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《中国生物化学与分子生物学报》2020,(10)
α-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-Syn)是一种脑内含量丰富的可溶性蛋白质,既能参与正常突触功能的维持和囊泡运输,又与多种神经退行性疾病有关,然而其确切的功能目前仍未完全清楚。已有研究表明,在生理条件下,α-突触核蛋白主要定位在细胞质中,少部分能定位在细胞核中,具有多种生物学功能。在帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者大脑及氧化应激的细胞中,均发现α-突触核蛋白趋向于向细胞核中聚集。α-突触核蛋白核易位受到多种因素的精密调控,除自身氨基酸序列外,还受到其129位丝氨酸磷酸化(S129)水平、点突变(A53T, A30P, G51D)、细胞内Ca~(2+)水平的影响,以及核输入蛋α(importin-α)、三结构域蛋白28 (tripartite motif-containing protein 28, TRIM28)等多种蛋白质的精密调控,其异常的核易位则与细胞毒性相关。核易位的α-突触核蛋白能和组蛋白去乙酰化酶及组蛋白甲基化酶相互作用,从而改变组蛋白乙酰化和甲基化水平,最终影响染色质的稳定性。此外,α-突触核蛋白能与DNA相互作用,从而改变DNA构象、参与DNA损伤修复及基因表达调控。本文综述了α-突触核蛋白的结构特征,生理及病理条件下的细胞核内定位现象,详细的核易位机制及其在胞核中的功能研究进展,将有助于了解α-突触核蛋白生理功能及其在疾病发生发展中的作用。 相似文献
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神经元胞浆内嗜酸性包涵体——Lewy体的出现是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的典型病理学特征,而α-突触核蛋白(α-synuclein)是纤维样Lewy体的主要成分。随着研究深入,越来越多的证据表明:α-突触核蛋白纤维性聚集体的产生是PD发病的一个关键环节。病理条件下,由于α-突触核蛋白的结构改变,导致错误折叠,继而纤维化,最终形成纤维性聚集体,这一过程在PD研究中日趋展现出其重要性。α-突触核蛋白结构中,N端、C端、NAC(non-amyloid component)区等区域具有各自特定的结构及功能,在其聚集体产生过程中各司其职。本文就近年来对α-突触核蛋白分子结构及其相应功能的研究进行综述,希望通过深入的综合分析,为寻找α-突触核蛋白结构中潜在的疾病治疗靶标提供理论依据。 相似文献
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α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)聚集形成纤维状结构,进而形成路易小体(Lewy bodies, LBs)。LBs是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)和路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)等神经退行性疾病的典型细胞病变特征,也是发病的一个关键环节。近年来,冷冻电镜技术的进步使解析高分辨率α-突触核蛋白原纤维结构成为可能。对α-突触核蛋白不同聚集形态的深入探究,能为理解神经退行性病变的分子机制、α-突触核蛋白毒性形式的性质以及α-突触核蛋白聚集影响的信号途径等提供帮助。本文综述目前已知的不同形态α-突触核蛋白结构,阐述α-突触核蛋白单体、寡聚体和不同聚集形式原纤维的结构特征。α-突触核蛋白寡聚体由于其结构不稳定,目前尚无明确的结构信息。但目前已有多个α-突触核蛋白原纤维结构被解析,包括重组蛋白体外制备的和多系统萎缩(MSA)患者体内分离的原纤维。这些原纤维直径由5 nm的单股原纤维至10 nm的双股原纤维不等。不同的体外制备条件可生成... 相似文献
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SH-SY5Y细胞α-突触核蛋白的过表达可部分抵抗鱼藤酮诱导的氧化应激 总被引:1,自引:1,他引:0
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的发病机制涉及到遗传和环境因素。环境因素通过线粒休导致氧化应激和α-突触核蛋白(α—synuclein)聚集,但其确切的作用机制尚不明确。本文利用过表达α-突触核蛋白-增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein.EGFP)的人多巴胺能神经母细胞瘤细胞株SH—SY5Y为模型,研究α-突触核蛋白对鱼藤酮诱导氧化应激的影响,从而进一步了解α-突触核蛋白和细胞存活之间的关系。(1)用荧光显微镜观察融合绿色荧光蛋白的α-突触核蛋白的表达情况;(2)用实时定量PCR检测α-突触核蛋白基因的表达;(3)用免疫细胞化学测定α-突触核蛋白的分布;(4)用不同浓度的鱼藤酮作用细胞后,以MTT法测细胞的活力、DCF法检测细胞的氧化应激状态、黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶的活力,并用流式细胞仪分析细胞的凋亡。实时定量PCR结果显示,α-突触核蛋白基因表达量在α-突触核蛋白过表达的细胞要高于SH—SY5Y细胞,在荧光显微镜下可见绿色荧光蛋白和α-突触核蛋白的表达。鱼藤酮可使细胞活力下降、线粒体complex Ⅰ的活性降低,诱导细胞内氧化应激,而过表达α-突触核蛋白的细胞可以部分抵抗鱼藤酮的毒性作用,表现为细胞抗氧化能力迅速增高(P〈0.05)和鱼藤酮诱导的细胞凋亡数目明显降低。本研究证明α-突触核蛋白对鱼藤酮产生的氧化应激有部分抵抗作用,而使过表达α-突触核蛋白的SH—SY5Y细胞对鱼藤酮的毒性作用表现出一定的耐受性。这种耐受性也可能是细胞对外界损害的一种代偿反应,从而促进细胞的存活。 相似文献
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CHIP属于连接酶类,具有E3泛素连接酶活性,参与能量代谢途径和新陈代谢。包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)、亨廷顿病(Huntington'sdisease,HD)等在内的神经退行性疾病的主要病理学特征之一——细胞中异常蛋白的聚集,如tau蛋白和α-突触核蛋白等,副监护子CHIP与分子伴侣,如Hsc70/Hsp70、Hsp90等相互作用对这些异常蛋白的产生具有调节作用。最近研究表明,CHIP改变了Hsc70和Hsp90介导调节的信号通路中蛋白折叠和降解的平衡,参与细胞内蛋白质的质量控制;Hsp70/CHIP伴侣系统在tau蛋白生物学和tau蛋白病理学机制中具有重要作用;CHIP可以作为α-突触核蛋白蛋白酶体降解途径和溶酶体降解途径的分子开关。这些研究进展对于进一步揭示神经退行性疾病的发病机制和研制新一代治疗药物具有重要的作用。 相似文献
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帕金森病(PD)是一种隐匿性和进行性发展的神经退行性疾病,在65岁以上人口中约占2%~3%,是第二大常见的神经退行性疾病。PD的致病因素尚未明确,但α突触核蛋白(α-synuclein)的错误折叠和聚集所形成的路易小体被认为是PD的典型病理学改变。由于缺乏可靠的生物标志物,PD的早期诊断较难。本文总结了PD患者不同样本中检测出的α突触核蛋白的最新进展,包括体液(脑脊液、血液、唾液)和周围组织(皮肤、嗅觉黏膜、唾液腺、肠道黏膜),以期进一步了解PD的生物标志物研究。此外,还综述了针对α突触核蛋白治疗PD的新进展。 相似文献
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在帕金森病中,alpha-突触核蛋白(α-synuclein)累积与聚集所产生的细胞毒性是发病的重要原因。本文目的是探求不同亚细胞定位的α-突触核蛋白对于细胞的毒性影响。分别在α-突触核蛋白前插入核输出序列(nuclear export sequence,NES)或核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),使其特定地表达在细胞质或细胞核中。构建成功的质粒分别在神经母细胞瘤SK-N-SH细胞中表达,通过免疫荧光与Western印迹法检测蛋白质的表达情况。结果显示,NES-α-synuclein特异性地在细胞质中表达,NLS-α-synuclein特异性地在细胞核中表达。乳酸脱氢酶法检测结果表明,相较于WT-α-synuclein组,NES-α-synuclein组的乳酸脱氢酶的释放量减少26. 54%,NLS-α-synuclein组的乳酸脱氢酶释放量增加12. 85%。CCK8法检测细胞活性结果表明,相较于WT-α-synuclein组,NES-α-synuclein组的细胞活力提高35. 51%,NLS-α-synuclein组的细胞活力减少7. 93%。上述结果提示,胞质内表达α-synuclein对于细胞的毒性更小,而细胞核内表达的α-synuclein对细胞有更强的毒性作用。这些发现为研究帕金森病的分子机制提供了新的研究思路。 相似文献
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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种黑质致密部多巴胺能神经元广泛变性,以及弥漫性路易体沉积的常见神经退行性疾病。PD发病的遗传因素不可忽视。研究表明,GBA突变是PD发病最大的遗传风险因素。戈谢病(Gaucher disease,GD)是由GBA突变引起其编码的葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase,GCase)功能缺失导致的一种溶酶体储存障碍疾病。部分GD病例出现PD的临床表现,且PD病例中GBA突变的频率明显增加,提示了GBA突变与PD的密切联系。携带GBA突变的PD病例发病更早,且GBA突变能够增加PD病例认知障碍的风险。虽然大量研究提示了GBA突变导致的GCase功能障碍干扰α-突触核蛋白的降解,而在PD疾病状态下异常的α-突触核蛋白可抑制正常的GCase功能并由此导致恶性循环,但关于GBA突变与α-突触核蛋白相互作用的确切机制仍未完全明确。本综述旨在总结GBA突变与PD发生和发展的潜在联系,希望对进一步发现PD发病机理和防御机制有所帮助。 相似文献
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《中国生物化学与分子生物学报》2009,25(5):453-453
研究者发现,将健康的神经细胞移植到帕金森病病人脑中,该病可传播到移植的神经细胞中.在尸体解剖研究中,研究者发现3个帕金森病人中极少数移植细胞获得了帕金森病的特征,但在5个其他接受移植者中,所移植的神经元在病人死亡前表现正常,并仍有功能,此距离手术已有16年.该发现意味着用干细胞可治疗帕金森病,这就提议可以将健康的神经细胞移植到病人脑中去,以取代被帕金森病损伤的脑细胞,这种疗法并能部分缓解症状,主要是病人肢体运动机能失控的症状.在该项研究中,医师从类胚胎干细胞中,而不是从人的胎儿中获取新神经细胞.大多数移植的神经元能健康存活下来,预示干细胞方法的可行性.但是科学家需要了解为什么有些细胞意外地发生类帕金森病.有一组3项研究发表在在线2008年4月6日的Nature Medicine上,研究由瑞典、英国、加拿大和美国的几位科学家做的,他们在移植接受者脑中搜寻细胞中是否含有α 突触核蛋白(alpha-synuclein)凝块.在神经细胞中出现这种凝块是帕金森病的常见特征.在3个相关病人中,仅有2~5%移植的神经细胞中含有这种α-突触核蛋白凝块.这就提示在移植过程中需化几十年时间才能使大多数移植细胞含有α-突触核蛋白凝块.研究者说,现在尚不清楚,为什么有些移植细胞会发生α 突触核蛋白凝块.有人提示在靠近移植的病变脑区中,α-突触核蛋白存在会诱导产生更多的一种链状反应蛋白质.有一位科学家,他曾做过61例将神经细胞移植到帕金森病人的手术,但他未参加该项新研究.他评论道,α-突触核蛋白的出现也可以用其它原因来解释,例如,在移植期间加压于细胞便可引起细胞生长出差错而产生α-突触核蛋白.α-突触核蛋白与帕金森病之间的联系问题仍有争论,因为α-突触核蛋白有时在非帕金森病的人神经细胞中也可以找到.这正表明了这些移植方法是多么复杂,但这并不意味着干细胞移植对帕金森病是无用的.(李潇摘译自Patrik Barry:Science News, April 12,2008,Vol.173,p.229) 相似文献
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《现代生物医学进展》2015,(33)
目的:探索帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者血浆中α-突触核蛋白、Aβ及tau蛋白变化情况。方法:募集2014年4月至2015年4月来我院就诊的PD患者62例,正常对照人群59例,采集两组人群的基本临床信息,测定血浆中α-突触核蛋白、Aβ40、Aβ42、p T181-tau蛋白、p T231-tau蛋白和总tau蛋白浓度,比较两组之间的差异,同时进行相关性分析。结果:PD患者血浆α-突触核蛋白和p T181-tau蛋白浓度显著高于对照组(P值分别为0.001,0.019),而两组间Aβ40、Aβ42、p T231-tau蛋白和总tau蛋白浓度无明显差异(P0.05)。相关性分析提示PD患者血浆α-突触核蛋白和p T181-tau蛋白浓度与患者年龄、性别、教育程度、病程、高血压、糖尿病、Hoehn/Yahr分级及SchwabEngland评分无相关性(P0.05)。结论:虽然PD患者血浆α-突触核蛋白和p T181-tau蛋白高于正常对照组,但尚不适宜作为PD的生物标志物。 相似文献
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《生命科学》2021,(8)
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以β淀粉样蛋白(amyloidβ, Aβ)沉积和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等病理特征及记忆衰退等临床特征为标志的一种神经退行性疾病。AD的主要症状认知障碍与突触减少密切相关。可溶性寡聚Aβ引起的突触功能损伤是AD早期病理机制研究的热点。星形胶质细胞对突触功能调控起重要作用,其功能改变与AD病理表现密切相关。星形胶质细胞可以通过参与Aβ代谢、中枢炎性反应、突触调控和胞内钙信号传递等途径参与AD早期的突触功能损伤。该文对近年来星形胶质细胞在AD早期突触功能损伤中的主要作用及机制进行综述,同时对这一领域的开放问题进行了归纳。 相似文献
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alpha-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)异常累积与聚集是帕金森病的重要致病因素之一.目前,已有的降低细胞内α-syn的方法多是从抑制新蛋白质合成角度进行,而无法干预已经存在并产生毒性的蛋白质.该研究旨在探索一种可以降解α-syn的新方法,从而挽救α-syn造成的细胞损伤.本研究依据Trim-... 相似文献
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<正>答:帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种较常见的神经退行性疾病,通常是由于黑质-纹状体多巴胺(Dopamine,DA)能神经元的进行性损害导致的运动功能障碍。目前已经发现多个与家族性PD相关的基因,其中表现为常染色体显性遗传(AD)的基因有:突触核蛋白基因(α-synuclein,SNCA)(PARK1PARK4)、UCHL1基因(PARK5)、LRRK2基因 相似文献
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中脑黑质多巴胺能神经元特异性损伤和α突触核蛋白聚集的分子机制是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)研究领域亟待解决的问题。蛋白质异常聚集很大程度上是由于泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)功能障碍引起的。蛋白质泛素化由一系列泛素化酶级联反应促进,并受去泛素化酶(deubiquitylases,DUBs)的反向调节。泛素化和去泛素化过程异常导致蛋白质异常聚集和包涵体形成,进而损伤神经元。近来研究报道,蛋白质的泛素化和去泛素化修饰在PD的发病机制中发挥重要作用。E3泛素连接酶促进蛋白质的泛素化,有利于α突触核蛋白的清除、促进多巴胺能神经元的存活、维持线粒体的功能等。DUBs可以去掉底物蛋白质的泛素化修饰,抑制α突触核蛋白的降解,调控线粒体的功能和神经元内铁的稳态。本文以E3泛素连接酶和DUBs为切入点,综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。 相似文献
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性、破坏认知与记忆功能的持续性神经退行性疾病.它的主要病理特征是以β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为主,是一种日益严重的全球健康性问题.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)是在中枢神经系统(CNS)中表达,调节能量代谢、神经传递、氧化还原稳态、线粒体功能等生理过程的一种核受体. PPARα作为其中一个亚型,在AD控制突触可塑性和调节神经元认知功能中有重要作用,说明PPARα是治疗AD的一个很有前途的靶点.这篇综述探讨了Aβ、氧化应激、神经炎症、脂质代谢在AD中的意义,以及PPARα的潜在价值及其在AD中的作用,揭示了未来PPARα作为AD治疗靶点的可能性. 相似文献
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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为病理特征的神经退行性疾病。AD典型症状的出现与中枢神经系统突触数量的减少密切相关,因此,明确AD早期突触数量还没有明显降低时突触功能失调的机制对AD的临床诊治具有十分重要的意义。寡聚Aβ、早老素功能缺失等因素造成的突触前神经递质释放异常很有可能是AD突触功能异常的上游机制。对AD中神经递质释放异常的现象和机制进行综述,并对这一领域存在的开放问题作一归纳。 相似文献