促进β-淀粉样肽聚集为目标的阿尔茨海默病治疗新策略探讨

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种具有复杂病理学特征的老年失智症.淀粉样蛋白级联假说与寡聚体毒性假说在解释AD病理机制方面占据主导地位. AD患者数量庞大,但目前尚未发现治疗AD的有效疗法,多数药物在Ⅲ期临床试验的结果不够理想.本文对影响β-淀粉样肽(β-amyloid, Aβ)聚集的国内外相关研究进展进行总结,并阐述小分子化合物加速Aβ纤维形成过程的可能机理.这一过程与传统疗法相悖却在动物模型中取得了相当好的疗效,意味着促进Aβ聚集可能成为AD治疗的新策略,为新药开发指明了新方向.     

淀粉样β蛋白和自由基对扑赡卵母细胞表达的大鼠脑谷氨酸受体功能的影响

目的探讨淀粉样β蛋白(Aβ1-40)和自由基对爪蟾卵母细胞表达的大鼠脑谷氨酸受体(GluR)功能的影响.方法采用Promega试剂盒提取3月龄大鼠脑组织总RNA和mRNA,并将50nl(50ng)的mRNA显微注射到每个爪蟾卵母细胞.注射后的卵母细胞在(19±1)℃条件下以改良的巴氏液孵育进行受体表达.这些表达的受体的激活电流采用双电极电压钳位技术记录.超氧阴离子自由基(SAFRs)和Aβ1-40于记录前12h、24h、96h分别加入孵育液.结果爪赡卵母细胞可以表达出M型ACh、谷氨酸、多巴胺、GABA和5-羟色胺受体.Aβ-40对表达的GluR有抑制效应,其程度依作用时间和浓度而异.20nmol/LAβ1-40作用24h对表达的GluR功能无影响.与SAFRs共同孵育时,20nmol/LAβ1-40作用12h即对表达的GluR功能有明显影响,60nmol/LAβ1-40作用12h即对表达的GluR有明显抑制效应(降低21%,P＜0.05),而60nmol/LAβ-40作用24h下降达52%.维生素E对这些效应有拮抗作用.结论自由基和Aβ对GluR具有抑制效应,该效应能被维生素E拮抗.Aβ可能通过抑制受体功能在AD病理生理学中起作用.     

靶向β淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疫苗研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍和记忆减退为主要临床特征的神经退行性疾病。目前,β淀粉样蛋白(Aβ)被认为是AD免疫治疗的关键靶标,其疫苗研究包括多肽疫苗、DNA表位疫苗及病毒载体疫苗等。我们简要地对近年来AD疫苗研究进展进行了综述。     

阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是与年龄相关的神经退行性疾病。记忆障碍通常是AD最早期和最明显的特征。β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉淀(老年斑)、Tau蛋白引起的神经纤维缠结是AD的典型病理特征。许多研究证实两者之间存在着极为复杂的互为因果关系,共同造成神经元的损害。     

β淀粉样肽在阿尔兹海默病中作用的逐步认识

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年痴呆症中最常见的一种疾病,其特征性病理变化之一是大脑内淀粉样斑块积累。自从淀粉样斑块的主要成分被发现是β淀粉样肽(Aβ)后,大量研究表明,Aβ积累在AD的大脑病理变化和认知障碍中起重要作用。在AD大脑中,Aβ以可溶和不可溶的聚合形式在细胞内外积累。介绍了Aβ积累在AD中起重要作用的依据,人们对于不同聚合形式的Aβ和细胞内外积累的Aβ在AD中的作用的认识过程和存在的问题。     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

β—淀粉样肽、氧应激与Alzheimer病

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病 (ＡＤ)患者的神经病学特征是脑组织萎缩 ,出现大量的淀粉样斑块 (ａｍｙｌｏｉｄｐｌａｑｕｅｓ ;亦称老年斑 ,ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ ,ＳＰ)和神经纤维缠结 (ｎｅｕ ｒｏｆｉｂｒｉｔａｒｙｔａｎｇｌｅｓ)沉积。ＡＤ病人痴呆的程度与淀粉样斑块的发展呈正相关。老年斑的主要成分是 β 淀粉样肽 ( β ａｍｙｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅ ,又称 β ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ ,Ａβ) ,其分子量约为 4 .2ｋＤ ,由 39～ 4 3个氨基酸残基组成。Ａβ来自一种跨膜糖蛋白———β 淀粉样质前体蛋白 (ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒ…     

与人类疾病相关的淀粉样短肽

有些天然蛋白质可通过错误折叠形成淀粉样纤维,并进一步沉积导致淀粉样病变,被认为是许多重大人类疾病的病理基础。因此,阐明天然蛋白质错误折叠、聚集形成淀粉样纤维的分子机制,是预防、诊断和治疗相关疾病的关键。研究者们从天然蛋白质中鉴定出许多能够形成淀粉样纤维的关键短肽片段,即淀粉样短肽,对它们形成淀粉样纤维的能力及其在完整蛋白质聚集过程中的决定性作用进行深入研究。本文对近年来人类疾病相关淀粉样短肽的研究展开综述。首先,介绍鉴定淀粉样短肽的标准及其相应的研究方法和技术手段;并回顾近年来与一些重大人类疾病相关的淀粉样短肽,尤其是与神经退行性疾病相关淀粉样短肽的进展情况,对淀粉样短肽中出现频率较高的氨基酸残基及其可能的自组装原理进行总结分析;最后,展望这些淀粉样短肽作为靶点在相关疾病诊断和治疗方面的意义,并初步探讨它们作为新型生物材料在生物医学工程领域的应用前景。本文一方面为阐明天然蛋白质形成淀粉样沉淀的分子机制提供参考,另一方面也为相关疾病的治疗提供思路,同时也为新型生物材料的开发提出潜在的可能性。     

阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以老年人高发、伴有严重认知障碍的神经退行性疾病。淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）是在AD患者脑中发现的主要病理分子，其在AD发生发展中扮演着重要的角色，据此提出的淀粉样蛋白级联假说受到学界广泛认可。但目前针对以Aβ为靶点的治疗手段屡次失利，表明淀粉样蛋白级联假说已不足以全面描述AD的症状及发病机制，需要重新审视Aβ在疾病中的作用。本文综述淀粉样蛋白级联假说的提出及其发展、Aβ在AD中的作用和靶向Aβ的治疗效果，以期全面认识Aβ，为AD治疗提供新的思路。     

β-淀粉样肽诱导小胶质细胞培养上清致海马神经元损伤模型的建立

目的：建立β淀粉样肽（Aβ1-40）诱导激活小胶质细胞的上清致海马神经元损伤的细胞模型,并初步研究神经元损伤的机制。方法：用不同浓度的可溶性Aβ1-40诱导激活小胶质细胞,光镜下观察不同时间点的细胞形态,ELISA检测其分泌的肿瘤坏死因子仪;用激活后的小胶质细胞条件培养基刺激海马神经元,光镜下观察细胞形态,Western blot检测刺激后海马神经元内诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和硝基酪氨酸（NT）的表达水平,ELISA检测海马神经元内胱冬蛋白酶-3（caspase-3）活性来评价神经元的损伤程度。结果：终浓度为10μmol／L的Aβ1-40与小胶质细胞孵育24h后,取上清液加到培养的海马神经元,孵育24-72h,海马神经元较对照组形态有明显变化;经Western blot检测,神经元内iNOS、NT表达明显增加;ELISA检测神经元内caspase-3活性明显增高。结论：小胶质细胞被Aβ1-40激活后,其释放物有明显的致神经元损伤效应,表明建立了神经元损伤模型。     

β-淀粉样肽前体蛋白的结构及生物活性

β－淀粉样肽前体蛋白是ＡＤ患者脑内神经炎斑的主要成分－－β－淀粉样肽的代谢前体。其基因定位于人第２１号染色体,经可变剪接可产生１０种转录物。β－淀粉样肽前体蛋折广泛表达于几乎所有的神经元和非神经元组织,具有一个较长的细胞外肽链、单一跨膜区及一个短的胞内区域。研究表明,它具有神经营养、调节细胞粘附及抑制丝氨酸蛋白酶等多种生物活性。现有资料还提示β－淀粉样肽前体蛋白可能是细胞因子（或其类似物）的受体。     

乙酰胆碱酯酶(AChE)与β淀粉样肽(Aβ)的相互关系

老年性痴呆症(Alzheimer‘s Disease,AD)是一种慢性的、进行性的神经系统退行性疾病。主要特征为各方面智力的损伤,包括学习记忆、语言、读写、行为,以及对周围环境的识别,最终可导致死亡。它有三大病理特征：(1)主要由β淀粉样肽(β—amyloid peptide,Aβ)沉积而成的淀粉样斑;(2)由高度磷酸化的Tau蛋白组成的神经纤维缠结;(3)神经元及神经突触的丢失。在AD疾病的发病机制及治疗的对策中,AD和乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)都有重要的作用。近年来对Aβ和AChE在AD疾病发生发展过程中相互作用的研究有了越来越多的报道。在此,作者对Aβ和AChE的关系作一综述。     

自噬稳态调控与阿尔茨海默病防治策略

自噬是真核细胞中降解易聚集蛋白质的重要途径,以应激和损伤时更为显著。自噬与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)密切相关,在AD中起到"双刃剑"的作用,与致病性β淀粉样肽(Aβ)和细胞骨架相关tau蛋白的生成和代谢都有密切的关系。随着对自噬机制的深入了解,人们发现了自噬在AD病理过程中的调节作用。综述了自噬的基本机制、自噬与AD发病的互作关系以及如何从自噬的信号转导途径入手,调整AD自噬稳态及重平衡,从而探索新的AD治疗性药物靶标。     

Aβ的外周清除与阿尔茨海默病

脑β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病的核心问题。Aβ的沉积与其生成和清除失衡有关,尤其是清除障碍是导致Aβ沉积的主要原因。Aβ经RAGE,LRP1及P-gp介导跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运至外周和经血管旁淋巴引流途径到达局部淋巴结是脑Aβ转运至外周进而发挥外周清除效应的两条途径,亦是Aβ清除的主要途径。RAGE,LRP1及P-gp表达异常、血管旁淋巴引流途径受阻及外周清除组织功能障碍均会影响Aβ外周清除,促进AD病程的进展。因此干预BBB上转运体的功能及血管旁淋巴引流通路,实现外周组织的清除效应,有利于Aβ外周清除。随着外周Aβ清除,脑Aβ则会源源不断转运至外周,发挥外周降解效应,即外周Sink效应。基于外周Sink效应,将AD治疗重点由促进Aβ脑内清除转为外周清除将是一条有效且相对安全的途径。     

APP17肽对β—淀粉样肽及有关蛋白质表达的影响

本研究选用人类野生型SY5Y及SY5YA4CT基因转染细胞,应用免疫沉淀Western Blot等分析方法研究APP17肽对β-淀粉样肽及有关蛋白质如IDE,NT－3,NF表达的影响,探讨其影响神经元存活和退变的可能机理,结果发现,APP17肽能抑制转染细胞Aβ胞外分泌,并能促进野生型SY5Y细胞中IDE的表达,同时对内源性NT－3和NF的表达也有促进作用,提示：APP17肽抑制Aβ分泌和促进内源性神经营养因子的表达可能是其支持神经元存活,改善神经退变的机理之一。     

β淀粉样蛋白对线粒体作用的研究进展

阿尔茨海默病的一个重要病理特征是胞外β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑,β淀粉样蛋白可以引起氧化损伤以及神经细胞凋亡等。随着研究的深入,在细胞内也发现了β淀粉样蛋白的存在。线粒体是细胞内ATP和活性氧自由基产生的主要部位,在氧化损伤和细胞凋亡过程中起到重要的作用。近年的研究表明,β淀粉样蛋白对线粒体有很重要的作用。该文主要针对这一领域的进展,介绍了阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白对线粒体多个生理过程的作用以及这些作用在阿尔茨海默病中产生的影响。     

胆固醇与阿尔茨海默病

胆固醇与心血管病的关系已众所周知 ,但胆固醇在阿尔茨海默病 (ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)中的作用 ,还未引起人们的重视。最近Ｍａｒｘ在 2 0 0 1年 1 0月 2 6日《科学》(Ｓｃｉｅｎｃｅ ,Ｖｏｌ2 94:50 8)上发表了一篇简单的综述 ,从细胞、动物实验到临床 ,用降胆固醇药他丁类(ｓｔａｔｉｎｓ)观察了胆固醇与 β淀粉样肽 (β ａｍｙ ｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅ ,Ａβ)多肽形成的关系 ,证实高胆固醇是ＡＤ的危险因素。1 0年前法医病理学家Ｓｐａｒｋｓ发现在意外死亡者的尸体中 ,凡是有心脏病者 ,在脑内都有含淀粉样变异的斑块 …     

早老素与阿尔茨海默病

早老素(presenilin,PS)与阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,AD)密切相关,其基因突变是遗传性家族型AD的主要病因。PS可能作为γ分泌酶和(或)通过影响蛋白质的膜转运参与β淀粉样前体蛋白质(β-amyloid precur-sor protein,APP)代谢生成Aβ42的过程,而PS多蛋白质复合物的形成可能是其中的关键步骤,突变的PS则通过“获得功能”的方式引起Aβ42的产生和沉积增加。PS还可能通过影响未折叠蛋白质反应等多种途径来影响神经细胞对凋亡的敏感性。本综述旨在探讨PS在AD中的上述病理作用。     

β淀粉样蛋白导致的线粒体损伤研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,但目前对于AD发病机制尚不清楚．越来越多的研究表明,β淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ)引起的线粒体结构异常和功能损伤在AD的发病过程中发挥重要作用． Aβ引发线粒体损伤的机制主要为诱导线粒体能量代谢中几种关键酶的活性下降、线粒体分裂/融合平衡的破坏以及线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放．综述了Aβ引发线粒体损伤的以上几方面机制在近年来取得的进展．     

β-淀粉样肽的细胞内毒性与线粒体通透性转变孔道

β-淀粉样肽（amyloid—β peptide,Aβ）是阿尔采末病患者脑内老年斑的主要成分,具有很强的神经毒性。近年来,研究发现细胞内产生和聚集的Aβ可以通过多种途径发挥其神经毒性作用。利用离体线粒体模型发现,Aβ可以导致线粒体通透性转变孔道（mitochondrial permeability transition pore,MPTP）开放。MPTP开放会进一步加剧线粒体功能的损伤,并可导致细胞色素c和凋亡诱导因子释放,在线粒体介导的细胞死亡中具有重要作用。Aβ引起的MPTP开放可能是胞内Aβ导致神经元死亡的重要通路,研究Aβ对该孔道的影响将有助于阐明Aβ的毒性机理并以期找到减轻Aβ损伤的新策略。