肝细胞核因子在2型糖尿病发生中的作用研究新进展

肝细胞核因子(Hepatocyte nuclear factors,HNFs)是一类分布在肝、胰、肠、肾等多个组织器官,调节肝脏内基因特异性表达的一类转录因子。其主要亚型为HNF1、HNF3、HNF4和HNF6等,这些转录因子相互作用构成的复杂调控网络。2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus,T2DM)的基本病理生理机制是胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤,最终导致高血糖。近年来的研究表明,HNFs在胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤中发挥关键的调控作用。本文对HNFs在T2DM发生中的胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤作用研究新进展作以回顾性综述,旨在为认识T2DM发病机制及提出防治策略提供理论基础。     

肠道菌群对1型糖尿病肠道通透性及免疫作用机制研究进展

1型糖尿病(Diabetes mellitus type1,T1DM)是一种青少年易发的胰岛β细胞被定向破坏引起的自身免疫性疾病,其发病机制可能与遗传、环境、免疫等因素有关。近年来研究发现,肠道菌群可能作为环境因素参与了T1DM的进程。在T1DM患者及动物模型肠道内存在菌群失调,肠道菌群可通过调节肠道通透性、固有免疫和适应性免疫等影响T1DM的疾病进程。综述了近年来国内外学者对肠道菌群与T1DM的发病机制关系的研究新进展,以期为T1DM的防治提供参考。     

表观遗传学在2型糖尿病领域的研究进展

2型糖尿病(T2DM)是由遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传复杂性疾病,病因和发病机制至今未完全明了.最新研究发现,表观遗传学直接或间接参与糖尿病的发病,影响胰岛β细胞的发育和分泌功能,降低机体对胰岛素的敏感性等,最终导致T2DM的发生.因此,基因的表观遗传修饰如microRNA、DNA甲基化及组蛋白修饰在糖尿病的发生发展中起到了重要的作用,对其深入研究将为T2DM预防和治疗提供新的思路.     

胰高血糖素样多肽-1拮抗2型糖尿病胰岛细胞凋亡损伤（英文）

胰高血糖素样多肽-1(glucogen-like peptide-1,GLP-1)在胰岛素分泌过程中扮演重要角色,并在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效应,但有关其作用机制尚需更深入研究。本研究探讨GLP-1对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠模型胰岛细胞损伤的影响,观察GLP-1在T2DM大鼠胰岛细胞凋亡损伤机制中所发挥的作用。HE染色结果发现,糖尿病大鼠胰岛损伤。ELISA结果表明,糖尿病患者和糖尿病大鼠血清中GLP-1表达水平上调。放射免疫结果表明,GLP-1和谷氧还蛋白1(Grx1)促进HIT-T 15细胞分泌胰岛素,Cd抑制胰岛素的分泌。免疫组化结果表明,糖尿病大鼠GLP-1加药处理后,各组与糖尿病组相比,药物提高了Grx1和胰岛素表达水平,降低了胰高血糖素表达水平,同时降低了活性胱天蛋白酶3(caspase-3)的表达。本研究结果提示,GLP-1在肥胖T2DM大鼠胰岛细胞凋亡中起保护作用,同时可调节胰岛素和胰高血糖素水平,其机制可能与Grx1相关。     

锌转运蛋白8与1型和2型糖尿病的研究进展

ZnT8(zinc transporter,member8)是锌离子转运蛋白,主要定位于胰岛β细胞,能将胞浆锌离子转运至胰岛素储存/分泌性囊泡内,其转运功能降低会影响胰岛素合成、储存和分泌,能增加2型糖尿病(T2DM)的发病风险。ZnT8蛋白也可作为抗原引起β细胞自身免疫损伤,诱发1型糖尿病(T1DM)。ZnT8基因多态性是引起其锌离子转运功能和免疫原性变化的重要因素,与糖尿病的发生、发展密切相关。该文综述了ZnT8与T1DM和T2DM的研究进展,提示ZnT8可作为糖尿病防治的新药物靶点。     

巨噬细胞来源、分型及在Ⅰ型糖尿病中的作用

传统观点认为,巨噬细胞对胰岛β细胞的存活和功能不利,从而导致I型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)中β细胞功能衰竭,是T1D的主要发病机制之一。然而,最近研究发现,巨噬细胞不仅能在胰腺炎期间保护β细胞,还可在β细胞损伤后调节β细胞增殖和再生。研究显示,巨噬细胞在不同环境中具有向不同功能表型转化的潜力,因此,对T1D的不同作用很可能是其异质性所致。现主要就目前对巨噬细胞的来源和功能的异质性、以及其在胰腺发育和T1D中的作用作一综述。     

运动增加肥胖和2型糖尿病患者体内GLP-1水平的机制及意义

胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)的减少在肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)中的重要作用为运动降低体重和血糖、改善胰岛素敏感性,以及防治肥胖及T2DM的机制研究提供了一个新视角。近年来的研究发现,运动可能通过谷氨酰胺(glutamine, Gln)、白介素-6 (interleukin-6,IL-6)、游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)、交感-肾上腺髓质系统介导GLP-1的增加。增加的GLP-1可发挥改善胰岛β细胞功能,促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡、抑制食欲和胃排空以及降低chemerin等作用,从而提高胰岛素敏感性、减少能量摄入和改善血糖水平。这可能是运动防治肥胖、T2DM的机制之一,但仍需更多研究证实。该文就运动增加肥胖和2型糖尿病患者体内GLP-1水平的作用、机制及其生物学意义做一综述。     

肠道菌群与儿童1型糖尿病关系的研究进展

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）是胰岛β细胞被破坏而导致胰岛素绝对缺乏所致。T1DM绝大多数属于自身免疫性疾病,由遗传及环境因素共同参与其发病过程。儿童糖尿病95%以上为T1DM。近年来儿童T1DM发病率呈现逐年上升趋势。研究表明肠道菌群与儿童T1DM的发病密切相关,T1DM儿童肠道菌群分布失调,肠道菌群可能通过影响肠道免疫系统和改变肠壁通透性来参与T1DM的发病过程。动物实验的研究中,改变肠道菌群分布和应用益生菌可以预防和延缓T1DM的发病。干预肠道菌群是否会预防、延缓儿童T1DM的发生尚需要进一步的研究,希望干预肠道菌群能为预防和治疗儿童T1DM提供新的方向。     

FOXO1在胰岛β细胞中的表达及对增殖凋亡功能的影响

胰岛功能受损的分子机制研究是揭示2型糖尿病(T2DM)发病机制的核心问题．FOXO1是胰岛素信号下游的重要靶转录因子,参与胰岛的发育,但在分化成熟的胰岛β细胞中的功能尚未阐明．本研究采用免疫组化方法结合激光共聚焦技术观察FOXO1在胰岛的表达及细胞定位;通过基因介导的转移技术和siRNA干预技术,在培养的大鼠胰腺癌β细胞系（INS-1E）中特异高表达组成性活性的FOXO1(FOXO1-AAA)或抑制其表达水平,观察FOXO1表达水平的改变对β细胞增殖、凋亡的影响．免疫组化结果显示,FOXO1在正常胰腺组织中仅特异地表达在胰岛内．采用胰岛素与FOXO1的免疫荧光双标结合共聚焦观察进一步揭示,FOXO1主要表达在胰岛的β细胞中．Western印迹显示,腺病毒介导的基因转移技术在体外培养的INS-1E细胞中过表达FOXO1-AAA或其特异的siRNA均能有效地上调或抑制其表达水平3H-TdR掺入实验结果显示,降低FOXO1的表达显著促进细胞增殖;反之,高表达FOXO1显著抑制细胞增殖．与之相应,MTT检测结果显示,降低FOXO1的表达对细胞存活有显著促进作用,高表达FOXO1对细胞存活有显著抑制作用．进一步采用流式细胞仪检测细胞凋亡,结果显示降低FOXO1的表达使β细胞凋亡率降低,反之高表达FOXO1使β细胞凋亡率增加．研究结果证实,胰岛β细胞中的FOXO1参与β细胞的存活、增殖、凋亡的调节．病理性高表达FOXO1可能通过阻止β细胞增殖、促进β细胞凋亡从而减少β细胞的数量,在T2DM发生中可能起重要作用．     

天然黄酮类化合物治疗2型糖尿病的机制研究进展

2型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素抵抗或胰岛β细胞分泌功能缺陷为特征的代谢性疾病。黄酮类化合物在预防和治疗2型糖尿病中发挥着重要作用,其作用靶点多、机制复杂,尚难完全阐明。因此,明确黄酮类单体化合物的作用机制十分重要。黄酮类化合物可作用于胰腺β细胞、肝细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞中的多个靶点和不同的信号通路。本文分类综述了近年来天然黄酮类化合物抗2型糖尿病作用及机制的研究进展。     

氧化应激与2型糖尿病的研究进展

氧化应激与2型糖尿病(T2DM)的发生、发展密切相关.胰岛素抵搞(Insulin Resistance,IR)、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因.而氧化应激可以直接及间接激活细胞内的一系列应激信号通路,如核因子κ-B(Nuclear factor-KappaB,NF-κB)、c-Jun氨基端激酶(NH-terminal Jun kinase,JNK)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)等.这些应激通路的激活可以产生以下结果:(1)阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;(2)降低胰岛素基因表达水平,致胰岛素合成和分泌减少;(3)促进胰岛β细胞凋亡等.本文针对氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机制.     

胰高血糖素样多肽-1拮抗2型糖尿病胰岛细胞凋亡损伤

胰高血糖素样多肽-1（glucogen like peptide 1, GLP-1）在胰岛素分泌过程中扮演重要角色,并在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效应,但有关其作用机制尚需更深入研究。本研究探讨GLP-1对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）大鼠模型胰岛细胞损伤的影响,观察GLP-1在T2DM大鼠胰岛细胞凋亡损伤机制中所发挥的作用。HE染色结果发现,糖尿病大鼠胰岛损伤。ELISA结果表明,糖尿病患者和糖尿病大鼠血清中GLP-1表达水平上调。放射免疫结果表明,GLP-1和谷氧还蛋白1（Grx1）促进HIT-T 15细胞分泌胰岛素,Cd抑制胰岛素的分泌。免疫组化结果表明,糖尿病大鼠GLP-1加药处理后,各组与糖尿病组相比,药物提高了Grx1和胰岛素表达水平,降低了胰高血糖素表达水平,同时降低了活性胱天蛋白酶3（caspase-3）的表达。本研究结果提示,GLP-1在肥胖T2DM大鼠胰岛细胞凋亡中起保护作用,同时可调节胰岛素和胰高血糖素水平,其机制可能与Grx1相关     

棕榈酸诱导胰岛β细胞氧化应激和内质网应激的研究进展

2型糖尿病（T2DM）主要由胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗引起。棕榈酸作为人体内最丰富的游离脂肪酸之一，其体内含量过高易造成脂代谢紊乱，诱导胰岛β细胞功能障碍及胰岛素抵抗。这与T2DM的发生发展密切相关，但具体机制尚未完全明确。棕榈酸诱导胰岛β细胞发生的氧化应激和内质网应激（ERS）是影响胰岛β细胞功能以及破坏胰岛素信号传导的关键应激途径。棕榈酸通过增加线粒体氧化、二酰基甘油-蛋白质激酶C-还原型辅酶Ⅱ途径、改变线粒体呼吸链正常功能和炎症刺激加重氧化应激，通过影响内质网折叠能力、破坏胞内蛋白运输途径、上调未折叠蛋白反应相关转录因子、棕榈酰化、降解羧肽酶E和减少内质网中Ca2+促进ERS，加剧胰岛β细胞功能障碍和凋亡，最终导致T2DM的发生与发展。本文综述了棕榈酸与胰岛β细胞内氧化应激和ERS的关联性，介绍了蛋白激酶R抑制剂、人参皂苷Rg1和三黄汤等具有潜力的中、西医靶向干预药物，为T2DM的临床治疗提供新思路。     

血红素加氧酶-1与支气管肺发育不良

血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)是最广泛存在的抗氧化防御酶之一。血红素加氧酶-1(HO-1)是HO重要的同工酶,为一种氧化应激反应蛋白,具有机体保护作用。HO-1与HO分解产物组成机体重要的内源性保护系统,具有抗氧化损伤、抗炎及抗细胞凋亡等作用。支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是严重影响早产儿生存及远期生活质量的慢性肺部疾病,其发病机制复杂,氧化应激是其主要发病机制之一。HO-1作为一种重要的抗氧化剂,在BPD的发病过程中发挥重要作用。     

降钙素基因相关肽转基因预防小鼠自身免疫性糖尿病发病及其抗氧化应激机制

有证据表明,活性氧(reactive oxygens pecies,ROS)参与了胰岛β细胞自身免疫损伤,是自身免疫性糖尿病发病的重要原因之一。一氧化氮(NO)和过氧化氢(H2O2)介导了致炎性细胞因子对胰岛B细胞的损害,引起脂质过氧化反应,进而损伤胰岛细胞。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)在心肌细胞中可抑制ROS生成而具有细胞保护作用。通过CGRP裸质粒肌肉注射体细胞电针强化转基因方法,使骨骼肌持续表达CGRP,观察其对小剂量多次注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)造成的小鼠自身免疫性糖尿病发病的影响,进一步测定胰腺局部活性氧含量以及抗氧化酶的改变,探讨其抗氧化应激机制。结果发现,CGRP裸质粒直接注射入小鼠双后肢胫前肌。继以程控电针刺激导入(体内电穿孔法),可使血浆和骨骼肌组织CGRP表达水平显著增高,且持续4周以上;注射STZ同时给予CGRP转基因治疗可减轻胰岛β细胞损伤,显著降低自身免疫性糖尿病的发病率及血糖水平;CGRP转基因可显著抑制自身免疫性糖尿病小鼠胰腺局部活性氧和丙二醛的生成,增加过氧化氢酶(CAT)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性。结果提示,CGRP裸质粒直接注射、电针辅助导人转基因可获得CGRF持续高水平的表达,能够预防小鼠自身免疫性糖尿病的发病,其机制之一可能为CGRP抑制了活性氧对胰岛β细胞的损伤。     

白细胞介素-1β信号与β细胞功能

由胰岛β细胞功能失调,导致胰岛素分泌的相对或绝对的缺失,进而出现高血糖症状,是糖尿病的重要发病机制.目前认为糖尿病的发病与机体的炎症过程密切相关.作为炎症过程的重要调节因子白细胞介素-1β(IL-1β),通过激活MAPK、NFkB、PKC等信号通路,最终导致b细胞功能失调是糖尿病发生发展的重要原因.IL-1β在介导糖尿病的b细胞功能失调中发挥核心作用.     

人呼吸道合胞病毒感染对机体Th1、Th2影响的研究进展

人呼吸道合胞病毒(Human respiratory syncytial virus,HRSV)感染是儿童时期罹患病毒性毛细支气管炎和肺炎的首要原因,与高发病率、住院率、死亡率明显相关。HRSV感染引起机体免疫应答失衡是导致发病的主要因素,其引发细胞介导的免疫应答方式常见的有辅助型T淋巴细胞1型(T-helper type 1,Th1)应答和辅助型T淋巴细胞2型(T-helper type 2,Th2)应答。这两种T细胞亚型的分化途径密切相关,两者之间的失衡可能在HRSV感染的发病机制中起重要作用。进一步研究和阐明HRSV感染对机体Th1、Th2之间免疫应答的作用机制将对寻找具有治疗作用的潜在靶标、通路,设计、研制安全有效的HRSV疫苗和药物具有至关重要的推动作用。     

ROS与细胞自噬在Ⅱ型糖尿病中的生物学作用

Ⅱ型糖尿病发病因素复杂,长期高血糖和高血脂刺激所产生的氧化应激反应能调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌,促进胰岛β细胞凋亡、导致胰岛功能障碍,是糖尿病及其并发症发生发展中的一个重要因素;同时,细胞自噬作为一种分解代谢途径,在维持胰岛细胞内环境稳态中发挥重要作用。活性氧族(Reactive Oxygen Species,ROS)的产生是氧化应激的基本环节,同时与细胞自噬存在复杂密切的关系,ROS既有一定的细胞毒性损伤作用,同时还作为重要的细胞内分子,活化许多信号转导通路,特别是参与自噬的信号转导。本文就ROS与细胞自噬在糖尿病中的生物学作用进行综述,旨在探讨糖尿病的发生机制,为糖尿病的防治寻找新策略。     

基因技术在治疗2型糖尿病中的应用*

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一类由于胰岛β细胞损伤和机体对胰岛素耐受引发的慢性代谢性疾病,其快速增长的患病率和并发症所带来的高病死率已成为人类面临的医学难题。目前,T2DM主要是以降糖药物及胰岛素增敏剂等药物进行治疗,但是这类药物会产生严重的副作用,而且不能长期良好控制血糖和防止各种慢性并发症。因此,基因治疗是未来医疗发展的主要方向。基因治疗不仅可以靶向调控血糖水平进而提高降糖的效果,而且能够减少糖代谢异常引起的并发症,保护组织器官免受损伤。在认识传统药物治疗糖尿病的基础上,综述了基因技术在治疗T2DM中的应用,讨论了基因技术治疗T2DM的意义及存在的问题。基因技术的应用不仅有利于T2DM的预防和个体化治疗,同时也为糖尿病并发症提供了新的治疗途径。     

基因技术在治疗2型糖尿病中的应用*

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一类由于胰岛β细胞损伤和机体对胰岛素耐受引发的慢性代谢性疾病,其快速增长的患病率和并发症所带来的高病死率已成为人类面临的医学难题。目前,T2DM主要是以降糖药物及胰岛素增敏剂等药物进行治疗,但是这类药物会产生严重的副作用,而且不能长期良好控制血糖和防止各种慢性并发症。因此,基因治疗是未来医疗发展的主要方向。基因治疗不仅可以靶向调控血糖水平进而提高降糖的效果,而且能够减少糖代谢异常引起的并发症,保护组织器官免受损伤。在认识传统药物治疗糖尿病的基础上,综述了基因技术在治疗T2DM中的应用,讨论了基因技术治疗T2DM的意义及存在的问题。基因技术的应用不仅有利于T2DM的预防和个体化治疗,同时也为糖尿病并发症提供了新的治疗途径。