肥胖及2型糖尿病患者内脏脂肪基因差异表达研究

目的：筛查在正常人、单纯性肥胖患者及肥胖伴2型糖尿病患者内脏脂肪组织中差异表达的基因。方法：利用自制的高密度cDNA芯片,比较正常人、单纯性肥胖患者及肥胖伴2型糖尿病患者内脏脂肪组织中差异表达的基因,以寻找脂肪组织特异的与肥胖及糖尿病发生有关的基因。结果：和正常人相比,在肥胖患者及肥胖伴2型糖尿病患者中上调的基因分别有119个和257个,下调的基因分别有46和58个。这些基因中有77个在两组中均上调,其中包括与代谢有关的基因,如丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）以及窖蛋白、金属硫因蛋白等;8个基因在两组中均下调,其中包括脂肪合成途径中的关键酶,如3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（MGA）合成酶、脂肪酸合成酶及硬脂酰辅酶A脱氢酶。另外,酪氨酸-3单加氧酶-色氨酸-5单加氧酶活化蛋白θ（YWHAZ）仅在肥胖伴2型糖尿病患者中上调,而在单纯性肥胖患者中不变,该基因所编码的蛋白在胰岛素信号转导途径中起着负调控的作用。结论：脂肪组织中脂肪生成下降、脂肪酸氧化增加可能是肥胖及2型糖尿病中胰岛素抵抗发生的共同原因,其它基因功能的改变也可能参与了肥胖及2型糖尿病的发生,而胰岛素信号转导受阻可能是肥胖向糖尿病转化的促进因素。对这些基因的进一步研究将有助于更好地了解肥胖及糖尿病的发生机制。     

肥胖及2型糖尿病大鼠Alzheimer病样Tau蛋白过度磷酸化修饰及机制探讨

Tau蛋白异常过度磷酸化修饰在阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)发病机理中起非常重要的作用,而2型糖尿病是AD的风险因素之一.采用蛋白质印迹研究2型糖尿病及单纯肥胖大鼠脑中海马回tau蛋白磷酸化程度,发现在这两种大鼠模型中海马tau蛋白在多个位点上都呈现过度磷酸化状态.同时,胰岛素信号传导系统中的关键酶糖原合成激酶-3β(glycogensynthasekinase-3β,GSK-3β)活性在这两种大鼠模型的海马回中明显增高,经脑立体定位法向大鼠海马回注射GSK-3β抑制剂氯化锂(LiCl),可阻止2型糖尿病及肥胖大鼠模型中的GSK-3β激活,但仅阻止单纯肥胖大鼠海马回tau蛋白过度磷酸化.另外,海马神经细胞膜上胰岛素受体β亚基水平在两种实验模型中显著下降.研究结果表明,2型糖尿病及肥胖可能通过增高胰岛素抵抗,从而导致GSK-3β激活和tau蛋白的过度磷酸化来提高AD的发病风险.2型糖尿病脑中低下的葡萄糖代谢也可能在tau蛋白的过度磷酸化起一定作用.     

2型糖尿病发生发展的分子机制研究

1糖尿病的特征及其危害糖尿病(diabetes)是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖症为主要特征的代谢性疾病,包括以胰岛素绝对缺乏为主的1型糖尿病及以胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗为主的2型糖尿病两种类型。目前,糖尿病在世界范围内已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害     

线粒体基因突变与糖尿病的相关性研究综述

糖尿病是以出现慢性高血糖为特征的。遗传因素在出现这种紊乱中可能占有重要角色。有研究表明核基因突变对胰岛素的分泌有影响,此外,在有些家庭中,糖尿病出现母系遗传,很可能是因为线粒体基因突变导致母系遗传。事实上,线粒体基因可能可以导致糖尿病,因为线粒体的氧化磷酸化在β细胞中血糖刺激胰岛素的分泌占有重要作用。已有大量研究表明线粒体基因突变与糖尿病的发病有关,在糖尿病患者的线粒体基因中发现大量的新发突变体,并且证实这些新发突变与糖尿病以及糖尿病并发症的发病有相关性。本文主要综述国内外近五年有关线粒体基因突变与糖尿病相关性的研究论文,从而探索线粒体基因突变与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的见解。     

金硫代葡萄糖的合成

一、引言近年来关于糖尿病病因的研究已深入到胰岛素与其受体相互作用的分子水平。对胰岛素具有抗性的成年型糖尿病可能是由于胰岛素的受体减少而产生。肥胖的小白鼠糖耐量不正常,血液中的胰岛素增加,对胰岛素的敏感性下降,这些都和上述类型的糖尿病人很相似。因此肥胖型小白鼠是研究糖尿病的一种较好的实验动物模型。形成这种动物模型可以应用金硫代葡萄糖(Gold thioglucose,简称GTG),它能使下丘脑的饱中枢产生坏死性病变,结果动物无控制地摄食而肥胖。引起病变的是金与硫代葡萄糖相结合,是为了使金易于通过血脑屏障而发挥其作用。由于金硫代葡萄糖在国内外市场上均不易获得,我们在实验室中通过两条途径(图1)进     

自发的2型糖尿病动物模型

GK大鼠是1975年由Goto等在日本仙台从Wistar大鼠中反复选择形成的非肥胖性2型糖尿病鼠种。该鼠具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损,β细胞分泌受损,空腹高血糖,肝糖原生成增多,肝脏、肌肉和脂肪组织中度胰岛素抵抗等特点,晚期合并各种并发症,与人类2型糖尿病进展极为相似。     

IGF-1、IGF-1结合蛋白3在运动防治肥胖、糖尿病和心血管疾病中的作用

运动防治肥胖、糖尿病和心血管疾病,改善其紊乱的糖脂代谢,但其机制仍未完全阐明。胰岛素类生长因子1(IGF-1)和IGF-1结合蛋白3(IGFBP-3)的水平在肥胖及其相关疾病如2型糖尿病、心血管疾病等的发生、发展和严重程度上的重要作用受到越来越多的关注。运动防治肥胖及其相关疾病的机制,部分与运动增加血清IGF-1、降低IGFBP-3水平和提高IGF-1活性(IGF-1/IGFBP-3摩尔比)有关。本文综述了IGF-1、IGFBP-3与肥胖、糖尿病和心血管疾病的相关性,及其在运动防治上述疾病中的作用及可能机制。     

Cell Metab:改善睡眠的保健品可能增加糖尿病患病风险

正近日,来自瑞典隆德大学糖尿病中心的研究人员在国际学术期刊Cell Metabolism上发表了一项最新研究进展,他们发现胰岛细胞中褪黑素信号增强会降低胰岛素分泌,可能导致高血糖症并增加2型糖尿病患病风险。目前2型糖尿病逐渐成为一种全球性公共健康问题,其流行趋势越来越严重。全基因组关联性分析已经发现了超过100个与糖尿病有关的变异基因,其中包括一个比较常见的变异基因--MTNR1B(褪黑素受体1b)。MTNR1B能够增加细胞对褪黑素的敏感性,但该基因在胰岛细胞中     

Fc-Asprosin融合蛋白表达及糖尿病患者血清Asprosin水平检测

Asprosin包含FBN1的羧基端最后两个外显子,是一种快速诱导的新型葡萄糖调控蛋白激素。本研究为了探讨Fc-Asprosin融合蛋白的表达以及Asprosin在糖尿病患者中表达水平,首先利用基因工程手段构建了Fc-Asprosin重组c DNA表达质粒Fc-Asprosin-p TT5,并在HEK293细胞进行了表达、亲和层析纯化和SDS-PAGE鉴定,然后采用Forte BIO Octet检测了Fc-Asprosin融合蛋白与FBN1抗体的结合以及糖尿病患者和对照组血清Asprosin水平。实验结果表明了经过载体构建、表达纯化和SDS-PAGE鉴定成功获得Fc-Asprosin融合蛋白。Forte BIO Octet检测结果表明该融合蛋白与FBN1抗体的结合良好;血清Asprosin水平检测分析表明Asprosin在糖尿病患者胰岛素抗性阴性组的表达量显著地低于糖尿病患者胰岛素抗性阳性组。本研究表明Asprosin的表达水平与胰岛素抗性存在明显的相关性,我们的研究有助于为糖尿病的防治提供新的靶点。     

冬眠调节机制或可治疗胰岛素抵抗

储脂类冬眠动物在每年夏季大量进食以储存脂肪,在冬季通过冬眠降低代谢并缓慢消耗脂肪。冬眠动物在育肥晚期或冬眠早期表现出高血糖及胰岛素抵抗等症状,但在冬眠结束后胰岛素敏感性明显增强。冬眠可改善胰岛素抵抗症状,这可能是通过改变Akt信号转导通路、葡萄糖转运蛋白(GLUT)和PPARγ/PGC-1α转录复合体的表达来实现的。在肥胖及相关代谢疾病迅速增长的今天,深入研究冬眠动物改善胰岛素抵抗症状的调控机制,可为治疗肥胖病人的胰岛素抵抗提供新的途径。     

中国仓鼠自发性2型糖尿病基础代谢特征及相关基因的表达差异

目的 探究自发性2型糖尿病中国仓鼠糖脂代谢、体成分、昼夜运动及新陈代谢等基础代谢特征和相关基因在骨骼肌、肝中的表达情况。方法 根据中国仓鼠空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG)值,选取对照组(FBG≤4.5 mmol/L且PBG<6.0 mmol/L)与糖尿病组(FBG≥6.0 mmol/L且PBG>7.0 mmol/L),测定动物体重、血糖、血脂、血清胰岛素含量及糖耐量,分析动物体成分,昼夜运动及新陈代谢特征,检测相关基因葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,Glut4)和过氧化物酶体增殖激活受体-γ(peroxisomeproliferative activated receptor-γ,Pparg)在骨骼肌和肝中的表达情况。结果 与对照组相比,中国仓鼠糖尿病组血糖、血脂含量增加,血清胰岛素含量和胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)增大,体脂率降低,摄食量和白天活动量增加,热量消耗增大。PPARG在肝和骨骼肌中的mRNA和蛋白表达水平显著增加;GLUT4在骨骼肌中的mRNA和蛋白表达水平显著降低。结论 自发性2型糖尿病中国仓鼠属于糖脂代谢异常,能产生胰岛素抵抗的非肥胖型2型糖尿病动物模型,GLUT4的下调可能与骨骼肌中异常的糖代谢及胰岛素抵抗有关,而上调的PPARG可能有利于机体胰岛素抵抗状态的缓解。     

胰岛素对人红细胞、兔小肠细胞质膜中Mg~(2 )-ATPase作用机理的研究

Mg~(2 )在胰岛素(Ins)作用中占重要地位。糖尿病人高血糖伴低镁血的负相关现象可能与Mg~(2 )吸收障碍有关。本文通过对正常人、糖尿病人血影细胞和兔小肠细胞质膜进行Ins效应方面的实验,对上述现象进行研究。     

组胺在肥胖人群糖尿病发病中的作用

肥胖是糖尿病患病的高危因素,肥胖人群罹患糖尿病的比例大大增加,本研究选取体重正常、单纯肥胖、Ⅱ型糖尿病肥胖人群,通过比较其血糖、血脂、胰岛素、血浆组胺等水平,观察肥胖在糖尿病发病中的作用,探讨组胺等因素的致病机理。研究结果显示,Ⅱ型糖尿病肥胖组机体体内血糖、血脂、胰岛素、组胺水平都高于其他组,血脂升高会导致胰岛素抵抗、血浆组胺可能通过诱导炎症、应激等反应加重糖尿病症状。     

实验性肥胖动物模型

金硫葡萄糖(GTG)、汞硫葡萄糖均可用于制作下丘脑损伤性肥胖动物模型,而钠硫葡萄糖则可对抗GTG对下丘脑腹内侧核的破坏,故不宜使用。GTG肥胖鼠,小肠对葡萄糖(G)吸收率加快其原因可能与肥胖伴有血糖改变及胰岛素升高有关。整体实验四氧嘧啶糖尿病鼠小肠对G吸收率降低,用胰岛素治疗G吸收增加的现象,在离体小肠吸收G实验中未观察到,故肥胖高胰岛素可能通过改变血糖水平继发性影响G吸收。 谷氨酸一钠虽也可以引起大鼠腹股沟脂肪垫增长,但常伴活的过度及视网膜损害,故不宜用于制作肥胖模型。胰岛素小量多次注射可以刺激食欲使进食量增加,体重增长,肌肉增多。     

交感神经与胰腺微循环周细胞——胰岛素分泌调节新发现

正糖尿病(diabetes mellitus,DM)是以高血糖为特征的代谢性疾病;胰岛β细胞分泌胰岛素不足或缺陷,或胰岛素降糖作用受损,是糖尿病发病的主要原因。在症状上,1型糖尿病表现为多饮多食多尿消瘦,2型糖尿病则表现为肥胖与乏力;二者均可继发引起眼、肾、心脏、血管、神经等病变,引发糖尿病并发症。尽管目前认为遗传因素和环境因素是糖尿病发病危险因素,但其机制仍不甚明了。最近,美国迈阿密大学米列尔医学院Alejandro Caicedo实验室发现,胰岛血流因素与胰岛素分泌密切相     

FOXO1在糖代谢和脂代谢及高甘油三酯血症中的作用

高甘油三酯血症与肥胖和2型糖尿病紧密相关.肥胖和2型糖尿病常伴随胰岛素抵抗,说明胰岛素抵抗可能是影响高甘油三酯血症的重要因素.胰岛素能够抑制叉头盒O1(Forkhead box protein O1,FOXO1)表达;而胰岛素抵抗状态下,FOXO1活性增加,且引起高甘油三酯血症.因此,本文将综述FOXO1在糖代谢和脂代...     

罗格列酮改善胰岛素抵抗大鼠海马Alzheimer病样tau蛋白磷酸化水平

Tau蛋白过度磷酸化是Alzheimer病(AD)发病的关键事件.由于2型糖尿病是AD的风险因子,并且胰岛素抵抗是2型糖尿病的特征,检测了胰岛素抵抗大鼠大脑海马tau蛋白磷酸化水平,以及运用胰岛素增敏剂罗格列酮(TZD)后磷酸化的变化,发现胰岛素抵抗组大鼠海马tau蛋白呈过度磷酸化改变,但运用TZD后,tau蛋白的磷酸化状态有所恢复.由于糖原合成激酶-3β(GSK-3β)位于胰岛素信号转导途径中,并且是tau蛋白的重要磷酸激酶,研究检测罗格列酮干预前后GSK-3β活性,发现均升高.研究结果表明,肥胖时胰岛素抵抗导致细胞内胰岛素信号转导途径中,GSK-3β活性上调可能是引起大鼠海马内tau蛋白过度磷酸化的一个重要原因;虽然TZD可抑制tau蛋白的过度磷酸化,但可能不是通过下调GSK-3β活性的途径.     

JNK在血糖波动的糖尿病大鼠肾小管上皮细胞凋亡中的作用

目的:探讨血糖波动的糖尿病大鼠发生肾小管上皮细胞凋亡的信号转导机制。方法:健康SD大鼠随机分为正常对照组(A)、糖尿病稳定高血糖组(B)和糖尿病波动高血糖组(C),采用链脲佐菌素(STZ)65 mg/kg腹腔注射诱发糖尿病,血糖波动组每天定时腹腔注射速效胰岛素,并错时给予葡萄糖,造成一天中血糖浓度大幅度波动模型。制模12周后,采用比色法检测肾组织匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量,免疫组化法和Western blot检测肾脏Nox4和JNK蛋白表达,原位缺口末端标记法(TUNEL)检测肾脏细胞凋亡。结果:与A组比较,B组和C组肾组织MDA含量增加、SOD活性下降,肾小管上皮细胞Nox4表达增加,肾小管磷酸化JNK(P-JNK)蛋白表达上调,细胞凋亡率明显增加,且C组的以上变化均较B组更加明显(P<0.05,P<0.01)。结论:波动性高血糖较稳定性高血糖更易促进糖尿病肾小管上皮细胞凋亡,其机制与JNK信号转导通路激活有关。     

糖尿病心肌病发病机制的研究进展

糖尿病心肌病是一种特异性心肌病,病理表现为心肌肥厚和心肌纤维化。其发病机制复杂,可能涉及代谢紊乱(如葡萄糖转运子活性下降、游离脂肪酸增加、钙平衡调节异常、铜代谢紊乱、胰岛素抵抗)、心肌纤维化(与高血糖、心肌细胞凋亡、血管紧张素Ⅱ、胰岛素样生长因子-1、炎性细胞因子和基质金属蛋白酶等有关)、心脏自主神经病变和干细胞等多种因素。本文对近年来国内外有关糖尿病心肌病机制研究的进展予以综述,以期为临床有效防治提供依据。     

胰岛素信号通路、炎症信号通路与泛素-蛋白酶体系统的交互作用

胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病的主要表征。胰岛素信号通路根据是否需要胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS）介导可分为IRS介导和非IRS介导的信号通路,其中以IRS介导的信号通路为主。肥胖可增强炎性细胞因子表达并活化IKKβ/NF κB和JNK等炎症信号通路,抑制IRS酪氨酸磷酸化,从而阻止胰岛素的信号转导,降低胰岛素的敏感性,表现为胰岛素抵抗。泛素 蛋白酶体系统作为机体蛋白降解的主要途径,与胰岛素和炎症信号通路联系密切,一方面胰岛素信号通路的阻断可活化泛素依赖的蛋白降解,另一方面,泛素依赖的蛋白降解系统也可直接降解胰岛素和炎症信号通路的关键蛋白,影响胰岛素的作用。本文拟综述肥胖时,胰岛素信号通路、炎症相关信号通路和泛素 蛋白酶体系统之间的交互作用,在分子水平上探讨胰岛素抵抗的发生机制。