脐带间充质干细胞治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎的临床观察

目的探讨脐带间充质干细胞（UC-MSCs）输注治疗熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的安全性和有效性，分析影响UC-MSCs疗效应答的相关因素。 方法选取解放军总医院第五医学中心2010年8月至2017年10月接受UC-MSCs输注治疗UDCA应答不佳的PBC患者29例。患者均以4周为间隔给予3次外周静脉输注细胞1.0×10⁶个/kg。通过实验室指标、生命体征及不良事件发生情况评估UC-MSCs治疗的安全性。通过患者临床症状、肝功指标和Child-Pugh评分评估治疗的有效性。以"巴黎Ⅰ标准"作为疗效标准，评价患者UC-MSCs治疗后的疗效应答情况，比较有效患者及无效患者基线临床症状和肝脏功能差异，分析影响UC-MSCs疗效的相关因素。采用独立样本t检验分析年龄；采用Mann-Whitney U检验比较两组UDCA治疗时间、激素治疗时间、实验室数据等，采用Wilcoxon秩和检验比较组间数据；采用χ²检验比较性别、临床症状和Child-Pugh分级等指标。多因素Cox回归分析对影响UC-MSCs疗效的相关因素。 结果1例患者在治疗后因合并严重感染出现高热，所有患者未出现UC-MSCs相关严重不良事件。UC-MSCs输注后与基线相比，患者的血清碱性磷酸酶（ALP）[281.00 （182.50，428.50）比201.00 （149.50，402.00）]、γ-谷氨酰转移酶（GGT）[156.00 （73.00，390.00）比84.00 （43.50，312.50）]、总胆固醇（TC）[5.10 （3.14，7.69）比3.94 （3.00，6.01）]均下降（P < 0.05）。其中，9例（31﹪）患者治疗后疗效明显，达到"巴黎Ⅰ标准"，与无效组患者基线相比，有效组患者天冬氨酸转氨酶（AST）[93.50 （77.75，100.75）比53.00 （46.00，78.00）]、ALP[342.00 （237.25，516.00）比185.00 （152.50，295.50）]、总胆红素（TBIL）[58.50 （33.45，69.33）比13.10 （11.25，20.25）]均下降（P < 0.05）。多因素Cox回归分析显示，血清TBIL是影响UC-MSCs疗效的重要独立因素[HR为0.817 （95﹪CI：0.715 ~ 0.935），P < 0.05]。 结论UC-MSCs输注对UDCA治疗应答不佳的PBC患者是安全可行的且耐受性良好，部分患者肝功能得到一定的改善。血清TBIL是影响UC-MSCs治疗疗效的独立重要因素，提示在疾病进展早期TBIL较低的阶段进行UC-MSCs治疗可能有效改善和减缓患者疾病进程。     

原发性胆汁性肝硬化的药物治疗进展

原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)是一种以胆汁淤积及慢性非化脓性破坏性胆管炎为特点的自身免疫介导的慢性肝脏病。熊去氧胆酸(UDCA)作为PBC患者的首选治疗药物可使患者的生化指标、存活指标以及组织学等都得以改善。尽管如此,PBC的治疗仍是临床医师的一大难题,大约40%的PBC患者对UDCA的治疗仅获得了不完全应答,而肝移植则为晚期PBC患者治疗之首选。本文简要介绍近些年治疗PBC药物的新进展,包括熊去氧胆酸、布地奈德、免疫抑制剂、贝特类、6α-乙基鹅去氧胆酸、利妥昔单抗以及抗逆转录病毒药物等,期望为PBC的治疗提供帮助。     

原发性胆汁性肝硬化患者血清IL-6 水平与UDCA疗效的相关性研究

目的:观察原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者治疗前后血清IL-6表达水平,探索其与熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)疗效的临床相关性。方法:本研究回顾性纳入自2013年-2015年就诊于第四军医大学西京消化病医院的40例新诊断PBC患者,及40例健康对照者。收集PBC患者治疗前后的相关临床资料和血清样本,采用ELISA方法检测患者血清IL-6表达水平,并进一步分析其临床意义。结果:1)治疗前PBC患者血清IL-6表达水平明显高于健康对照者(P0.001);2)PBC患者在接受UDCA治疗后的第3,6和12个月血清IL-6水平与治疗前相比明显降低(P0.05),且在第3个月时下降最明显。3)无论是依据Paris I标准还是Barcelona标准,结果显示,UDCA应答者与应答不佳者相比其治疗前血清IL-6水平无统计学差异(P=0.373;P=0.409)。但UDCA应答者在治疗3个月时其血清IL-6表达水平比治疗前明显下降(P0.05),而应答不佳者治疗3个月时血清IL-6表达水平与治疗前相比无明显差异(P=0.667;P=0.186)。结论:IL-6可能在PBC发病的免疫机制中发挥着重要的作用。目前尚不能认为PBC患者治疗前血清IL-6表达水平能独立评价UDCA疗效,但是治疗三个月后患者血清IL-6水平下降趋势能够提示PBC患者对UDCA的应答情况。     

熊去氧胆酸联合非诺贝特对原发性胆汁性胆管炎的临床疗效及安全性

摘要 目的：分析熊去氧胆酸联合非诺贝特对原发性胆汁性胆管炎无熊去氧胆酸生化反应的临床疗效及安全性。方法：151例原发性胆汁性胆管炎无熊去氧胆酸患者按随机数表法分为73例对照组和78例研究组。对照组在常规治疗基础上给予安慰剂联合熊去氧胆酸治疗,研究组在常规基础上给予非诺贝特联合熊去氧胆酸治疗,两组均持续治疗12个月。比较两组临床疗效,肝功能,血脂指标,肝纤维化指标,免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）,瘙痒及乏力评分,不良反应发生情况。结果：治疗后,研究组总有效率高于对照组,比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组肝功能指标均降低,研究组低于对照组,比较有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）均降低,研究组低于对照组,比较有统计学意义（P<0.05）,两组治疗前后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比较无统计学意义（P>0.05）。治疗后,两组肝纤维化指标均降低,研究组低于对照组,比较有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组IgG、IgM均降低,研究组低于对照组,比较有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组瘙痒、乏力评分均降低,研究组低于对照组,比较有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：熊去氧胆酸联合非诺贝特对原发性胆汁性胆管炎无熊去氧胆酸生化反应的疗效较好,能够改善肝功能,且未明显增加药物不良反应。     

三株梭菌通过生物转化形成熊去氧胆酸的研究

用改进的薄层层析法定量测定了三株厌氧梭菌——产气荚膜梭菌(Clostridium perfr-ingens)HS-10、丁酸梭菌(C.butyrium)DL-20和LQ-29形成熊去氧胆酸(UDCA)的生物转化能力,并用正交法确定了HS-10菌株的最佳转化条件。发现该菌株在含O．2mmol／L鹅去氧胆酸(CDCA)的RCM培养基中培养6-48小时内,UDCA转化率均在80％以上。而且,当CDCA的浓度高达0．8-1．0 mmol／L时,其转化率仍在70％以上。此外,还初步发现未加任何营养成分的豆腐废水也可作为良好的转化培养基。本文是这两种菌能单独将CDCA 转化为UDCA的首次报道。     

肝纤维化程度及自身抗体表达对熊去氧胆酸单药治疗自身免疫性肝病重 叠综合征患者临床疗效的影响

目的:肝纤维化程度及自身抗体表达对熊去氧胆酸单药治疗自身免疫性肝病重叠综合征患者临床疗效的影响。方法:回顾性收集2007年-2011年住院的20例做过肝穿活检的经熊去氧胆酸单药治疗达到满意效果的自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化重叠综合征患者的临床资料。结果:20例患者中,12例患者(60%)的肝穿标本活检评估处于肝纤维化S3或S4期,其初诊时基线特征与肝纤维化处于S0-S2期的患者基线特征无统计学差异。此外,该20例患者的血清抗平滑肌抗体的阳性率较低(1/20)。结论:肝脏纤维化程度不会引起熊去氧胆酸治疗效果的下降。     

茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸胶囊治疗胆汁淤积性黄疸的临床研究

目的:探讨茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸胶囊治疗胆汁淤积性黄疸的临床疗效和安全性。方法:选择2016年9月-2018年3月我院收治的胆汁淤积性黄疸儿童94例,按随机抽签方式分为对照组及观察组,每组47例。对照组给予熊去氧胆酸胶囊治疗,观察组在对照组基础上给予茵栀黄口服液治疗,比较两组患儿治疗前后血清胆红素水平、肝功能及免疫指标水平的变化及不良反应的发生情况。结果:治疗后,两组总胆红素(Total Bilirubin,TBil)、直接胆红素(Direct Bilirubin,DBil)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰转肽酶(Glutamyl transpeptidase,GGT)、CD8~+水平均较治疗前显著下降(P0.05),且观察组TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT、CD8~+水平均显著低于对照组[(86.29±11.07)μmol/L vs.(132.75±16.53)μmol/L、(53.47±6.71)μmol/L vs.(86.72±9.09)μmol/L、(76.53±8.60) U/L vs.(127.05±11.79) U/L、(138.59±12.14) U/L vs.(160.08±15.82) U/L、(206.88±79.04) U/L vs.(270.40±68.19) U/L、(223.04±89.59) U/L vs.(280.62±96.17) U/L、(22.80±3.79)%vs.(26.52±4.30)%](P0.05)。治疗后,两组CD4~+、CD4~+/CD8~+均较治疗前显著上升(P0.05),且观察组CD4~+、CD4~+/CD8~+[(38.91±7.20)%、(1.69±0.55)]均显著高于对照组[(34.67±6.26)%、(1.31±0.49)](P0.05)。治疗期间,两组患儿均没有出现相关不良反应。结论:茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸胶囊治疗胆汁淤积性黄疸患儿可有效改善其胆红素水平及肝功能,且具有一定的免疫调节作用。     

贝飞达对原发性胆汁性肝硬化患者细胞因子的影响

目的探讨微生态调节剂对原发性胆汁性肝硬化（PBC）的影响。方法34例PBC患者为我院住院患者,均有肝功能异常,随机分为2组,一组为常规治疗组,给予糖皮质激素类、熊去氧胆酸及其他免疫抑制／增强剂药物治疗,另一组为贝飞达治疗组,在常规治疗基础上加用贝飞达。经过1个月的治疗,采血检测细胞因子及肝功能,对结果进行统计学处理。结果贝飞达治疗组同常规治疗组进行比较,在降低细胞因子水平改善肝功能方面差异有显著性。结论贝飞达通过调整肠道菌群,控制内毒素血症,可以调整原发性胆汁性肝硬化患者的免疫功能,改善肝功能。     

原发性胆汁性肝硬化家系成员的发病及机制初探

目的:研究原发性胆汁性肝硬化(PBC)家系患者发病时的临床表现、生化指标及人类白细胞抗原(HLA)基因分型的特征,分析该疾病的发病机制,以提高对该病的认识。方法:分别用临床生化分析试剂盒、间接免疫荧光法、免疫印迹法和微阵列聚合酶链式反应(PCR)等技术对收集的31个家系129例一级亲属进行生化指标、自身抗体和HLAⅡ基因分型的相关检测。结果:5个家系出现免疫异常,表现在抗核抗体(ANA)阳性,但仅有一个家系的一个成员出现抗线粒体抗体(AMA)M2型阳性,可诊断为PBC。其中,发现免疫异常的5个家系中2例一级亲属出现肝功能异常,两个家系发现HLAⅡ-DRB1(*08)基因型,另外两个家系共同存在HLAⅡ-DRB1(*07)基因型。结论:PBC具有一定的家族聚集性,其发病可能与HLAⅡ-DRB1(*08)密切相关。     

原发性胆汁性肝硬化患者外周血淋巴细胞亚群的检测及其意义

目的:检测原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者外周血淋巴细胞亚群,探讨其与PBC发病的关系.方法:采用流式细胞术检测PBC患者及正常人外周血中CD3+、CD3+ CD4+、CD3+CD8+、CD4/CD8、CD3-CD 16+/CD56+、CD3+HLA-DR+细胞水平.结果:与对照组比较,PBC组CD3+CD8+、CD3+HLA-DR+细胞百分比明显减低(P＜0.05),CD3-CD 19+、CD3-CD 16+/56+细胞、CD4+/CD8+明显增高(P＜0.05),CD3+、CD3+CD4+细胞均有所升高,但无显著性差异(P＞0.05).结论:PBC患者存在免疫功能紊乱.T淋巴细胞亚群的改变和NK细胞比例减少,导致B细胞功能亢进,产生多种自身抗体,在PBC的发病机理中起重要作用.     

转化石胆酸为熊去氧胆酸的菌种筛选和产物鉴定

筛选到一株泡木贼镰刀菌(Fusarium equiseti)90-9菌株,它能转化石胆酸(Lithocholic acid)为熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid).该菌转化0.1%(W/V)石胆酸96h,熊去氧胆酸重量收率为38.1%.经各项理化性质,包括熔点、比旋值、红外光谱、核磁共振谱、质谱和元素分析等项鉴定,证明产物为熊去氧胆酸.     

熊去氧胆酸的微生物转化条件及其制备

从416株泡木贼镰刀菌中,筛选出一株92-5菌株,它能在30℃转化石胆酸为熊去氧胆酸.研究了该菌株的最适转化条件,在该条件下,熊去氧胆酸的重量收率为42.3%.建立了适于工业化生产的产物分离制备方法.     

免疫球蛋白在原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝炎组织中的表达及意义

目的:原发性胆汁性肝硬化(PBC)与自身免疫性肝炎(AIH)的临床表现存在相似性,因而不易鉴别及诊断。本研究对免疫球蛋白在PBC和AIH中的表达情况进行比较并分析其意义,为两种疾病的鉴别和诊断积累临床资料。方法:选取2011年10月-2012年10月在我院接受治疗的原发性胆汁性肝硬化患者20例作为PBC组,另选取20例同期入院治疗的自身免疫性肝炎患者作为AIH组。利用免疫组化法检测两组患者病变组织中免疫球蛋白IgM和IgG的表达水平,比较两组细胞的阳性表达率,并对阳性细胞含量进行评分。结果:PBC组:17例患者显示IgM阳性(85%),3例患者显示IgG阳性(15%),IgM与IgG比值1,IgM评分为3.2±0.8,IgG评分为1.5±0.6;AIH组:18例患者显示IgG阳性(90%),2例患者显示IgM阳性(10%),IgM与IgG比值1,IgM评分为1.2±0.7,IgG评分为2.4±0.9。PBC组的IgM评分明显高于AIH组,而AIH组的IgG评分则明显高于PBC组,差异具有统计学意义(P0.05)。结论:检测IgG和IgM的表达水平对原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性肝炎的临床诊断具有较高的敏感性和特异性,可作为鉴别两种疾病的依据之一,值得进一步推广应用。     

超声对原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性甲状腺炎的诊断价值和相关性分析

摘要 目的：探讨超声对原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性甲状腺炎的诊断价值以及相关性。方法：选取2017年1月~2019年12月我院收治的90例原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性甲状腺炎患者为研究组,根据患者病情的不同将其分为早期组（n=48）和晚期组（n=42）。另选取50例健康志愿者为对照组,对所有患者进行超声诊断,比较两组患者的门静脉血流参数、肝动脉血流参数、肝中静脉血流参数以及脾静脉血流参数。结果：晚期组的门静脉主干内径（portal vein diameter,PVD）明显高于早期组和对照组（P<0.05）,晚期组的平均流速（portal vein velocity,PVV）明显低于早期组和对照组（P<0.05）,三组患者的门静脉血流量（perceptual video quality,PVQ）差异无统计学意义（P>0.05）。晚期组的肝动脉内径（hepatic artery inner diameter,HAD）、阻力指数（resistance index,RI）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity/end diastolic velocity,HAVmax）、血流量（blood flow,HAQ）均明显大于对照组（P<0.05）。晚期组的肝中静脉内径（middle hepatic vein diameter,MHAD）、最高平均流速（maximum average flow rate ,MHV Vm）、最大血流量（maximum blood flow,MHVQ）均较早期组和对照组减少（P<0.05）。晚期组的脾静脉内径（splenic vein diameter,SVD）明显高于对照组和早期组（P<0.05）,晚期组的脾静脉平均流速（splenic vein mean flow rate,SVm）、脾静脉血流量 (splenicveinflow, SVF)与对照组、早期组相比差异无统计学意义（P>0.05）;经过相关性分析肝脏超声指标与甲状腺超声指标均呈现正相关关系（P＜0.05）。结论：超声在原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性甲状腺炎患者中应用具有很高的价值,通过对原发性胆汁性肝硬化超声指标推测自身免疫性甲状腺炎病情程度,患者的超声图像具有一定的特征性,可以用以患者的诊断和病因分析,值得在临床中应用推广。     

牛磺熊去氧胆酸的合成进展

牛磺熊去氧胆酸是由熊去氧胆酸的羧基和牛磺酸的氨基之间缩水而形成的结合型胆汁酸。主要介绍了目前四种牛磺熊去氧胆酸合成方法,并对四种方法的优缺点进行了全面的评价,从而为牛磺熊去氧胆酸的合理开发和利用提供思路。     

异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化的临床观察

目的:探讨异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化的临床疗效。方法:选取2013年7月到2014年7月于我院就诊的自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化患者68例,将患者随机分为两组,观察组和对照组患者各34例,对照组进行熊去氧胆酸治疗;观察组联合熊去氧胆酸和异甘草酸镁治疗,比较两组患者的治疗效果。结果:观察组34例患者有效率88.2%,对照组患者总有效率为52.9%,观察组治疗效果明显高于对照组。结论:联合异甘草酸镁和熊去氧胆酸治疗自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化有良好效果,治疗可起到抗炎、调节免疫作用,改善患者肝功能生化指标。     

组织相容性抗Ⅱ类HLA-DRB71等位基因与原发性胆汁性肝硬化患者人群的相关性研究

目的:探讨组织相容性抗Ⅱ类HLA-DRB71等位基因与原发性胆汁性肝硬化患者人群的相关性。方法:资料选自2011年3月-2013年3月在我院就诊的原发性胆汁性肝硬化患者95例,健康人群203例,分为原发性胆汁性肝硬化组与健康人群组,皆予以序列特异性引物PCR分析,对两组的等位基因进行分析研究。结果:原发性胆汁性肝硬化组DRB71*07基因频率为36.84%,高于健康人群组13.79%,差异具有统计学意义(P0.05);原发性胆汁性肝硬化组其他基因低于健康人群组,差异无统计学意义(P0.05);DRB71*07 OR值是2.67,表明原发性胆汁性肝硬化组DRB71*07阳性率与健康人群组相比较,是其2.67倍,比值差异具有统计学意义(P0.05);原发性胆汁性肝硬化患者易感性与DRB71*0701高度相关。结论:中国原发性胆汁性肝硬化患者可能同DRB71*0701较易感染有密切关系,为其临床的治疗提供线索。     

熊去氧胆酸对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的影响及机制研究

目的:探讨熊去氧胆酸(UDCA)对阿霉素(DOX)诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响及机制.方法:体外培养H9c2细胞,1 μMDOX和不同浓度UDCA处理H9c2,CCK-8法测定细胞活力;实时定量聚合酶链反应检测心肌细胞凋亡分子Bax及炎症因子IL-1β、IL-6的表达;Western blotting检测UDCA对...     

维生素E与熊去氧胆酸对非酒精性脂肪肝大鼠的协同肝保护机制

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常见的肝病,而非酒精性脂肪肝炎(NASH)是其中一种,具有潜在的严重性,其发展涉及多次打击过程。一些临床研究表明,熊去氧胆酸(UDCA)和维生素E单独或联用对治疗NASH患者有明显的改善作用,但效果具有一定可逆性。而关于UDCA和维生素E联用治疗NASH的机制研究也尚少,因此本研究希望通过探究UDCA与维生素E联用对改善NASH大鼠的效果与机制,为NASH的治疗提供更多的理论依据。构建NASH大鼠模型,通过喂养不同饮食分别设立对照组,模型组和2组给药治疗组(UDCA单独用药;UDCA/VitE联合用药),12周后对大鼠肝组织进行病理分析,检测AST、ALT、MDA、SOD等生化指标和组织NF-κB、TNF-α蛋白表达水平,对比不同组间差异,评估给药治疗的疗效,分析可能的机制;UDCA能有效改善NASH的各种组织特征或生化指标,并且与维生素E一起对NASH大鼠的肝保护具有协同作用,这种协同作用可能与抑制肝细胞脂肪变性和炎细胞浸润,减轻肝损伤和胰岛素抵抗有关。