肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺——冠心病治疗的新靶点

冠心病 (Coronary artery disease,CAD) 是全球发病率和死亡率最高的一种心血管疾病,冠心病和肠道菌群失调密切相关,肠道菌群可能是未来冠心病的重要诊断标志物,改善肠道菌群微环境有望成为治疗冠心病的新途径。作为肠道菌群参与合成的活性代谢产物,氧化三甲胺 (Trimethylamine-N-oxide,TMAO) 水平的升高与心血管疾病患病风险、全因死亡率的增加有关;基础研究表明TMAO可能具有促动脉粥样硬化特性;这些研究提示TMAO可作为预防和治疗冠心病的潜在靶点。文中分析了当前调控肠道菌群及其代谢产物TMAO治疗冠心病的临床及基础性研究,以期为冠心病的治疗提供帮助。     

从肠道微生物出发探讨其代谢产物与心血管疾病的关系

肠道菌群在维护人类的健康以及在疾病发展中起到重要的作用。随着对肠道菌群的逐步了解,人们发现肠道菌群结构和功能的紊乱与动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病的发生密切相关。肠道菌群的代谢产物例如氧化三甲胺、短链脂肪酸、胆汁酸和脂多糖的增多被认为是影响心血管疾病发生、发展和预后的危险因素。本文将阐述肠道菌群及其代谢产物在心血管疾病发病机制中的作用,从“心血管-肠道-肠道菌群”的角度,为心血管疾病的个体化辨证防治提供新的思路和方法。     

肠道菌群参与心血管疾病发病过程

肠道菌群参与代谢综合征的现象已有报道,而在2011年4月的Nature上又报道了肠道菌群参与心血管疾病的发生。这接二连三的发现不得不让我们重新审视一下这位生活在我们肠道中,且一直被认为对人体有重要保护作用的朋友。作者在筛选血浆心血管疾病标记物过程中,发现有三个候选物质呈明显相关,似乎处于同一代谢通路。经确认分别是胆碱、TMAO和betaine,这三种物质不仅同在食物来源磷脂酰胆碱代谢通路上,且其代谢必须依赖肠道菌群参与。肠道中胆碱在肠道微生物作用下生成TMA并被人体吸收,TMA在肝脏被FMO3氧化生成TMAO,发挥其作用。在研究中发现血浆胆碱、     

肠道菌群与心血管疾病关系研究进展

近年来,越来越多的研究表明肠道菌群在心血管疾病、2型糖尿病、肥胖等疾病的发病过程中起着主要作用,肠道菌群组成改变以及肠道菌群代谢物水平改变是导致疾病发生发展的重要因素,人们对肠道菌群与宿主之间的相互作用产生极大兴趣。本文系统总结了肠道菌群组成结构改变及肠道菌群代谢物改变与动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的相关性,阐明了肠道菌群可能是促进心血管疾病发病的原因之一。因此,通过改变饮食结构和使用抗生素、益生菌制剂及肠道菌群代谢物氧化三甲胺(TMAO)小分子抑制剂,来调控肠道菌群组成及代谢物水平有望作为心血管疾病治疗的新靶点。     

肠道菌群及其代谢产物对心肌纤维化影响与治疗的研究进展

心肌纤维化是多种心血管疾病,如冠心病、心肌梗死和心力衰竭等的终末期表现和主要致病因素。研究发现,免疫和炎症过程在心肌纤维化的发病机制中起决定性作用。近年来,人们发现肠道微生物在心肌纤维化的发病机制和发展中起着至关重要的作用。肠道菌群的失调可导致微生物的代谢产物转移到血液循环中,如短链脂肪酸、脂多糖和氧化三甲胺等。这些代谢物直接或间接地诱导组织损伤免疫和激活全身炎症反应,进而影响心肌纤维化。如何改变肠道菌群来改善心肌纤维化已成为当前的研究重点,包括饮食干预、使用抗生素、补充益生菌和益生元,以及粪便微生物群移植等。本综述旨在回顾肠道菌群及其代谢产物与心肌纤维化的相互作用,介绍通过干预肠道菌群改善心肌纤维化的研究进展,为心肌纤维化的治疗提供新思路。     

人体肠道菌群对二甲基亚砜的体外降解作用

目的 通过二甲基亚砜（DMSO）与肠道菌群相互作用机制的研究,为DMSO的降解及其在药物研究中的应用提供肠道菌群方面的理论依据。方法 采用分批发酵、气相色谱、气质联用和高通量测序技术研究DMSO的降解量与肠道菌群结构间的关系。结果 发酵液中主要检测到甲硫醚、二甲基砜、二甲基二硫醚及甲基硫代磺酸甲酯等DMSO相关代谢产物;与其他他汀相比,生理浓度氟伐他汀组菌群的DMSO降解效果最佳,可能与Proteobacteria及Solobacterium和Escherichia-Shigella等菌群的相对丰度增加有关。不同肠道菌群产二甲基硫醚（DMS）水平差异明显,DMS分解可能与硫代谢途径相关,涉及的微生物主要是Desulfovibrio。结论 人体肠道菌群可降解DMSO,其降解效率可能与Escherichia-Shigella的相对丰度有关,降解产物对人体肠道菌群结构无影响。     

冠脉搭桥术后患者肠道菌群变化与免疫失衡的关系及对预后评估价值CSCD

目的 探究冠脉搭桥术后患者肠道菌群变化与免疫失衡的关系及对预后评估的价值,为冠心病患者的治疗和预后评估提供新思路。方法 回顾性分析2019年1月至2022年2月我院收治的88例冠脉搭桥术后冠心病患者。根据患者1年内是否发生主要不良心脏事件划分为短期预后良好组（n=70）和短期预后不良组（n=18）。对比两组患者肠道菌群丰度,血清氧化三甲胺（TMAO）、乙酸、丙酸及丁酸等肠道菌群代谢产物水平,血清白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。通过相关性分析和二元Logistic回归分析筛选患者预后不良的危险因素,通过受试者工作曲线及曲线下面积（AUC）评价各危险因素的预测价值。结果 短期预后不良组患者粪便肠杆菌属和埃希菌属的丰度以及血清TMAO、乙酸、 IL-6、 MCP-1、 TNF-α的水平均显著高于短期预后良好组患者（t=3.325、2.366、3.643、3.050、3.147、2.847、4.220,均P<0.05）。相关性分析和二元Logistic回归分析表明血清TMAO、 IL-6及TNF-α水平升高均是患者不良预后的独立危险因素（OR=1.769、 1.312、 1.532,均P<0.05）。各独立危险因素对于患者预后不良均具有较高预测效能,其中血清TMAO、IL-6及TNF-α三者联合的预测价值最高（AUC=0.883,P<0.05）。结论 不同预后的冠脉搭桥术后患者肠道菌群丰度、肠道菌群代谢产物及免疫炎症因子水平均存在一定差异,其中TMAO、IL-6及TNF-α对患者不良预后具有较高预测价值,对于更好地评价冠脉搭桥术后患者预后具有一定临床价值。     

肠道菌群及代谢与载脂蛋白E在动脉粥样硬化中的相互作用

目的明确肠道菌群及代谢与载脂蛋白在动脉粥样硬化中的相互作用。方法 C57BL/6J小鼠作为对照组(n=5),载脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein E-deficient mice,ApoE~(-/-))小鼠作为动脉粥样硬化模型组(n=8),均为6周龄雄性。两组小鼠均给予高脂饮食,饲养12周后麻醉、摘眼球取血,采用全自动生化分析仪检测血脂,高效液相色谱串联质谱法测定血浆氧化三甲胺(Trimethylamine N-oxid,TMAO)的含量,留取粪便用于肠道菌群16S rRNA V3-V4区域的测序进行菌群鉴定,油红"O"染色主动脉根部确定动脉粥样硬化斑块面积。结果血清学指标:ApoE~(-/-)小鼠较对照组血浆中TMAO(t=-2.87,P0.05)、LDL(t=-11.76,P0.05)、TG(t=-3.56,P0.01)、TC(t=-12.38,P0.01)含量及动脉粥样硬化斑块面积(t=-11.94,P0.01)显著增加,HDL含量降低(t=3.63,P0.01)。肠道菌群测序:两组小鼠随着动脉斑块面积的增加,肠道微生物的丰富度、物种组成及功能预测分析等差异均有统计学意义,还发现ApoE~(-/-)小鼠能够生成TMAO的肠道菌群包括Anaeroplasma、Anaeroplasmatales、Anaeroplasmataceae、Proteus、Paraprevotella和Paraprevotellaceae,而对照组生成TMAO的菌群只有1类,为Anaerotruncus。结论 C57BL/6J小鼠与ApoE~(-/-)小鼠肠道微生物群落的组成、功能及其代谢产物TMAO的血浆含量各不相同,提示ApoE基因缺乏的宿主除导致脂质代谢紊乱外,在动脉粥样硬化形成过程中一定程度上影响着肠道菌群的代谢。     

单胃动物肠道微生物菌群与肠道免疫功能的相互作用

动物胃肠道栖息着大量的微生物,这些微生物及其代谢产物在营养、免疫等方面对宿主的健康有重要的意义。近年来研究发现肠道微生物与免疫系统间存在密切的交流和互作机制,尽管肠道共生菌具有定植抑制效应,但肠道微生物也可通过其特定组分刺激免疫细胞如Tregs细胞、Th17细胞的分化,肠道菌群的紊乱可能导致细菌移位、肠道屏障功能损伤,影响机体健康。宿主免疫系统可通过分泌多种免疫效应因子如MUC、sIgA、ITF、RegIIIγ、α-防御素等调节肠道微生物的分布和组成,调节肠道菌群的稳态。本文综述了单胃动物肠道微生物菌群的组成,深入探讨了肠道微生物菌群与动物肠道免疫功能之间的相互作用。     

microRNA 对宿主和肠道微生物互作的调控

摘要:肠道内环境是宿主和肠道微生物菌群互作的结果,肠道菌群一方面通过抗原物质调节肠道组织的免疫稳定,另一方面,肠道菌群参与糖、脂、蛋白质代谢,产生的代谢产物能够调控细菌营养代谢、群体结构和肠道组织的营养吸收等。microRNA是宿主细胞内调控基因表达的重要因子,肠道微生物菌群不仅调控宿主mRNA的转录,同时也影响某些基因的转录后修饰。研究表明,肠道菌群通过与宿主肠道组织互作,调节肠上皮组织内某些参与炎症应答和屏障功能的microRNA 的表达。本文介绍了肠道微生物与宿主互作的基本内容,对microRNA在肠道微生物与宿主互作和肠道健康中的调节进行综述。     

The role of intestinal microbiota in cardiovascular disease

Accumulating evidence has indicated that intestinal microbiota is involved in the development of various human diseases, including cardiovascular diseases (CVDs). In the recent years, both human and animal experiments have revealed that alterations in the composition and function of intestinal flora, recognized as gut microflora dysbiosis, can accelerate the progression of CVDs. Moreover, intestinal flora metabolizes the diet ingested by the host into a series of metabolites, including trimethylamine N‐oxide, short chain fatty acids, secondary bile acid and indoxyl sulfate, which affects the host physiological processes by activation of numerous signalling pathways. The aim of this review was to summarize the role of gut microbiota in the pathogenesis of CVDs, including coronary artery disease, hypertension and heart failure, which may provide valuable insights into potential therapeutic strategies for CVD that involve interfering with the composition, function and metabolites of the intestinal flora.     

Transmission of Atherosclerosis Susceptibility with Gut Microbial Transplantation

Recent studies indicate both clinical and mechanistic links between atherosclerotic heart disease and intestinal microbial metabolism of certain dietary nutrients producing trimethylamine N-oxide (TMAO). Here we test the hypothesis that gut microbial transplantation can transmit choline diet-induced TMAO production and atherosclerosis susceptibility. First, a strong association was noted between atherosclerotic plaque and plasma TMAO levels in a mouse diversity panel (n = 22 strains, r = 0.38; p = 0.0001). An atherosclerosis-prone and high TMAO-producing strain, C57BL/6J, and an atherosclerosis-resistant and low TMAO-producing strain, NZW/LacJ, were selected as donors for cecal microbial transplantation into apolipoprotein e null mice in which resident intestinal microbes were first suppressed with antibiotics. Trimethylamine (TMA) and TMAO levels were initially higher in recipients on choline diet that received cecal microbes from C57BL/6J inbred mice; however, durability of choline diet-dependent differences in TMA/TMAO levels was not maintained to the end of the study. Mice receiving C57BL/6J cecal microbes demonstrated choline diet-dependent enhancement in atherosclerotic plaque burden as compared with recipients of NZW/LacJ microbes. Microbial DNA analyses in feces and cecum revealed transplantation of donor microbial community features into recipients with differences in taxa proportions between donor strains that were transmissible to recipients and that tended to show coincident proportions with TMAO levels. Proportions of specific taxa were also identified that correlated with plasma TMAO levels in donors and recipients and with atherosclerotic lesion area in recipients. Atherosclerosis susceptibility may be transmitted via transplantation of gut microbiota. Gut microbes may thus represent a novel therapeutic target for modulating atherosclerosis susceptibility.     

Gut microbiota derived metabolites in cardiovascular health and disease

Trillions of microbes inhabit the human gut, not only providing nutrients and energy to the host from the ingested food, but also producing metabolic bioactive signaling molecules to maintain health and elicit disease, such as cardiovascular disease (CVD). CVD is the leading cause of mortality worldwide. In this review, we presented gut microbiota derived metabolites involved in cardiovascular health and disease, including trimethylamine-N-oxide (TMAO), uremic toxins, short chain fatty acids (SCFAs), phytoestrogens, anthocyanins, bile acids and lipopolysaccharide. These gut microbiota derived metabolites play critical roles in maintaining a healthy cardiovascular function, and if dysregulated, potentially causally linked to CVD. A better understanding of the function and dynamics of gut microbiota derived metabolites holds great promise toward mechanistic predicative CVD biomarker discoveries and precise interventions.     

肠黏膜屏障与肠道菌群的相互关系

人类肠道中微生物群与肠道环境相互作用以维持机体健康。肠黏膜屏障主要由黏液层、肠道菌群、肠道免疫系统和肠上皮细胞本身的完整性等构成。肠道作为直接与大量菌群接触的器官,其屏障功能在肠道健康中的作用尤为显著。肠道菌群与肠道屏障相互作用,保持肠道菌群与肠道屏障相对稳定,肠道菌群参与肠道免疫反应的建立,共同建立机体天然防御系统,在保持肠道免疫的动态平衡中具有重要作用。当两者之间的平衡被打破时,可诱发功能性胃肠病（如肠易激综合征）及免疫相关性疾病（如炎症性肠病）。本文主要阐述肠黏膜屏障与肠道菌群之间的相互关系以及与肠道屏障功能障碍相关的肠道疾病。     

The development of gut immune responses and gut microbiota: effects of probiotics in prevention and treatment of allergic disease

The infant's immature intestinal immune system develops as it comes into contact with dietary and microbial antigens in the gut. The evolving indigenous intestinal microbiota have a significant impact on the developing immune system and there is accumulating evidence indicating that an intimate interaction between gut microbiota and host defence mechanisms is mandatory for the development and maintenance of a balance between tolerance to innocuous antigens and capability of mounting an inflammatory response towards potential pathogens. Disturbances in the mucosal immune system are reflected in the composition of the gut microbiota and vice versa. Distinctive alterations in the composition of the gut microbiota appear to precede the manifestation of atopic disease, which suggests a role for the interaction between the intestinal immune system and specific strains of the microbiota in the pathogenesis of allergic disorders. The administration of probiotics, strains of bacteria from the healthy human gut microbiota, have been shown to stimulate antiinflammatory, tolerogenic immune responses, the lack of which has been implied in the development of atopic disorders. Thus probiotics may prove beneficial in the prevention and alleviation of allergic disease.     

消化道微生态与胰腺疾病

消化道微生态参与人体多种生理及病理过程,是消化领域的研究热点。消化道微生态可能与急慢性胰腺炎和胰腺癌等胰腺疾病关系密切,但学术界很少关注。慢性胰腺炎患者存在肠道菌群结构失衡,并易伴发小肠细菌过度生长。肠道菌群可能与自身免疫性胰腺炎等IgG4相关性疾病关系密切。急性胰腺炎患者存在肠道菌群结构变化,肠道屏障功能受损和细菌移位在急性胰腺炎疾病进展中起重要作用,但不同类型和疾病程度的急性胰腺炎患者肠道菌群结构和功能特征仍不清楚。牙周疾病和口腔微生态失衡会增加罹患胰腺癌的风险,但胰腺癌时肠道菌群的具体变化及作用仍不明确。本文就各类胰腺疾病背景下的消化道微生态研究现状及未来可能的研究方向进行阐述     

肠道微生物功能宏基因组学与代谢组学关联分析方法研究进展

近年来基于高通量基因测序的微生物组学研究极大加深了人们对微生物与健康和疾病关系的认识。然而基因测序方法不能直接测定微生物的功能活性,难以鉴定微生物中的关键功能分子,单独使用无法回答肠道微生物何种成员通过何种方式影响宿主等关键科学问题。单一组学研究弊端尽显,多组学联用势在必行。肠道微生物代谢组学以微生物群落所有小分子代谢物为研究对象,可发现肠道微生物随宿主病理生理变化的关键代谢物,为微生物组-宿主互作机制研究提供线索,成为微生物组学研究的重要补充。肠道微生物功能基因组学与代谢组学关联分析在宿主生理、疾病病理、药物药理等方面取得众多进展,展现良好应用前景。然而目前肠道微生物功能基因组学与代谢组学关联分析存在方法滥用、相关性结论与生物学知识相悖等突出问题。为帮助正确应用肠道微生物功能宏基因组学与代谢组学关联分析,本文综述了各种多组学数据整合分析方法的原理、优缺点与适用范围,并给出了应用建议。