浅议与APL预后密切相关的因子

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)的一种特殊亚型。近年来随着全反式维甲酸和三氧化二砷的靶向治疗日益规范化,APL的预后已很大程度上得到提高,成为AML中预后最好的亚型,但仍有15%的患者发生复发。越来越的学者致力于研究影响APL预后的因素,以往很多人们关注过的因子在近来的研究中也发现在APL中起着重要的作用,如FLT3、CD56、Fas等,以及新近证实的一些特殊基因的表达也影响着APL的预后,BAALC低表达与APL预后正相关,与其相反Ets相关基因(ERG)高表达与APL预后负相关。在此本文总结了近年来人们在APL预后研究的进展,这些因素的发现,使人们对APL发病机制有了更深一层的了解,便于临床上早期对APL患者进行危险分层,对高风险的APL患者采用个体化治疗,也可成为日后治疗APL的新靶点。     

急性白血病基因突变与多步骤发病机制和临床相关性

急性髓细胞白血病(AML)是一组在发病机制和临床行为方面差异较大的疾病.在急性早幼粒细胞白血病中(APL),PML-RARα是APL的关键驱动(driver)突变,具有显性负的调控作用,影响髓系分化、凋亡和DNA复制和修复,其特殊结构使其成为全反式维甲酸和三氧化二砷的靶标.随着第二代测序技术的发展,在AML中发现了一些新的基因突变,其中DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)突变是与表观遗传学相关的、与AML较差预后有关的基因事件.在1185例AML的基因分析中,研究发现与表观遗传学相关的第Ⅲ类突变与老年、高WBC及较差的临床预后有关.AML的发病是多步骤的,涉及不同通路上不同分子事件的相互作用,目前认为影响转录因子和信号传导通路的分子事件相互作用是AML完全发病的重要模式之一.     

白血病致病基因产物靶向治疗: 从急性早幼粒到其他类型白血病

近20年来, 上海血液学研究所应用全反式维甲酸(ATRA)作为分化诱导剂治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)获得了重大突破, 使肿瘤细胞逆转的设想从理论走向实践, 也使ATRA治疗APL成为肿瘤诱导分化疗法最成功的典范. 本研究组在国际上首先发现了APL变异型染色体易位t(11; 17)(q23; q21), 并克隆了APL特异的染色体易位t(15; 17), t(11; 17)和t(5; 17)所形成的PML-RARa, PLZF-RARa与NPM-RARa融合基因, 建立了APL系列转基因小鼠, 证实了其在白血病发病中的作用. 核受体共抑制物(CoR)与PML-RARa形成的复合物受ATRA调控, 而ATRA不能使PLZF-RARa与CoR形成的复合物发生解离, 不仅从分子水平阐明了ATRA治疗APL疗效的差异, 还开辟了针对细胞转录调控治疗的新途径. 从1994年起, 本研究组应用三氧化二砷(As₂O₃)治疗复发的APL取得成功, 完全缓解率可达70%~80%, 还发现As₂O₃对APL的治疗呈剂量依赖性的双重作用, 即小剂量时诱导细胞发生部分分化, 而较高剂量时诱导细胞凋亡. 进一步研究发现, As₂O₃可使PML的第160位赖氨酸与泛素样SUMO-1结合, 导致PML-RARa降解. 虽然ATRA与As₂O₃的作用靶点均为异常转录因子PML-RARa, 但前者通过针对RARa受体, 后者通过PML SUMO化后使PML-RARa致病蛋白发生降解, 进而诱导APL细胞分化或凋亡. 由于ATRA和As₂O₃作用途径不同且无交叉耐药, 最近本研究组对初发APL进行了联合用药的临床试验, 结果显示, 在随访18个月后, 20例接受ATRA与As₂O₃联合治疗的APL病人无一例复发, 而37例单独应用ATRA或As₂O₃的病人中有7例复发, 获得了迄今为止成人急性白血病治疗的最好疗效, 也使APL成为第一种可能被治愈的成人白血病. 白血病致病基因产物靶向疗法在APL的成功经验将扩展到其他白血病. 联合应用STI-571与砷剂治疗慢性粒细胞白血病已在临床和实验中崭露头角, 这一治疗方案是基于针对ABL异常的酪氨酸激酶活性与降解BCR-ABL融合蛋白的双重靶向作用. 在M2b型白血病中应用新型靶向降解AML1-ETO融合蛋白和降低C-KIT异常酪氨酸激酶活性的药物, 也将为该类白血病提供新的治疗方案.     

APL的发病分子机制和治疗进展

急性前髓细胞性白血病(APL)是急性髓细胞样白血病(AML)的一个亚型,它的分子生物学特征为95%的患者有15号染色体前髓细胞性白血病基因(PML)与17号染色体视黄酸受体(RARα)基因的融合易位表达.维甲酸(ATRA)单药治疗能使APL患者达90%的缓解率,化疗药物与ATRA的联合应用更能降低患者复发率,改善生存;三氧化二砷(ATO)能使复发患者缓解率达到90%.这篇文章主要综述APL的发病分子机制和治疗进展.     

NEJM：靶向药物治疗白血病效果更佳

日前,意大利40个血液病研究中心和德国27个类似机构合作,以150多名急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）人为研究对象,其中各一半的病人分别接受靶向药物治疗和化疗。结果显示,靶向药物治疗急性早幼粒细胞白血病的生存率高于结合药物的化疗。     

Daxx在急性白血病的表达及意义

目的研究Daxx在急性白血病(AL)中的表达及其与AL的分型、临床特征、疗效及预后的关系.方法应用免疫组织化学方法检测88例初治AL骨髓细胞Daxx蛋白的表达情况,分析其与FAB分型、临床特征、疗效及预后的关系.结果急性髓细胞白血病(AML)骨髓细胞中Daxx的表达显著高于正常对照组(P<0.05)与急性淋巴细胞白血病(ALL)组(P<0.05).在AML亚型中,Daxx在M3中的表达显著高于M1,M2,M3,M4和M5.采用逐步回归法分析,校正其它参数,Daxx的表达与初诊时的白细胞数及骨髓原始细胞数目呈正相关,与疗效呈负相关. 结论 Daxx在急性髓细胞白血病中广泛表达,其表达的紊乱可能在AML的发病中起作用,还与AML的某些临床特征、疗效及预后密切相关.     

自噬与急性早幼粒细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓性白血病的一种亚型,其分子特征是具有t(15;17)(q22;q21)染色体易位,并形成融合肿瘤蛋白,进而阻止早幼粒细胞分化成熟。全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)作为经典的治疗APL的药物,能够通过转录调节并激活泛素-蛋白酶体通路,促进融合肿瘤蛋白降解,发挥其临床抗白血病的功效。最近的研究发现,ATRA与ATO均能够诱导APL细胞自噬,且自噬在融合肿瘤蛋白降解及诱导早幼粒细胞分化中发挥至关重要的作用。我们简要综述近年来APL的研究进展及自噬在APL治疗中的作用。     

靶向CD123抗原嵌合受体T细胞治疗急性髓系白血病的研究

急性髓系白血病(AML)是一种预后较差的血液系统恶性肿瘤,迫切需要新的治疗手段。随着嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)技术的发展并在B细胞肿瘤中取得显著疗效,人们把目光投入更多的实体瘤与血液肿瘤靶点中。CD123分子是CAR-T治疗AML的潜在靶点,抗CD123 CAR-T具有靶向清除白血病干细胞(LSCs)及原始细胞的能力。本研究总结了目前在靶向CD123 CAR-T治疗急性髓系白血病目前的研究进展。     

早幼粒细胞白血病分子遗传学诊疗技术在临床中的应用

目的:综合多种急性早幼粒细胞白血病(APL)分子遗传学检测方法,比较染色体核型分析(CC)检测方法在临床诊疗中的应用优势.方法:采用急性早幼粒细胞白血病(APL)临床诊断中常用的分子生物学(反转录筑巢式聚合酶链反应--Rf-nest-PCR)、细胞形态学和荧光原位杂交(FISH)方法分别对83例来本院初、复诊的APL患者的骨髓标本进行分析,将结果分别与染色体核型分析(CC)的结果进行比较.结果:83例APL患者中染色体诊断出现典型的t(15;17)异位为79例,占总人数的95.2％;2例出现复杂染色体变化即t(15;17)+7和t(15;17)+9,占总人数的2.4％;1例出现t(11;17)异-位,占总人数的1.2％;1例为正常.PCR对融合基因检测阳性率为92.8％;细胞形态学检测结果阳性率为92.8％;荧光原位杂交阳性率为97.6％.结论:染色体核型分析是对APL疾病诊断的可靠法,特别是在对一些复杂核型的判断上相对于PCR和细胞形态学以及FISH的检测方法上均有很大优势,是其他诊断方法无法取代的.     

亚砷酸诱导分化的急性早幼粒细胞白血病细胞浸润人脑膜组织的体外模拟及其分子机制研究

目的:探讨急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)合并中枢神经系统白血病的发病机制。方法:采用流式细胞术检测亚砷酸(Arsenious acid, ATO)诱导分化前后的APL细胞及人APL细胞株NB4细胞表面CD56、CXCR4的表达;用荧光染料-羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯标记ATO分化的APL(APL/ATO)、NB4细胞(NB4/ATO);用微重力旋转培养法体外模拟APL细胞浸润人脑膜组织,观察组织学及超微结构。结果:ATO诱导后,APL/ATO细胞表面CXCR4的表达明显高于诱导前(35.2±9.5%vs. 18.6±4.9%);NB4/ATO细胞表面CXCR4的表达明显高于诱导前(39.6±2.6%vs. 21.0±7.3%);APL/ATO细胞表面CD56的表达明显高于诱导前(36.6±8.9%vs. 25.8±5.15%);NB4/ATO细胞表面CD56的表达明显高于诱导前(44.6±8.4%vs. 25.6±2.4%)。组织学实验结果显示对照组脑膜组织未见NB4、APL细胞浸润,实验组可见APL/ATO、NB4/ATO细胞浸润到人脑膜组织中;荧光显微镜下可见被标记的APL/ATO、NB4/ATO细胞浸润到人脑膜组织中,扫描电镜见APL/ATO、NB4/ATO细胞浸润到脑膜组织中。结论:本研究采用微重力旋转培养系统体外模拟了ATO诱导分化的异常早幼粒细胞浸润人脑膜组织,APL细胞和NB4细胞CXCR4、CD56的表达升高可能是ATO诱导治疗APL所致的中枢神经系统浸润的分子机制之一。     

CD47 在急性白血病干细胞中的表达及其对临床疗效及预后的影响

目的:探讨CD47在急性白血病患者骨髓白血病细胞的表达及其临床意义。方法:选择2013年5月-2015年5月在我院确诊的急性白血病患者101例作为研究对象,其中急性淋巴细胞白血病50例(ALL组),急性髓系白血病51例(AML组)。另选取同期在我院接受体检的健康志愿者39例作为对照组。采用流式细胞仪检测白血病细胞表面CD47的表达情况,并分析CD47表达与急性白血病患者临床疗效及复发情况的关系。结果:急性白血病患者白血病细胞CD47的阳性表达率明显高于健康对照组,差异具有统计学意义(P0.05);而ALL组与AML组患者白血病细胞CD47的阳性表达率比较差异无统计学意义(P0.05);CD47阴性表达的急性白血病患者CR率显著高于阳性表达者,差异具有统计学意义(P0.05);ALL组和AML组CD47阴性表达患者CR率显著高于CD47阳性表达患者,差异具有统计学意义(P0.05),但两组之间比较,差异无统计学意义(P0.05);CD47阳性表达的急性白血病患者复发率显著高于阴性表达患者,差异具有统计学意义(P0.05);ALL组和AML组CD47表达阳性患者复发率明显高于阴性患者,差异具有统计学意义(P0.05),但两组之间比较差异无统计学意义(P0.05)。结论:急性白血病患者白血病细胞表面CD47的表达异常升高,且与白血病患者的疗效和预后有关,CD47可能作为一种急性白血病的诊断及疗效和预后的辅助评估指标。     

急性白血病患者血清、脑脊液趋化因子SDF-1测定及意义

目的:为了探讨基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)及其受体CXCR4在急性白血病血清及脑脊液中的变化及临床意义。方法:用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定45例急性白血病患者的血清及40例急性白血病患者的脑脊液中SDF-1,并分别与正常对照组比较。结果:1.ALL患者组、AML患者组及正常对照组血清的SDF-1水平分别为4255.46±2685.83,2405.10±905.24,2338.24±671.21(pg/ml),其中ALL组患者明显高于AML组及正常组,且差异具有统计学意义(P<0.05)。CNSL患者组及非CNSL患者组SDF-1血清水平分别为3696.30±432.49,3136.62±2157.64(pg/ml),组间无显著差别。2.ALL患者组、AML患者组及正常对照组脑脊液SDF-1水平分别为4576.15±1547.96,3097.20±1408.45,1983.61±857.98(pg/ml),其中急性白血病组高于正常对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),ALL组高于AML组,差异也具有统计学意义(P<0.05)...     

急性前髓细胞性白血病细胞诱导分化实验的研究进展

急性前髓细胞性白血病或急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的血液系统恶性克隆性疾病,其特点是异常早幼粒细胞无限增殖伴分化受阻,是白血病中最危重的一种类型。95%以上的APL患者具有（t15;17）染色体异常,形成PML/RAR融合基因,几乎存在于所有的APL细胞中,成为APL细胞的一个特异性标志,是APL发病重要分子基础。自从全反式维甲酸（ATRA）成功用于临床诱导APL分化以来,对诱导分化剂的作用机制的研究已取得很大的进展。本文主要对APL细胞遗传学和分子生物学特征、发病机制、诱导分化机制、分化后细胞表型变化等方面对APL细胞诱导分化实验的研究进展进行综述。     

急性早幼粒细胞白血病巩固治疗现状及进展

急性早幼粒细胞白血病(APL)曾被认为是最迅速的致命白血病,特点为临床表现凶险,早期死亡率高,治愈率低。药物全反式维甲酸及亚砷酸的应用,使APL的治疗取得了很大成功,其完全缓解率可达90%。然而APL的复发率仍然较高,约15%-30%。降低复发率和提高长期生存已成为研究重点,如何选择合理的缓解后治疗策略至关重要。缓解后治疗一般包括巩固治疗和维持治疗,而最佳治疗方案的确定仍然有待商榷。因此,本文就APL缓解后巩固治疗回顾相关文献进行整合分析,综述APL巩固治疗的研究进展。     

Gene and Dev:白血病治疗新靶点或可避免严重副作用

正来自澳大利亚墨尔本的研究人员发现他们能够通过靶向一种蛋白质分子阻止癌细胞生长,他们发现的这种叫做Hhex的蛋白或可成为治愈急性髓系白血病(AML)的关键分子。相关研究结果发表在国际学术期刊Gene and Development上。AML是一种极具侵袭性的血液癌症,并且发病突然,癌细胞生长迅速,病人的预后情况非常差。目前治疗AML的方法都存在非常严重的副作用。大约有四分之三的病人会在短时间治疗之后出现复发情况,病人的五年生存率只有大约24%。     

急性髓性白血病预后免疫相关基因的生物信息学分析

急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病,复发率高,预后差,临床缺乏准确而稳健的预后标志物.本研究旨在构建一个免疫相关基因(immune-related genes,IRGs)的拟合模型来预测AML患者的预后.首先,从TCGA中下载AML样本的基因表达谱数据...     

急性髓系白血病mRNA与非编码RNA差异表达谱及CeRNA调控网络分析

利用GEO数据库(gene expression omnibus database)通过生物信息学分析方法探讨急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)的发病机制。检索GEO数据库中AML相关芯片数据集GSE142698、GSE142699和GSE96535。利用GEO2R分析得到差异mRNAs、miRNAs以及差异lncRNAs。利用在线生物信息学分析工具DAVID对差异mRNAs进行GO富集分析和KEGG通路分析。利用miRWalk数据库预测AML相关miRNAs的靶向mRNAs,利用Spongescan数据库预测AML相关miRNAs的靶向lncRNAs,构建lncRNA-miRNA-mRNA竞争性内源RNA （competing endogenous RNA,ceRNA）调控网络。共筛选出29个显著差异mRNAs、70个显著差异miRNAs和20 005个显著差异lncRNAs。GO富集分析和KEGG通路分析显示,差异表达基因主要涉及蛋白磷酸化、细胞分裂、细胞增殖的负调控、基因表达的正向调节、周期蛋白依赖的丝氨酸/苏氨酸激酶活性的调节等生物过程以及细胞周期、细胞衰老、癌症通路、PI3K-Akt通路等信号通路。将miRWalk数据库预测的靶向mRNAs与差异mRNAs取交集,Spongescan数据库预测的靶向lncRNAs与差异lncRNAs取交集,分别确定了25个mRNAs、6个lncRNAs参与AML相关ceRNA调控网络的构建。结果表明,lncRNAs可能作为关键的ceRNA,通过调控miRNA和相关靶基因参与AML的发生与发展,研究结果为AML诊断和治疗的分子生物学研究提供了新的依据。     

无膜亚细胞器PML核体的分子组装机制及其在癌症和感染性疾病中的研究进展

早幼粒细胞白血病蛋白(promyelocytic leukemia protein, PML)最早在急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)患者体内被发现。PML本身是一种抑癌蛋白,也是PML核体(PMLnuclearbodies,PMLNBs)的核心组成部分。PMLNBs可以介导转录调控、蛋白修饰、细胞的衰老和凋亡等多种重要的细胞生物学过程。在APL的治疗中,针对PML的靶向治疗已经被证明是一种有效的治疗方式。已有大量的研究表明, PML蛋白和PML核体不仅在APL的发病和治疗中起着重要作用,同时也在多种癌症的发生、发展以及病毒感染中发挥着重要作用。该文回顾了PML领域近年来的研究突破,从PML的形成、相分离、翻译后修饰再到PML在多种癌症和病毒感染中的作用,以此提示PML在癌症靶向、病毒感染的治疗上或许还有更多的应用潜能。     

以CD27的胞外结构域为嵌合抗原受体构建靶向CD70的CAR-T细胞

该研究以CD27分子的胞外段的部分肽段为嵌合抗原受体构建靶向CD70的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞并在体外验证其功能。通过流式细胞术检测急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞系的CD70靶抗原的表达情况,利用基因工程方法构建包含4-1BB共刺激因子的第二代Anti-CD70慢病毒表达载体,并制备相应慢病毒,感染激活的人CD3⁺T细胞,获得靶向CD70的第二代CAR-T细胞。流式细胞术检测靶向CD70 CAR-T细胞对AML细胞系的体外杀伤功能;CBA试剂盒测定其细胞因子(包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ)的分泌水平。研究结果表明,AML细胞系均表达CD70,并且在效靶比为1?1、2?1和5?1时,CD70 CAR-T细胞都能明显且特异性地杀伤表达CD70的AML细胞系。相比于对照组,CD70CAR-T细胞在杀伤靶细胞时分泌更高水平的IL-6、IL-10、IFN-γ等细胞因子(P<0.05)。综上所述,该研究成功构建了靶向CD70...     

异基因造血干细胞移植治疗耳道复发的急性早幼粒细胞白血病一例并文献复习

目的:探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)髓外复发的相关因素及治疗。方法:对1例APL缓解后耳道复发患者的临床资料进行回顾性分析,并复习相关文献。结果:患者2015年8月诊断为APL(低危型),经诱导后达完全缓解,随后进行巩固、维持治疗,并多次行腰椎穿刺术及椎管内注射化疗药物预防中枢神经系统白血病。2017年3月发现左外耳道新生物,活检确诊外耳道髓系肉瘤,示髓外复发。随后出现骨髓复发。经诱导巩固化疗后行异基因造血干细胞移植,存活至今。结论:对于髓外复发的急性早幼粒细胞白血病,其预后较差,异基因造血干细胞移植治疗有较好疗效。