Wnt/β-catenin信号通路对靶基因转录的调控

Wnt/β-catenin信号通路又被称为经典Wnt信号通路,在早期胚胎发育、成体组织稳态维持、干细胞干性调控和肿瘤发生等过程中均发挥重要作用.经典Wnt信号通路的核心信号转导因子β-catenin与核内转录因子TCF/LEF家族成员结合后,通过募集或替换一系列协同作用因子,诱导染色质结构变化,调控Wnt信号靶基因的转录.本文将从Wnt信号靶基因转录调控的基本模式、分子机制、表观遗传学调控和意义等方面,总结近年来有关Wnt信号靶基因转录调控的研究成果,方便读者更好地理解Wnt信号通路靶基因的转录调控.     

抗肿瘤天然药物抑制STAT3 信号通路的分子机制研究进展

信号转导和转录激活因子3（STAT3）是细胞内重要的信号转导蛋白和转录因子,与肿瘤的发生发展密切相关,抑制其信号通路,可抑制肿瘤生长与转移,故近年来将STAT3 蛋白作为抗肿瘤靶点,开发STAT3 抑制剂,已成为研究热点。概述STAT3 及其信号通路与肿瘤发生、发展和转移的关系以及STAT3 信号通路的主要抑制途径,重点综述抗肿瘤天然药物抑制STAT3 信号通路的分子机制研究进展。     

microRNA与Wnt/β-catenin通路在肿瘤发生及转移中的调控机制

microRNA(miR)和Wnt/β-catenin信号通路是肿瘤研究领域的两大传统模块,miR的表达失调与Wnt通路的激活共同驱动了肿瘤的发生、发展、转移及药物的耐药等性状.一方面,miR通过各种途径激活或抑制经典的Wnt信号通路;另一方面,Wnt与其启动子结合后激活转录,进而促进miR在肿瘤中的表达.本文对miR和经典Wnt信号通路之间在多种肿瘤中的相互关联和作用机制,以及其在多方面对肿瘤细胞的增殖、迁移、转移和药物反应等方面的作用进行了一一阐述.这将为miR和Wnt信号调控在肿瘤机制研究中提供更新、更全面的思路和途径,为肿瘤诊断、分子分型、药物筛选以及预后判断等方面提供新的指导思想.     

TRPM3通过Wnt/β-catenin信号通路诱导上皮性卵巢癌细胞上皮间质转化的作用研究

目的:探讨瞬时受体电位离子通道3(Transient receptor potential melastatin 3,TRPM3)对卵巢癌侵袭转移和上皮细胞间质转化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)的影响及其分子作用机制。方法:采用小干扰RNA沉默上皮性卵巢癌细胞株中HEY及SKOV3中TRPM3的表达,通过Transwell实验和划痕实验检测上皮性卵巢癌细胞的侵袭和迁移能力的变化,Western Blot检测EMT相关蛋白、Wnt/β-catenin通路相关蛋白的表达情况。结果:与对照组细胞相比,干扰组的上皮性卵巢癌细胞迁移和侵袭能力均明显减弱,EMT相关蛋白的上皮细胞标志分子E-cadherin的表达上调,间质细胞标志分子N-cadherin和EMT相关转录调控因子Snail的表达下调,Wnt/β-catenin通路相关蛋白CyclinD1、β-catenin的表达下调。结论:TRPM3可能通过激活Wnt/β-catenin通路促进卵巢癌细胞的上皮间质转化过程,进而增强其侵袭转移的能力。     

VPS35在肿瘤发生与转移中的作用及机制研究

VPS35是Retromer复合体的重要组成部分,在内吞体蛋白分选转运过程中有重要作用.最近研究表明,VPS35作为一种新的致癌基因,在多种肿瘤中高表达,调控多种因子及通路,从而影响肿瘤的发生发展和转移.本文综述了目前VPS35调控肿瘤相关因子及通路进而促进肿瘤发生与转移的最新研究进展,总结讨论了VPS35在肿瘤发生与转移中的作用机制,为将来深入研究VPS35/Retromer组分在肿瘤发生转移中的作用及机制提供借鉴与参考.     

调控肿瘤上皮–间质转化及肿瘤干细胞样特性的信号通路串话

上皮–间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是上皮来源肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的重要生物学过程。肿瘤干细胞样细胞（cancer stem-like cells,CSLCs）在肿瘤发生、侵袭、转移和复发中亦起着关键作用。近年发现,EMT与肿瘤干细胞样特性获得存在密切关联,二者通过TGF-β、Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog、FGF、PI3k/Akt等多种信号通路及通路间的信号串话而交互作用,共同影响着肿瘤发生、侵袭及转移,了解调控EMT/CSLCs关键信号分子的功能及相互作用对于肿瘤靶向治疗具有重要意义。     

转录因子FOXO1在肿瘤形成中的调控作用及机制研究进展

FOXO1 (forkhead box O1)是FOXO家族重要成员,作为一种转录调控因子,其缺失可扰乱细胞增殖与死亡平衡,与肿瘤形成有着密切关系。FOXO1可通过磷酸化、乙酰化、泛素化和甲基化等多种翻译后修饰方式,与PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信号通路相互作用,参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、EMT、氧化应激、自噬及物质代谢等多种生物学活动。该文就FOXO1相关分子通路及其在肿瘤形成中的调控作用进行综述,探讨其作为肿瘤治疗分子靶标的可能性。     

β-连环素与肿瘤研究进展

β-连环素(β-catenin)作为一种重要的信号转导分子和细胞间黏附分子,是近年来研究异常活跃的蛋白。多项研究结果显示β-连环素是Wnt信号转导通路的关键调控点并是构成粘附连接的E-cd/cat复合体的胞内重要组份,并通过与多种蛋白的结合参与肿瘤的发生发展、增殖分化、侵袭转移等生物学过程。本文阐述了β-cat基因、蛋白结构、表达调控、其降解与其丝/苏氨酸磷酸化的关系、及其在细胞内转运与APC基因的调控机制的联系、其出入细胞核及核内活化转录的分子机制、β-cat作为E-cd/cat复合体重要组分如何参与肿瘤浸润、转移过程;探讨了β-cat同时参与Wnt信号转导通路及E-cd/cat复合体构成的双重功能之间的辩证联系,对β-cat研究和应用前景提出了相应的设想和展望。     

Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的对话

Hippo/YAP通路和Wnt/β-catenin通路是在细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持等方面都起着重要作用的两条信号通路。在哺乳动物细胞中,Wnt/β-catenin通路通过一系列胞质蛋白的相互作用,使β-catenin蛋白在胞质内累积,进而入核传递生长刺激信号。Hippo/YAP通路通过激酶级联反应磷酸化YAP/TAZ,使其滞留在细胞质中,抑制了YAP/TAZ的转录活性,从而限制细胞的生长增殖,诱导细胞凋亡。这两条通路的异常调控往往会导致肿瘤的发生。近年来越来越多的研究证实,Hippo/YAP和Wnt/β-catenin在很多方面相互影响,共同参与组织生长和胚胎发育的调控。研究这两个通路在肿瘤发生过程中的转导和调控以及它们相互作用的机制,有助于为肿瘤的防治提供新的思路与策略。文章对这两条通路的协同作用及其分子机制进行了综述。     

植物非经典生长素信号转导通路解析

植物激素生长素参与调控植物生长发育的各个过程,包括胚胎发育、器官发生和向性运动等。植物通过协调生长素的合成代谢、极性运输以及信号转导来实现对不同生长发育过程的精准调控。生长素的功能依赖于其信号被感知后经由信号转导通路转换为下游复杂多样的反应。经典的生长素信号转导通路阐明了细胞核内从SCF~(TIR1/AFB)受体到Aux/IAA蛋白的泛素化降解最终通过ARF转录因子调控基因转录的完整生长素响应过程。该核内信号通路揭示了生长素转录调控生长发育的诸多分子机制,但植物生长发育调控过程中仍有许多生长素响应过程无法通过该经典信号通路解析。重点阐述生长素非经典信号通路的调控机制及其对植物生长发育的重要作用,并讨论和展望生长素非经典信号通路研究目前所面临的挑战以及研究前景。     

飞燕草素通过Wnt/β-catenin信号通路抑制乳腺癌的机制研究

为研究飞燕草素对乳腺癌MDA-MB-231细胞Wnt/β-catenin信号通路的影响。免疫组化检测裸鼠乳腺肿瘤组织和肺组织转移瘤Ki-67及乳腺肿瘤组织蛋白水解酶超家族基质金属蛋白酶-7(matrix metallopeptidase 7,MMP-7)的表达水平;Western blot检测移植瘤Wnt/β-catenin通路β-联蛋白(β-catenin)、磷酸糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)及通路下游细胞周期相关蛋白cyclinD1、原癌基因c-myc和MMP-7的蛋白水平表达,体内外实验发现飞燕草素不仅能抑制裸鼠异种移植瘤生长及乳腺癌肿瘤组织和肺组织转移瘤Ki-67表达还可以明显降低乳腺癌MDA-MB-231细胞Wnt/β-catenin信号通路β-catenin和p-GSK-3β下游靶基因c-myc、cyclin D1和MMP-7蛋白的表达。本研究证实飞燕草素能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路,发挥抑制乳腺癌的作用。     

TRAF4介导TGF-β信号通路的激活并可作为乳腺癌发生的生物学检测指标

TGF-β受体所介导的信号在肿瘤发生的后期具有促进肿瘤发展的作用,这一作用被视为掌控乳腺癌细胞转移的主要调节因素.哺乳动物细胞中存在6种不同类型的肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子(TRAF1~TRAF6),其中TRAF4的功能在过去的研究中并未被广泛证实.尽管大量研究已表明,TRAF4在肿瘤发生时高度表达,但其涉及的致癌机制仍未知.本文旨在阐述TRAF4参与调控TGF-β诱导发生的下游SMAD依赖型和SMAD非依赖型的2条TGF-β信号通路在乳腺癌肿瘤转移过程中的作用.     

泛素化特异性酶（USP2a）与肿瘤发生的相关分子机制

去泛素化酶USP2a是去泛素化酶家族(DUBs)的一个成员,为半胱氨酸蛋白酶,是一种重要的特异性去泛素化水解酶。USP2a具有结构和功能多样性,其结构多样化使得这些酶具有一些特异性作用靶点,特别是在基因表达调控中靶向的生理底物种类繁多。特异性蛋白泛素化水平的动态变化涉及到基因表达活化和失活的多种机制以及信号通路转导的多个环节。越来越多的文献报道了去泛素化酶相互作用网络的组成及其重要性。USP2a调节多种重要的细胞生长和分化调节因子及信号转导因子的稳定性和功能,通过USP2a的去泛素化作用以及诱导它们之间相互反应对机体进行相应调控,特别是在调控转录因子、细胞周期和细胞凋亡自噬上发挥重要作用。USP2a的过表达在体内外都表现出致癌性,其靶蛋白通过各种途径影响肿瘤发生发展。通过对人类肿瘤发生发展的相关分子机制及信号通路影响的深入研究,USP2a有望成为肿瘤治疗的新靶点。现就去泛素化酶与人类肿瘤发生发展的相关分子机制及该领域的研究进展作一综述。     

利用四环素调控系统研究 CHIP 对TGF-β信号通路的抑制性调节

为了研究伴侣分子相互作用蛋白 CHIP 对 TGF-β信号通路的调控,利用四环素基因表达调控系统,建立四环素调控表达 CHIP 的稳定细胞系 (Mv1Lu-Tet off-CHIP). 利用此细胞模型,发现 CHIP 的过量表达可显著降低细胞内 Smad2/3 蛋白水平;荧光素酶报告分析也表明开启 CHIP 蛋白表达可明显降低 Smads 介导的基因转录活性;进一步的免疫印迹结果显示 CHIP 蛋白可明显下调 TGF-β所诱导的下游基因 JunB 的表达 . 上述结果提示 CHIP 可以作为一种新的蛋白质分子抑制性调节 TGF-β信号通路 .     

Nodal/Smad2靶基因的系统鉴定及其在早期胚胎发育中的功能机制

Nodal/Smad2信号通路在脊椎动物胚胎中内胚层诱导及其背腹分化中发挥着主导作用,但是在胚胎早期发育中,Nodal/Smad2信号调控哪些靶基因表达,这些靶基因如何在Nodal/Smad2信号下游发挥作用,人们仍然所知甚少。以国家自然科学基金委员会"细胞编程与重编程的表观遗传机制"重大研究计划为依托,王强实验室在全基因组水平上对斑马鱼胚胎原肠早期Nodal/Smad2信号通路的靶基因进行了系统鉴定,并通过分析Smad2结合区域的其他转录因子保守的结合序列的出现频率,鉴定了一批潜在的Smad2的协同转录因子。研究发现,Nodal/Smad2的靶基因主要由转录因子、发育相关基因及重要信号通路的调控因子组成,其中F-actin捆绑蛋白Fascin1a和鸟核苷酸交换因子Net1分别通过调控受体内吞与Smad2转录活性反馈调控Nodal信号转导和中内胚层形成,而BPTF做为Smad2协同转录因子,通过调节核小体滑动来调控wnt8a表达,在中枢神经系统后部化过程中发挥重要作用。相关研究工作构建了Nodal/Smad2信号在斑马鱼中内胚层诱导及体轴建立中的分子网络,为理解脊椎动物早期胚胎发育过程中的基因表达调控机制提供了有意义的线索。     

Slug的分子调控机制

Slug（Snail2）是一种具有锌指结构的上皮一间质转化（epithelial—mesenchymal transition,EMT）转录因子,在肿瘤EMT过程及癌细胞的迁移、侵袭、转移和干细胞样特性维持中起重要作用,多种信号分子及转导途径参与Slug的表达调控。本文综述了调节Slug降解和表达的信号分子及转导途径、Slug诱导的几种肿瘤相关分子及Slug与其EMT转录因子的关系。     

Ezrin蛋白信号转导通路及其对肿瘤侵袭转移的最新进展

肿瘤转移是一个多阶段、多途径、涉及多基因及其信号通路变化的一系列复杂过程。了解肿瘤转移相关基因的信号传导通路以及对肿瘤转移的作用机制,为寻找抑制肿瘤转移的关键靶点具有重要的意义。Ezrin高表达与肿瘤转移密切相关,它可通过改变肿瘤细胞极性及细胞运动、调节肿瘤细胞间黏附及细胞与细胞外基质黏附、参与肿瘤细胞内信号转导而影响恶性肿瘤转移。Ezrin过度表达可以破坏正常细胞内信号传递网络的平衡,其中主要涉及的为细胞信号转导相关分子(Rho)及受体酪氨酸蛋白激酶等信号传导途径。Ezrin借助于细胞内错综复杂的信号转导网络调控细胞的形态构成、黏附、吞噬、运动、血管形成等一系列的生物学过程,最终实现肿瘤细胞的侵袭和转移。本文就Ezrin蛋白的信号转导通路及其对肿瘤转移作用的研究进展做一综述。     

mTOR信号通路与肾上腺肿瘤发生发展的关系进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,是细胞内调控生长、增殖的中心信号分子,与肿瘤发生、发展关系密切.近年发现,m TOR信号通路在肾上腺肿瘤的发生发展中扮演重要角色.许多研究证实,PI3K/Akt/m TOR信号通路的关键蛋白Akt、m TOR、S6K1、4EB-P1的磷酸化水平在肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)和嗜铬细胞瘤(pheochromocytomas,PCC)中均明显高于正常肾上腺组织,且可能与肾上腺肿瘤的恶性转化相关.胰岛素样生长因子2基因的杂合性缺失、PTEN的生殖系突变、微小RNA表达异常均可激活PI3K/Akt/m TOR信号通路,使得血管内皮生长因子、细胞周期蛋白等分子过表达,从而产生抑凋亡、促增殖、促血管形成等效应,使组织呈现出肿瘤特征,并促进肿瘤的侵袭和转移.目前,细胞和动物模型研究已证实m TOR抑制剂对ACC与PCC有良好的疗效,且联合其他抗癌药物治疗效果更佳,这给肾上腺肿瘤患者的治疗带来了新的希望.本文总结了近年来m TOR信号通路与肾上腺肿瘤发生、发展的关系进展,希望为肾上腺肿瘤的机制研究及临床治疗提供实验室依据.     

Kremen2生物学功能研究进展

Kremen2 (kringle-containing transmembrane protein 2)是经典Wnt信号通路中的重要调控因子。起初Kremen2蛋白仅被认为是Wnt信号通路的抑制因子,但后期研究发现Kremen2蛋白在某些特定的生物环境中却发挥促进Wnt信号通路活化的作用。在对Wnt信号通路的调控过程中, Kremen2蛋白需要与多种蛋白质调控因子相互作用,以参与胚胎发育、骨形成、肿瘤发生等多种生理病理过程。通过对Kremen2相关研究文献的整理,本文综述了Kremen2蛋白的发现与分子结构,以及其主要的相互作用因子和蛋白质功能,并提出了相关研究展望。