合成生物学与天然产物开发

天然产物依然是临床用药的重要来源。合成生物学的诞生为天然产物的开发提供了全新的机遇,传统的微生物药物、植物天然产物等研究领域都因合成生物学而获得新生。重点介绍了合成生物学在天然产物开发中的应用,包括新化合物及其生物合成元件的筛选,基于理性设计的天然产物异源生物合成,人工底盘细胞的系统优化等。     

复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建

天然产物是人类疾病预防和治疗药物的最重要来源。合成生物学技术的蓬勃发展为天然产物的开发注入了全新的活力。文中重点介绍了如何利用合成生物技术进行复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建,包括与此相关的生物元件理性设计、生物元件挖掘、途径装配与集成,模块的组装与系统的适配等内容。     

天然产物类药物的合成生物学研究

结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉。建立在基因工程及代谢工程、合成化学、基因组学、系统生物学等学科基础上的合成生物学研究对于结构复杂的天然产物类药物研究有特殊的意义。核心是通过在发酵友好、高效的微生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径,经系统地调控和优化由重组微生物发酵生产来源稀缺的天然产物类药物或前体。该方法是不远的将来解决来源、成本与环境、资源协调问题最好的途径之一,也是解决海洋天然产物或特殊生境微生物药物面临的如何持续供应化合物这一个瓶颈问题的最佳选择。该文将对天然产物类药物合成生物学研究涉及的主要策略和重要进展进行阐述。     

天然药物研究中的合成生物学

天然产物一直是药物分子设计和开发过程中的重要灵感来源之一,源自天然产物的临床用药目前也占据着难以替代的地位.但是大多数天然来源的药物分子结构复杂、分离困难,利用传统的合成化学和天然产物化学方法难以满足日益增长的市场需求.天然产物在其产生物种中一定对应着一个由若干功能各异的基因元件所构成的生物合成基因群,或成簇分布或离散分布.合成生物学则旨在通过对不同基因元件的改造、组合、拼装而得到新的生物途径和体系.本文主要将针对合成生物学在天然药物研究中的应用进行总结和展望,并从基因元件以及合成生物学的角度重新认识和理解天然产物的生物合成.     

基于合成生物学的微生物制造研究进展

基于合成生物学的微生物制造在天然产物药物、生物能源、生物基化学品及生物传感器件的研究中发挥越来越重要的作用。本文系统地介绍了合成生物学研究领域的最新技术进展,包括DNA和染色体合成、新生物元件开发与元件库标准化、染色体工程与最小基因组技术、途径装配技术等,并阐述了合成生物学在微生物制造领域内所取得的突破和巨大的应用价值。     

2013合成生物学专刊序言

合成生物学目前在全球得到迅猛发展。在此专刊中,综述了一些相关技术在合成生物学领域的进展,其中有:链霉菌无痕敲除方法、基因合成技术、DNA组装新方法、最小化基因组的方法及分析、合成生物系统的组合优化。也讨论了应用合成生物学策略优化光合蓝细菌底盘、产溶剂梭菌分子遗传操作技术、蛋白质预算(Protein budget)作为合成生物学的成本标尺。最后,用几个例子说明了合成生物学的应用,包括复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建、微生物木糖代谢途径改造制备生物基化学品以及构建酿酒酵母工程菌合成香紫苏醇。     

天然产物合成生物学体系的优化策略

天然产物是新药研发的重要源泉。天然产物合成生物学通过设计、重构目标化合物的高效生物合成途径,借助宿主改造,利用发酵生产目标化合物,可以有效弥补有机合成化学在复杂天然产物类药物生产方面的不足。虽然合成生物学已经取得了一些进展,但是通过合成生物学技术使目标产物的产量达到工业化生产水平依然是一项非常具有挑战性的任务。综述了天然产物合成生物学体系的优化策略,通过综合运用单个元件、外源代谢途径、底盘系统和发酵条件的优化技术,可以实现生物合成系统的最优化,最大化目标产物的产量,为来源稀缺的复杂天然产物的开发提供持续、稳定、经济的原料供给,推动天然产物类新药的研发。     

合成生物学在微生物细胞工厂构建中的应用

通过微生物发酵的方法生产大宗化学品和天然产物能够部分替代石油化工炼制和植物提取。合成生物学技术的发展极大地提高了构建微生物细胞工厂生产大宗化学品和天然产物的能力。一方面综述了合成生物学在构建细胞工厂时的关键技术,包括最优合成途径的设计、合成途径的创建与优化、细胞性能的优化;另一方面,介绍了应用这些技术构建细胞工厂生产燃料化学品、大宗化学品和天然产物的典型案例。     

真菌天然产物异源生产研究进展

真菌天然产物是天然药物的重要来源之一,大规模真菌基因组序列测序的完成表明真菌具有产生丰富的次级代谢产物的潜能。然而,许多真菌或生长缓慢,或不适宜在实验室条件下培养,或难以进行遗传操作,或化合物产量极低等,这些因素导致大量有价值的真菌天然产物无法获得。利用异源表达系统对真菌天然产物进行生产是发现新天然产物及解析其生物合成途径的有效手段,并为定向的以合成生物学的手段去合成重要活性分子奠定基础。本文对目前用于真菌天然产物生产的各种异源表达系统进行了综述,并结合最新的DNA组装技术展望了异源表达系统在真菌天然产物研究中的应用价值和前景。     

天然产物生物合成与抗肿瘤药物合成生物学研究

结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉.天然产物的生物合成研究,是从基因和蛋白水平阐明天然产物的合成途径,通过酶催化的化学反应将基因与化合物的结构单元建立一种对应关系,从而理解自然界神奇的化学合成、生物拮抗及生理调控过程.天然产物的合成生物学研究核心是通过在发酵友好、高效的微生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径,经系统地调控和优化重组微生物,从而发酵生产来源稀缺的天然产物类药物、前体或新化合物.本文结合相关领域的进展,对本研究组近年来关于抗肿瘤天然产物生物合成及抗癌药物合成生物学的工作进行系统的介绍.     

合成生物学在天然产物研究中的应用

天然产物作为临床用药的重要组成部分和新药发现的重要来源,已经成为医药领域不可或缺的成员之一。但是传统的天然产物筛选方法在一定程度上制约了新型天然产物的开发,鉴别与改造天然产物的生物合成路径为全新天然产物的发现提供了思路。近年来,生物信息学和合成生物学技术的蓬勃发展为天然产物的探索与改造带来了新的曙光。归纳总结了合成生物学技术相关的基因重组策略和基因簇调控方法,并讨论了其在天然产物研究中的应用及存在的问题。     

2017合成生物学专刊序言

近10年来,合成生物学的发展受到广泛关注。为了集中报道本领域的最新研究进展,特组织出版了此合成生物学专刊。本专刊分3个栏目:科学意义、新技术新方法和应用领域,重点介绍了合成生物学的科学内涵、技术方法进步及合成生物学在医学、药物、农业、材料、环境和能源等领域的应用前景。     

合成生物活性物质的生物安全风险和应对策略研究

生物代谢工程以微生物为载体,以生命系统各个阶段形成的代谢产物为天然模板和设计蓝图,采用合成生物技术合成活性物质。这些活性物质中部分有害或具有潜在安全威胁,如毒素和蛋白质复合物、可用于临床治疗也可危害健康的药物分子及其衍生物、国际公约限制使用的化学制剂等,可能对生物安全产生不利影响。通过对采取天然代谢通路与非天然代谢通路生物合成的活性物质、化学合成的活性物质和活性物质递送技术相关的合成生物学安全风险的梳理分析,为促进活性物质的合成生物创新发展和应用提出科学应对策略。     

灵芝:一种研究天然药物合成的模式真菌

模式生物在生命科学研究中发挥着核心作用,缺乏成熟的药用模式生物研究体系已成为阻碍天然药物生物合成研究发展的重要瓶颈.灵芝是目前研究最深入的药用生物之一,具有模式生物的鲜明特征:世代短、子代多、基因组小、培养条件简单、可进行遗传转化、对人体和环境无害等.灵芝多元化的次生代谢途径使其成为研究天然药物生物合成及其调控的理想模式生物.近期,全基因组序列的测定完成为灵芝成为模式生物奠定了坚实的基础.作为药用模式真菌,灵芝将在次生代谢产物多样性研究、药用真菌发育生物学及天然药物合成生物学等领域发挥重要作用.同时,推广灵芝成为一种新的模式生物将有利于整合现代生命科学的前沿技术和研究策略,进而深入阐明次生代谢研究领域中具有普遍性的机制和规律,为建设高效可控的天然药物合成平台奠定基础.     

微生物异源合成植物异喹啉生物碱的新进展

植物异喹啉生物碱(plant isoquinoline alkaloids,PIAs)包括吗啡、可待因、加兰他敏及小糵碱等药用活性产物和其他天然活性产物。从植物中提取异喹啉生物碱,受制于低含量、种植季节及提取方法。人们开始研究利用微生物异源合成和改造天然异喹啉生物碱,从而获得低成本的药用活性物质。异喹啉生物碱合成途径长,反应复杂,为实现微生物异源合成带来了诸多挑战。随着合成途径和酶的解析和鉴定,合成生物学技术为在微生物中合成异喹啉生物碱提供了可能。综述了PIAs合成途径解析的最新进展,以及微生物异源合成PIAs的代谢工程策略,讨论了目前存在的问题和未来的发展趋势。     

合成支架在代谢工程中的研究进展

代谢工程作为通过引入外源合成途径或改造优化代谢网络,进行高附加值的天然代谢产物生物合成的技术,已经得到广泛应用。但随着目标合成产物的结构日渐复杂,构建多基因的从头合成途径造成宿主生物代谢失衡与中间产物对宿主细胞产生毒害作用等一系列问题发生的可能性也随之增加。为解决这些问题合成支架策略应运而生,合成支架将途径酶共定位以提高局部酶和代谢物的浓度,来增强代谢通量并限制中间产物与宿主细胞环境间的相互作用,成为生物催化和合成生物学研究的热点之一。尽管由核酸、蛋白质构成的合成支架策略已经应用于多种代谢物的异源合成,并取得了不同程度的成功,但合成支架的精确组装仍然是一项艰巨的任务。文中详细介绍了合成支架技术的研究现状,详细阐述了合成支架技术的原理和实例,并初步探讨了其应用前景。     

多组学助力紫杉醇合成生物学研究

紫杉醇是高效的天然抗癌产物,广泛用于多种癌症的临床治疗。目前紫杉醇的生产主要是从红豆杉属(Taxus)植物中提取天然前体(如巴卡亭Ⅲ)然后再化学合成。受制于红豆杉植物资源,导致制药成本高。合成生物学的兴起为紫杉醇原料药的获取提供了新途径,但紫杉醇合成生物学的研究还有待推进。近年来,多组学被逐步应用到紫杉醇的合成生物学研究中。本文综述了多组学助力紫杉醇合成通路基因、调控基因和异源合成研究的最新进展,为紫杉醇的合成生物学研究提供了新的见解。     

后基因组时代的真菌天然产物发现

真菌产生的次级代谢产物是新药发现的重要来源之一,然而近年来传统的真菌天然产物发现方法在大量真菌基因组测序完成的时代遇到了很大的挑战。如何利用这些基因组数据来发现真菌中新的天然产物已成为后基因组时代天然产物发现的研究重点和热点。本综述先后介绍了真菌天然产物的类型及其相应基因簇和骨架酶的特征,基于基因组挖掘技术发展而来的天然产物发现新策略,以及利用合成生物学理念和技术在真菌天然产物发现中的应用现状,最后展望了后基因组时代中的天然产物发现研究前沿及基因组数据在后基因组时代对真菌天然产物发现的应用前景。     

CRISPR/Cas9在放线菌合成生物学研究中的应用和发展

放线菌是活性天然产物和抗生素药物的重要来源。利用合成生物学高效地开发其中丰富的天然产物资源,将为加速新药开发奠定坚实的基础。CRISPR/Cas9作为一种多功能基因编辑系统,因其便捷高效而被广泛应用于真核生物的遗传操作。但在原核生物尤其是放线菌中的应用仍处于起步阶段,机遇和挑战并存。本综述总结了目前CRISPR/Cas9系统在放线菌基因编辑和调控,以及活性天然产物的产量提升、生物合成机制解析和资源开发等方面的研究进展。同时,也对该系统在应用中面临的包括重组修复效率低,以及靶向切割效率不足等关键挑战进行了分析,并提出了相应的优化解决方法。随着CRISPR/Cas9在放线菌应用中的不断完善和发展,将极大地推动放线菌的合成生物学研究,促进其中天然产物资源的有效挖掘和应用开发。     

植物底盘:天然产物合成生物学研究的新热点

天然产物广泛地存在于植物体内,是药物、食品添加剂和新型生物燃料等开发的主要来源,具有重要的商业价值,该类化合物也一直是合成生物学研究的热点之一。随着研究的深入,近年来以植物为底盘的天然产物研究日益兴起。本文中,笔者综述了近年来以植物为底盘的天然产物合成生物学研究的进展,包括该类代谢物代谢途径的解析、以植物为底盘的遗传操作技术和方法等,为相关研究者提供参考。