小胶质细胞的活化与阿尔茨海默病

小胶质细胞是中枢神经系统中一种巨噬细胞样吞噬细胞,具有重要的免疫细胞作用。它与阿尔茨海默病（AD）的发生和发展有关,目前认为它可能通过两种机制起作用。其一是伴随着阿尔茨海默病的特征性病理改变,小胶质细胞活化,进而引起局部炎症反应;其二是它参与了β淀粉样蛋白的清除。大量研究结果提示这两个过程是密切联系的,即：β淀粉样蛋白吸引并激活小胶质细胞,活化后小胶质细胞的一部分分泌炎症因子,引起炎症反应;而另一部分则具有吞噬β淀粉样蛋白的作用。关于这方面的研究目前还没有一致意见。     

促进β-淀粉样肽聚集为目标的阿尔茨海默病治疗新策略探讨

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种具有复杂病理学特征的老年失智症.淀粉样蛋白级联假说与寡聚体毒性假说在解释AD病理机制方面占据主导地位. AD患者数量庞大,但目前尚未发现治疗AD的有效疗法,多数药物在Ⅲ期临床试验的结果不够理想.本文对影响β-淀粉样肽(β-amyloid, Aβ)聚集的国内外相关研究进展进行总结,并阐述小分子化合物加速Aβ纤维形成过程的可能机理.这一过程与传统疗法相悖却在动物模型中取得了相当好的疗效,意味着促进Aβ聚集可能成为AD治疗的新策略,为新药开发指明了新方向.     

β-淀粉样蛋白对海马长时程增强的影响

β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)在脑内沉积形成的老年斑是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的一个主要病理特征。然而,目前研究表明,在AD出现神经变性前的早期记忆功能障碍中,可溶性Aβ已经发挥了重要作用。可溶性Aβ引起认知功能下降的机制目前尚不清楚。海马长时程增强(long-term potentiation,LTP)是反映突触可塑性的重要指标,被认为与学习和记忆的形成有关。关于Aβ影响海马LTP的研究报道,尤其是利用转基因动物取得的研究成果,为解释AD患者出现的学习记忆功能障碍提供了有力的实验证据。本文结合近年来对AD进行的诸多基础性研究,扼要介绍了Aβ尤其是可溶性Aβ及其活性片段对海马LTP的影响,并讨论了Aβ抑制海马LTP的可能机制。     

β淀粉样蛋白导致的线粒体损伤研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,但目前对于AD发病机制尚不清楚．越来越多的研究表明,β淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ)引起的线粒体结构异常和功能损伤在AD的发病过程中发挥重要作用． Aβ引发线粒体损伤的机制主要为诱导线粒体能量代谢中几种关键酶的活性下降、线粒体分裂/融合平衡的破坏以及线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放．综述了Aβ引发线粒体损伤的以上几方面机制在近年来取得的进展．     

川芎嗪对Aβ25-35诱导体外大鼠海马神经元细胞凋亡的影响

本文通过Aβ25-35诱导体外原代培养的SD乳大鼠海马神经元,建立Aβ毒性损伤细胞模型,结合AnnexinV-FITC/PI荧光双染法流式细胞术、MTT比色法、实时荧光定量PCR及Western blot方法检测川芎嗪(tetrameth-ylpyrazine,TMP)对原代培养的海马神经元细胞活性、早期凋亡率和Bax、Bcl-2基因表达的影响。结果显示川芎嗪高、中剂量可明显增强细胞活性,增加神经元细胞的存活率(P<0.01),可显著抑制海马神经元细胞早期凋亡(P<0.01),抑制凋亡蛋白Bax的表达(P<0.01),增强抗凋亡蛋白bcl-2的表达(P<0.01)。川芎嗪可通过调节Bax/Bcl-2平衡抵抗Aβ25-35诱导的海马神经元凋亡,降低Aβ的神经元毒性,对海马神经元损伤有明显的保护作用。     

缺血诱导体外培养海马神经元损伤机理的探讨

缺血性神经元损伤的机理是神经科学领域极为关注的问题。本实验用体外培养海马神经元建立缺血模型,通过检测神经元死亡率以及观察由缺血引起的神经细胞内生化代谢改变所致的神经元功能障碍,探讨缺血性神经元损伤的机理。结果发现缺血组、缺葡萄糖组神经元死亡率最高,且通过检测细胞膜表面磷脂酰丝氨酸的变化证实此二组神经元凋亡率也最高,进一步研究还发现缺血可引起神经元细胞骨架结构改变,使神经元功能遭到破坏,最终导致神经元不可逆损伤。     

综述:星形胶质细胞介导的β-淀粉样蛋白代谢与阿尔茨海默病早期的关系

星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最丰富的细胞,研究表明,星形胶质细胞与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病程有关,尤其是对AD主要致病蛋白β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的产生、内化和降解过程起着重要的调节作用．本文讨论星形胶质细胞中Aβ的产生,星形胶质细胞对Aβ的内化、降解和清除的机制,并阐释星形胶质细胞在Aβ代谢中的作用与AD早期发病机制的关系．     

TGF-β1对Aβ1-42诱导海马神经元-小胶质细胞共培养体系中细胞因子表达和分泌的影响

目的：探讨在海马神经元和小胶质细胞共培养体系中转化生长因子-β1（TGF-β1）对β淀粉样肽1-42（Aβ_1-42）诱导的小胶质细胞激活表达和分泌细胞因子的影响。方法：将大鼠海马神经元和小胶质细胞进行共同培养,于共同培养后第5日,加入TGF-β1（5 or 20 ng/ml）,1 h后加入Aβ_1-42（5 μmol/L）,继续培养72 h后用于后续实验,Western blot法检测诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的蛋白表达;Real-time PCR和ELISA法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和胰岛素样生长因子（IGF-1）的mRNA表达和分泌。结果：在共同培养的海马神经元与小胶质细胞体系中,Aβ_1-42诱导炎症因子iNOS、TNF-α和IL-1β的表达和/或分泌上调,神经营养因子IGF-1表达下调,TGF-β1预处理削弱上述Aβ_1-42的作用。结论：TGF-β1明显抑制Aβ_1-42诱导的小胶质细胞激活引起的炎性细胞因子的增加和神经营养因子的减少。     

阿尔茨海默病中Toll样受体与小胶质细胞的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的一种神经退行性疾病。目前AD的发病机制还不是很清楚,但大多数学者认为淀粉样蛋白沉积激活神经胶质细胞所导致的炎症反应是其核心病理机制,其中小胶质细胞是主要的炎症细胞。近期研究表明Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)在小胶质细胞的激活过程中发挥着一定的作用。本文主要就近年来AD发病过程中TLR与小胶质细胞之间关系方面的研究进行综述。     

β淀粉样肽在阿尔兹海默病中作用的逐步认识

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年痴呆症中最常见的一种疾病,其特征性病理变化之一是大脑内淀粉样斑块积累。自从淀粉样斑块的主要成分被发现是β淀粉样肽(Aβ)后,大量研究表明,Aβ积累在AD的大脑病理变化和认知障碍中起重要作用。在AD大脑中,Aβ以可溶和不可溶的聚合形式在细胞内外积累。介绍了Aβ积累在AD中起重要作用的依据,人们对于不同聚合形式的Aβ和细胞内外积累的Aβ在AD中的作用的认识过程和存在的问题。     

海马注射β-淀粉样蛋白前体蛋白抗体诱导神经元的退行性变及学习记忆障碍

探讨海马内注射淀粉样蛋白前体蛋白(APP)抗体诱导细胞表面APP的铰链是否影响大鼠的水迷宫行为学以及是否诱导神经元的退行性改变,并进一步探讨其可能的机制.成年雄性SD大鼠海马内分别注射生理盐水、对照IgG和APP抗体.水迷宫行为学检测测试动物的学习和记忆能力.Cresyl Violet(CV)和Fluoro-Jade B染色观察神经元的退行性变.免疫组织化学方法检测MAP-2和磷酸化paxillin及磷酸化tau蛋白在海马的异常表达和分布.海马内注射APP抗体可延长动物的寻台潜伏期,减少大鼠在平台所在象限的探索时间和穿梭次数.CV和Fluoro Jade-B染色结果显示,海马注射APP抗体可导致海马锥体细胞的死亡和退变.同时伴MAP2免疫染色的减少和磷酸化paxillin及磷酸化tau的免疫染色的增加.上述结果表明,海马内注射APP抗体可诱导学习和记忆功能障碍及神经元的退行性改变,其机制可能与MAP-2和磷酸化paxillin及磷酸化tau的异常表达分布有关.     

乌头碱抑制GSK-3β对抗β淀粉样蛋白诱导的神经细胞损伤

本研究旨在探讨乌头碱抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)对抗β淀粉样蛋白片段140(Aβ1-40)诱导的神经细胞损伤的药理作用.基于细胞安全性测试设置5 nmol/L为后续实验的乌头碱适宜浓度.以20 μmol/L的Aβ1-40孵育24 h建立SH-SY5Y神经细胞损伤细胞模型.设置3个实验分组:正常对照组、Aβ1-...     

小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用

近年来,小胶质细胞在阿尔茨海默病发生和发展中的作用成为一个新的研究热点.由于它在该病中的作用具有"两面性"的性质,因此如何平衡两方面之间的关系成为摆在研究者面前的一个重要课题.而突破这一课题的关键在于对β淀粉样蛋白与小胶质细胞相互作用机理的研究.本文主要讨论了各种β淀粉样蛋白与小胶质细胞的相互作用和它们的机理.综述了到目前为止为平衡这两方面作用所作的工作,主要是抗炎性药物和细胞因子作用机理的研究.     

β-淀粉样肽前体蛋白的结构及生物活性

β－淀粉样肽前体蛋白是ＡＤ患者脑内神经炎斑的主要成分－－β－淀粉样肽的代谢前体。其基因定位于人第２１号染色体,经可变剪接可产生１０种转录物。β－淀粉样肽前体蛋折广泛表达于几乎所有的神经元和非神经元组织,具有一个较长的细胞外肽链、单一跨膜区及一个短的胞内区域。研究表明,它具有神经营养、调节细胞粘附及抑制丝氨酸蛋白酶等多种生物活性。现有资料还提示β－淀粉样肽前体蛋白可能是细胞因子（或其类似物）的受体。     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

治疗脊髓损伤之建立星形胶质细胞模型的研究进展

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种极为复杂的破坏性疾病,一旦脊髓损伤发生,治疗棘手,对患者家庭、国家带来巨大的经济、社会负担。近年来,通过建立大鼠脊髓损伤细胞相关模型,对于脊髓损伤的病因病机治疗等方面有了进一步的认识,而星形胶质细胞模型的建立对脊髓损伤治疗有深远意义。研究发现,星形胶质细胞作为靶细胞通过血-脑脊液屏障直接或间接对脊髓损伤有双向调控作用。本文通过对近年来星形胶质细胞模型培养制备方案等研究进行总结,以期为建立一个客观化、定量化、可模拟化的星形胶质细胞模型提供指导对脊髓损伤的治疗提供新的思路。     

孤啡肽对海马IL—1β表达的调节作用

采用原位杂交,免疫荧光双标技术及大鼠创伤应激模型,观察孤啡肽对海马白介素－1β（IL－1β）表达水平的影响,结果显示,侧脑室注射抗大鼠IL－1β抗体能明显改善创伤介导的免疫反应,即有效下调巨噬细胞分泌IL－1和TNF－α的能力,侧脑室注射孤啡肽后2h海马IL－1β的表达明显下降,且此作用能反啡肽受体拮抗剂阻断,免疫荧光双标结合激光共聚焦显微镜观察发现,孤喱肽的受体在神经经元,星形胶质细胞及小胶质细胞均有表达,实验结果提示,海马的IL－1β参与创伤应激介导的免疫反应,孤喱肽的神经免疫调节作用可能是通过作用于海马的中枢神经细胞,抑制L－1β的合成及释放而完成的。     

灵芝多糖对Aβ25-35诱导阿尔茨海默病模型大鼠脑组织的保护作用

目的研究灵芝多糖(GLP)对Aβ25-35诱导阿尔茨海默病模型大鼠脑组织的影响。方法采用双侧海马内一次性注射β-淀粉样多肽25-35片段(Aβ25-35)制作大鼠AD模型,再连续7天腹腔注射GLP,随后进行行为学测定,采用HE染色、透射电镜及免疫组织化学等方法检测海马神经元的结构变化及反应性星形胶质细胞活化程度的影响。结果海马内注射Aβ25-35后海马细胞增生、聚集,核边聚、碎裂,电镜观察显示,锥体细胞胞浆水肿,内质网池扩张,星形胶质细胞增生肥大,GLP组病变显著减轻,超微结构尚属正常,海马星形胶质细胞较AD组显著减少。结论灵芝多糖对Aβ25-35诱导阿尔茨海默病模型大鼠脑组织内海马退行性变神经元有一定的保护作用,并能降低脑组织内的神经炎症反应。     

神经元-小胶质细胞EphA4/ephrin通路调控小胶质细胞介导的缺血后炎性损伤

目的观察神经元-小胶质细胞间EphA4/ephrin信号通路在脑缺血后的炎性损伤中的作用及机制。方法建立神经元-小胶质细胞混合培养体系和糖氧剥夺再复氧(oxygen-glucose deprivation and reperfusion, OGD/R)模型,使用预聚集化的EphA4-Fc激动小胶质细胞ephrin配体,检测OGD/R后的细胞凋亡、小胶质细胞增殖和亚型极化以及小胶质细胞功能改变。结果 EphA4受体高表达于原代神经元,与对照组相比,预聚集化EphA4-Fc干预加重OGD/R导致的细胞凋亡,促进小胶质细胞增殖以及向M1型(促炎型)极化(炎症表型)。结论神经元-小胶质细胞间EphA4/ephrin信号通路通过调控小胶质细胞亚型极化参与脑缺血后的炎性损伤的过程。     

β-淀粉样蛋白抑制海马长时程增强机制的研究进展

认知、学习和记忆功能的进行性下降,是阿尔采末病（AD）的主要临床特征,其发病机制一般认为与β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的沉积以及由此产生的神经毒性作用有关。海马长时程增强（LTP）是反映突触传递可塑性的重要指标之一,被认为与学习和记忆的形成有关。本文结合近年来对离体、在体以及转基因动物多方面的研究进展,扼要介绍了Aβ及其活性片段对海马LTP的影响,并从离子通道／受体、蛋白激酶、逆行信使和基因突变等方面阐述了Aβ抑制LTPT的可能机制。