钙感受器(synaptotagmin)能快速准确地将钙信号传递到突触囊泡,通过与SNARE复合体等作用,实现与细胞膜融合并释放神经递质,最终完成神经信息的传递。该文从囊泡运输的研究历史回顾、已有研究成果以及未来展望等三个方面对囊泡运输分子细胞机制进行了阐述。     

染色体末端t环的形成

染色体末端的端粒是由线性ＤＮＡ分子组成的,通常互相配对的两条ＤＮＡ单链中,有一条稍长于另一条。稍长的那条链,即端粒的伸出物,造成了细胞的困境,因为细胞是不允许单链ＤＮＡ存在的。某种用显微镜可见的动物纤毛虫具有结合于端粒伸出物而遮蔽端粒伸出物的蛋白质。哺乳类具有更长的端粒伸出物,但始终尚未找到类似纤毛虫的能遮蔽端粒伸出物的蛋白质。现在,洛克菲勒大学的ＴｉｔｉａｄｅＬａｎｇ及其同事鉴定了两个蛋白质,称为ＴＲＦ１和ＴＲＦ２,它们可与哺乳类端粒的ＤＮＡ双链部分相结合。她们与北卡罗莱纳大学的一直在研究ＤＮ…     

氨基PEG化试剂的合成及其修饰能力的测定

分别用氰脲酰氯法及Ｎ－羟基丁二酰亚胺活性酯法合成了蛋白质的氨基ＰＥＧ化试剂ｍＰＥＧｃｃ和ｍＰＥＧ－ＧＳ,并研究了它们对蛋白质的修饰作用。在合成过程中,通过分析反应体系中微量水分的存在对ｍＰＥＧｃｃ合成效率的影响,及溶剂中小分子可活化杂质成分对ｍＰＥＧ－ＧＳ合成产物质量的影响,发现去水剂的存在,可使ｍＰＥＧｃｅ产率提高７倍;二氧六环优于ＤＭＦ,且二氧六环的预处理也很重要。同时,为了测定活化ＰＥＧ修饰蛋白质的效能,首次以ＢＳＡ为模型蛋白,建立起一种测定活化ＰＥＧ修饰能力的方法,应用此方法能直观而又准确地比较各种方法活化的ＰＥＧ对蛋白质的修饰能力,具有普遍的意义。     

活细胞内亚细胞结构蛋白质组学研究新技术——几种邻近标记策略的应用及比较

真核细胞内多种无膜及有膜细胞器为各种生物学过程的发生提供场所.被膜细胞器通过它们之间的膜接触位点所进行的信息交流和物质交换是维持生命活动所必需的.绘制活细胞中细胞器或膜接触位点等处的蛋白质组图谱,将有助于解析这些部位的生物学功能及作用机制,并为研究细胞器相互作用提供基础.但由于无膜细胞器或膜接触位点很难分离纯化,传统的生化方法难以系统解析其中的蛋白质组.最近报道的几种基于酶类的蛋白质邻近标记技术,则为系统分析上述空间受限的蛋白质组这一难题提供了有效的解决方案.通过将能催化产生活性自由基(最常见的是生物素及其衍生物的自由基)的酶连接到目标蛋白上,可对其邻近的蛋白质组进行共价标记,从而使后者的分离和鉴定成为可能,并可以运用于活细胞中的动态标记.我们在此综述了几种最新的邻近标记策略的原理及应用,并对它们的优势与局限性进行了比较,以期为细胞器互作的蛋白质组学研究提供参考.