分子模拟在多黏菌素药理机制研究中的应用

多黏菌素是一种膜靶向的脂肽类抗生素,是临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。通过与脂多糖相互作用,多黏菌素破坏细菌外膜结构并导致细菌死亡。然而,受限于生物化学和结构生物学手段对细胞膜-药物相互作用的表征能力,目前对多黏菌素药理机制的认识还不充分,从而限制了新一代多黏菌素药物的设计和开发。为此,本文总结了近年来利用分子动力学方法对细胞膜系统与多黏菌素相互作用的研究进展,为深入理解多黏菌素药理机制与细胞膜系统的内在联系,加快新型抗生素药物研发提供新思路。     

质粒介导黏菌素耐药机制研究进展

黏菌素是一种多肽类抗生素,对革兰阴性菌具有较强的抗菌活性。由于其副作用大,一直以来黏菌素在临床中很少被使用。近年来,随着多重耐药菌,特别是耐碳青霉烯类肠杆菌的产生,黏菌素耐药基因mcr的研究逐渐受到重视。过去通常认为,黏菌素耐药性由染色体介导,无法在细菌间水平传播。mcr1基因的发现证明黏菌素耐药性还可能通过质粒介导水平传播。本文将介绍多种黏菌素耐药基因mcr及其流行特征、MCR作用机制和分类特点,为黏菌素的合理使用提供理论支持,以及采取针对性的预防措施。     

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌对多黏菌素耐药性的研究进展

多黏菌素是目前临床治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)感染为数不多的抗生素.近年来,对多黏菌素耐药的CRKP显著增加,为临床抗感染治疗带来前所未有的挑战.目前,CRKP对多黏菌素耐药的可能机制主要包括表达质粒介导的mcr基因、激活...     

质粒介导的黏菌素耐药基因mcr-1研究进展

mcr-1基因是迄今为止国际上首次发现的质粒介导的黏菌素耐药基因,可介导肠杆菌科细菌对多粘菌素类药物产生耐药并可通过质粒进行水平转移。最新研究表明该基因已通过IncI2、IncX4和IncHI2等流行性质粒以及可移动元件,在全球35个不同国家和地区的人、动物和环境源多种肠杆菌中广泛传播。这些研究对于深入了解mcr-1基因介导的黏菌素耐药和传播机制、全球流行分布特征奠定了基础,丰富了耐药性形成理论。文章主要介绍了不同来源肠杆菌科细菌中mcr-1的分布流行情况、耐药和传播机制、基因环境等方面的研究进展,探讨了其临床风险性以及后续应对措施,以期为相关科研人员和临床工作者提供参考,共同应对抗生素耐药日益严峻的局面。     

革兰阴性细菌对碳青霉烯类抗生素耐药机制的研究进展

目的 目前革兰阴性细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药形势日趋严峻,耐药率日益增高,菌种类型也从非发酵菌扩大到肠杆菌科细菌.其耐药机制主要以产碳青霉烯酶为主,辅以细菌外膜蛋白通透性降低、主动外排泵功能亢进和药物作用靶点青霉素结合蛋白改变等多种耐药机制协同作用.耐药基因众多,新耐药基因层出不穷,耐药机制复杂,给临床和科研带来了极大挑战.本文主要就革兰阴性细菌耐碳青霉烯类抗生素的机制及耐药菌的流行情况做一简要综述.     

细菌对大环内酯类抗生素耐药的机制及控制策略

随着大环内酯类抗生素在临床的广泛使用,细菌对大环内酯类抗生素的耐药性日趋严重。细菌对大环内酯类药物耐药的机制,包括靶位(核糖体)的改变,细菌对大环内酯类抗生素的主动外排,细菌产生灭活大环内酯的酶等。本文就大环内酯类药物的耐药机制作一综述,并根据其耐药机制,从大环内酯类抗生素的结构修饰和主动外排抑制剂的应用等方面讨论了控制耐药性的策略。     

细菌素的抗细菌耐药研究及应用现状

随着青霉素等抗生素的问世,人类因细菌感染所致疾病的死亡率大为降低;但在抗生素广泛应用至今,我们又面临着细菌耐药日趋严重、耐药菌感染难以控制、新抗生素研发脚步迟滞的严峻局势。如何应对这一全球性的难题,研究者们殚精竭虑,力求在抗生素以外寻求新的突破,有着比抗生素更悠久历史、同样具有抗菌活性的细菌素引起了研究者们的重视。但抗菌谱、产量等问题使细菌素的应用受到了限制,打破瓶颈成了当下研究的热点。本文主要对细菌素的研究现状、应用及异源表达做了相关综述。     

喹诺酮外排泵耐药基因oqxAB的耐药机制及其流行情况

oqx AB是编码Oqx AB外排泵蛋白的多重耐药基因,由2个开放阅读框oqx A和oqx B组成,其主要介导细菌对喹诺酮类药物的耐药。该基因最早是在大肠埃希菌pOLA52质粒上被发现,是质粒介导的喹诺酮耐药基因的重要成员之一。目前已经分别发现了11个oqxA和32个oqxB等位基因。oqxAB通过质粒进行水平传播,使受体菌株容易形成耐药性,增加了临床治疗的难度。该基因目前主要流行于肠杆菌科,但不能排除也存在于非肠杆菌科细菌,给人类与家畜健康造成巨大的威胁。本文综述了喹诺酮外排泵耐药基因oqxAB及其等位基因的发现、耐药机制、国内外流行特点,以期为临床和畜牧生产中合理使用喹诺酮类抗菌药物,减少oqxAB基因的流行提供资料。     

诱导耐药K562/ADM和转基因耐药K562/MDR细胞株的生物学行为和耐药机制的比较研究

目的探讨转多药耐药基因mdr1的K562/MDR细胞株作为单机制耐药模型的可行性,为进一步研究肿瘤耐药及其逆转奠定基础。方法实验分为3部分:(1)在电子显微镜下观察慢性髓细胞白血病急性红白变敏感细胞系K562,阿霉素(adriamycin,ADM)诱导耐药细胞株K562/ADM和K562/MDR耐药细胞株的生物学行为;同时测定3种细胞系的群体倍增时间;以观察药物诱导和基因转移是否对细胞的生物学行为造成影响。(2)以K562细胞为对照,用MTT法分别测定阿霉素、柔红霉素(daunorubicin,DNR)、长春新碱(vincristine,VCR)对3种细胞的半数致死量(IC50)。(3)多药耐药相关基因与蛋白的检测。免疫细胞化学法观察mdr1基因编码的P-糖蛋白(P-gp)的表达;流式细胞术检测P-gp、bcl-2的表达百分率;生化法测定细胞内谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)活性;RT-PCR法检测拓扑异构酶(to-poisomeraseⅡ,topoⅡ)mRNA的表达变化。结果(1)在超微结构上,K562/ADM的细胞器—线粒体出现水肿,K562和K562/MDR未见明显异常;K562的群体倍增时间为19.67±3.10d;K562/MDR为20.40±1.80d;K562/ADM为28.47±1.75d;(2)K562/ADM和K562/MDR细胞对ADM的耐药倍数分别为23.1和1.2倍;对DNR为84.9和14.4倍;对VCR为298.3和10.1倍。(3)与K562比较,K562/ADM细胞的P-gp和Bcl-2蛋白表达率高且topoⅡcDNA片段大小发生变化;K562/MDR仅P-gp表达率高。结论K562/MDR的生物学行为与亲本细胞K562相似,耐药机制单一,可作为单机制耐药模型,对某一耐药基因进行更为深入精确的研究,也可针对该耐药基因准确地筛选相应的逆转剂。     

多粘菌素耐药性的研究进展

多粘菌素因在多重耐药革兰氏阴性菌上的治疗效果良好,再度被应用于临床,其耐药水平在多种抗菌药中曾一度较低,但目前有研究表明多粘菌素的耐药率有增加趋势。作为抗击多重耐药革兰氏阴性菌的最后一道防线,如何抑制其耐药的发生就显得尤为重要。本文就多粘菌素的耐药性现状、产生机制及防控措施三个方面进行了综述,为指导临床科学合理使用多粘菌素及革兰氏阴性菌耐药菌株传播和蔓延的防控措施提供理论依据。     

鲍曼不动杆菌的耐药机制研究进展

鲍曼不动杆菌是临床常见感染菌,耐药性日益增强。其多重耐药性与可长期存活性将导致菌膜的形成,而这种可以抵抗抗菌素治疗的菌膜有着复杂的机构,在复杂结构中起到形成菌膜、维持菌膜稳定性的两个重要组成部分为胞外多糖(EPS)和菌膜相关性蛋白(the biofilm-associated protein,Bap),促使鲍曼不动杆菌躲避宿主免疫系统的攻击,因此针对鲍曼不动杆菌的治疗也愈发困难。     

幽门螺杆菌抗生素耐药机制研究进展

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染可引起消化性溃疡、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。随着抗生素耐药性的问题越来越严重,耐药机制的研究也不断深入。分子检测方法,尤其是核酸检测技术,可高效、快速、准确地检测幽门螺杆菌抗生素耐药基因及突变,对幽门螺杆菌感染的临床治疗发挥重要的指导作用,同时也可对幽门螺杆菌抗生素耐药性进行大规模及时有效监控。本文讨论了关于幽门螺杆菌抗生素耐药机制并着重总结了相关耐药基因及突变。     

昆虫抗药性分子机制研究的新进展

昆虫抗性机制的研究对于抗性监测、治理及新农药的研制具有重要意义。在过去几十年中,人们对与昆虫杀虫剂抗性有关的昆虫行为、生理代谢活动以及作用靶标等进行了广泛的研究。已经证实,昆虫的抗药性与行为改变、生理功能改变、解毒功能增强以及靶标不敏感性有关。近年来,随着分子生物学以及昆虫基因组学的发展,昆虫抗药性的分子机理有了突破性进展,已发现并克隆了一些靶标基因,与抗药性相关的基因突变也得到广泛验证。本文综述了昆虫的抗药性机理在分子生物学上的研究最新进展,重点阐述了与昆虫抗性相关基因的扩增、表达及基因结构的改变等相关内容。     

非一线抗结核药物耐药机制及耐药性诊断研究进展

结核病(Tuberculosis, TB)至今仍是世界三大传染疾病之一。2014年,TB导致的死亡人数已经超过HIV。二线抗TB药物是临床治疗耐多药TB(Multidrug-resistant TB, MDR-TB)的主要药物,然而某些MDR-TB患者由于未及时诊断、治疗方案不合理、所处区域医疗条件差等原因,逐渐发展成为广泛耐药TB(Extensively drug-resistant TB, XDR-TB),使治疗更加困难,其死亡率甚至与肺癌接近。目前结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的耐药性机制研究已经转向非一线药物,如二线、三线和一些新研发的抗TB药物,揭示这些非一线药物的耐药机制对于耐药TB的治疗和新型抗TB药物的研发具有重要意义。本文对目前临床上使用的主要非一线药物的耐药机制研究进行了综述,并对目前常用的TB耐药性诊断方法的优缺点进行了归纳比较。     

CSP介导的害虫抗药性新机制研究进展

CSPs(Chemosensory proteins)即化学感受蛋白,其在昆虫体内各个阶段均有表达,参与昆虫的多种生理过程,具有十分复杂的化学功能。CSPs基因介导昆虫抗药性是最新发现的害虫抗药性新机制,且近几年在几种昆虫中被报道。CSPs可以通过螯合作用大量结合农药,进而导致昆虫产生抗药性,但CSPs与杀虫剂的结合机理及其表达调控机制尚未被阐明。基于目前现状,本文系统综述了CSPs在昆虫抗药性中的功能以及抗药性相关酶的表达调控机制等方面的研究进展,分析其表达调控的可能机制,旨在为害虫抗药性机制研究提供新思路。