Summary and Perspectives: Sustained-Release Theophylline and Nocturnal Asthma,Once-Daily and Unequal Dosing Schedules

Many asthmatic patients experience aggravation of symptoms overnight resulting in disruption of their sleep. Sustained-release theophylline represents at this time a major bronchodilator medication which possesses a sufficient duration of activity to avert the nocturnal breathing distress of asthma. Circadian rhythm-adapted theophylline schedules consisting of unequal dosing—more or all the drug taken in the evening—have proven efficacious in clinical investigations for certain patients. Although the kinetic behavior of some formulations is affected by food, the circadian rhythm-adapted schedules represent a significant step forward toward the goal of optimizating sustained-release theophyllines for patients who experience nighttime symptoms.     

慢性阻塞性肺疾病发病机制的研究进展

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系统中的常见病和多发病,其发病率和致死率居高不下。根据WHO调查数据显示,预计到2020年, COPD将成为全球第三大致死病因。COPD的形成与发展涉及众多因素,包括遗传因素和环境因素等。COPD的发病机制至今未明,氧化应激、炎症机制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及细胞凋亡与之密切相关。另外,自身免疫反应、微生物组的变化以及无效的受损修复在COPD的发病机制中同样具有关键作用。因此,深入了解并研究COPD的发病机制对预防与治疗该疾病具有重要意义。     

慢性阻塞性肺疾病急性加重对患者生活质量的影响

目的:探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重对患者生活质量的影响。方法:以中国中医科学院广安门医院呼吸科长期慢病管理计划中确诊的慢性阻塞性肺疾病患者为研究对象,记录其在2013年1月至12月间发生的慢性阻塞性肺疾病急性加重事件的情况,并采用面对面访谈式问卷调查方法,在2013年12月对患者进行肺疾病评估测试、焦虑自评量表评分及抑郁自评量表评分,以探讨急性加重发生对患者健康的影响。结果:504例慢性阻塞性肺疾病患者中,过去1年间220例(43.7%)有急性加重发作,其CAT评分、SAS评分、SDS评分均高于未发生急性加重患者,差异均有统计学意义(P0.05)。急性加重发作患者中,66.4%的生活质量均受到中等程度及以上影响,高于无急性加重发生组(52.1%),差异有统计学意义(P0.05)。此外,有急性加重发作的患者合并焦虑和/或抑郁状态的患病率也高于无急性加重发作的患者,差异有统计学意义(P0.05)。结论:慢性阻塞性肺疾病急性加重对患者生活质量、精神状态均可能产生不利影响。     

细辛脑联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺病疗效观察

目的：观察细辛脑联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的临床疗效。方法：将164例AECOPD患者随机分为观察组（82例）和对照组（82例）,对照组予低流量吸氧、抗炎、抗感染、纠正水电解质紊乱等综合治疗,观察组在此基础上加用注射用细辛脑、多索茶碱静脉治疗。观察两组治疗前后症状、体征改善情况及血气分析变化。结果：观察组与对照组临床总有效率分别为93．9％、81．7％（P〈0．05）,观察组在发热、咳嗽咳痰、喘息症状消失时间,以及肺部罗音减少50％以上时间均显著短于对照组（P〈0．01）,在FEV1、FEV1／FVC、PEF、PaO2、PaCO2等指标也显著优于对照组（P〈0．01）。结论：在常规治疗基础上加用细辛脑、多索茶碱可以有效提高AECOPD患者的临床疗效。     

慢性阻塞性肺疾病合并肺曲菌病一例及文献复习

目的:提高对慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲菌病(COPD合并IPA)临床特点、诊断及治疗的认识.方法:回顾性分析2011年4月收治的一例COPD合并IPA患者的临床资料及诊治经过,并复习相关文献.结果:男患,“咳嗽、咳痰30余年,气短3年,加重1月余”入院,肺部CT示双肺多发结节影、空洞影,经抗炎、抗念珠菌治疗无效,CT下肺结节病灶活检病理示肺曲菌.抗曲菌治疗后症状好转、肺部影像明显吸收.结论:COPD合并IPA正逐渐引起重视,临床特征无明显特异性,肺部影像以结节影、空洞影多见,早期常规治疗无效时应积极抗曲菌治疗,可明显改善症状,降低死亡率,病理活检是确诊的依据.     

Chrono-Optimization of the Time of Evening Administration with Unequally Divided Twice-Daily Theophylline

The effect of different times of evening administration (2000 hr versus 2200 hr) of sustained-release aminophylline (Euphyllin®CR) on pharmacokinetics and lung function was investigated in 30 patients presenting with moderately severe asthma. The study protocol followed a randomized three-period change-over design including a placebo period. As the dosing of the investigated SR-formulation is circadian rhythm adapted, the major part of the daily dose, namely 2/3, is affected by the change in time of administration. With regard to the nocturnal peak expiratory flow (PEF), no statistically significant difference between the times of evening administration was detected. However, the concomitant requirement for corticosteroids and inhaled beta-2-mimerics complicates the assessment of the relative clinical efficacy of the major dosing of theophylline during the 24 hr even though this drug is usually not given as a monotherapy in severe patients with reversible airway obstruction.     

细辛脑联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺病疗效观察

目的:观察细辛脑联合多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的临床疗效。方法:将164例AECOPD患者随机分为观察组（82例）和对照组（82例）,对照组予低流量吸氧、抗炎、抗感染、纠正水电解质紊乱等综合治疗,观察组在此基础上加用注射用细辛脑、多索茶碱静脉治疗。观察两组治疗前后症状、体征改善情况及血气分析变化。结果:观察组与对照组临床总有效率分别为93.9%、81.7%（P<0.05）,观察组在发热、咳嗽咳痰、喘息症状消失时间,以及肺部罗音减少50%以上时间均显著短于对照组（P<0.01）,在FEV1、FEV1/FVC、PEF、PaO₂、PaCO₂等指标也显著优于对照组（P<0.01）。结论:在常规治疗基础上加用细辛脑、多索茶碱可以有效提高AECOPD患者的临床疗效。     

聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物

慢性阻塞性肺病(COPD) 是肺部进行性疾病,需长期治疗。预计到2020 年,每年COPD 将会导致全球600 多万人死亡。尽管对新型药物开发投资不断增加,但该领域的治疗仍以缓解症状的支气管扩张吸入剂为主,而不是治愈性疗法,故应对COPD 的创新药的研发仍困难重重。与乳腺癌等疾病领域相比,呼吸系统药物的研发成功率不到50%,但每种获批药物的研发成本却翻倍。因此,制药公司致力于药品生命周期的管理,在当前治疗的基础上进一步改进。其策略包括不同种类药物联用、开发新配方和各种剂量剂型,改善疗效,方便给药。其中以长效β 受体激动剂 (LABA)/ 长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA) 的定量复方药的需求增长最多。领导市场的GSK 公司的LABA 沙美特罗和吸入型皮质类固醇 (ICS) 氟替卡松的复方药Advair,就是应用以上方法的典型。虽已出现潜在新型靶标,但这些药物还处于早期开发阶段。吸入型LABA/ICS 定量复方药短期内仍是 COPD 治疗领域的主力军。     

慢性阻塞性肺疾病基因工程动物模型研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD,简称慢阻肺)是我国常见的高发病率和死亡率的慢性气道炎症性疾病,造成沉重社会经济负担。其发病与遗传及环境因素息息相关。动物模型是研究其发病机制、预防、治疗方案并鉴定潜在治疗靶点及生物标志物的重要工具。随着基因工程技术的发展和慢阻肺相关靶点及基因的不断发现,基因修饰动物模型越来越多地用于慢阻肺的研究。通过检索PubMed中已发表论文,分析了慢阻肺相关动物模型的动物种类及造模方法。然后通过文献检索及数据库挖掘等方法,分析了主要的慢阻肺易感基因及在不同物种中的区别。最后总结了慢阻肺基因工程小鼠和大鼠模型的信息和研究进展,供科研和临床人员参考使用,以便更好地开展慢阻肺的发病机制和防治方法的研究。     

Klotho Reduction in Alveolar Macrophages Contributes to Cigarette Smoke Extract-induced Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Abnormal inflammation and accelerated decline in lung function occur in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Klotho, an anti-aging protein, has an anti-inflammatory function. However, the role of Klotho has never been investigated in COPD. The aim of this study is to investigate the possible role of Klotho by alveolar macrophages in airway inflammation in COPD. Klotho levels were assessed in the lung samples and peripheral blood mononuclear cells of non-smokers, smokers, and patients with COPD. The regulation of Klotho expression by cigarette smoke extract (CSE) was studied in vitro, and small interfering RNA (siRNA) and recombinant Klotho were employed to investigate the role of Klotho on CSE-induced inflammation. Klotho expression was reduced in alveolar macrophages in the lungs and peripheral blood mononuclear cells of COPD patients. CSE decreased Klotho expression and release from MH-S cells. Knockdown of endogenous Klotho augmented the expression of the inflammatory mediators, such as MMP-9, IL-6, and TNF-α, by MH-S cells. Exogenous Klotho inhibited the expression of CSE-induced inflammatory mediators. Furthermore, we showed that Klotho interacts with IκBα of the NF-κB pathway. Dexamethasone treatment increased the expression and release level of Klotho in MH-S cells. Our findings suggest that Klotho plays a role in sustained inflammation of the lungs, which in turn may have therapeutic implications in COPD.     

不同气候条件下慢性阻塞性肺疾病的病原学和免疫学研究

目的：探讨COPD患者不同气候条件下（雷暴、阴雨、台风）的病原学和免疫功能。方法：细菌鉴定采用VITEK全自动微生物鉴定系统。K．B纸片扩散法测定药敏。T淋巴细胞亚群测定采用单克隆抗体免疫组化荧光染色法。血清免疫球蛋白（IgG,IgA,IgM）用琼脂单向扩散法。结果：台风、雷暴、阴雨、天气气候条件60例患者痰培养阳性率分别为45％、40％、30％,占革兰阴性菌前2位分别为肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌。革兰阳性菌中分别以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为主及肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为主和金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为主。铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌对常用抗生素具有较高的耐药性。台风、雷暴、阴雨气候条件下3组AECOPD患者CD3＋ CD4＋、CD4＋／CD8＋、IgG、IgA、IgM均明显低于健康对照组（P〈0．05）,CD8＋高于健康对照组（P〈0．05）,而发作期和缓解期无显著差异（P〉0．05）。三种气候条件下相互之间比较的细胞和体液免疫指标比较无显著差剐（P〉0．05）。结论：雷暴、阴雨、台风条件下AECOPD的患者存在病原学分布差异,对常用抗生素具有较高的耐药性,细胞和体液免疫功能进一步下降。但三者相互之间的免疫功能比较无明显差异。     

不同气候条件下慢性阻塞性肺疾病的病原学和免疫学研究

目的:探讨COPD患者不同气候条件下(雷暴、阴雨、台风)的病原学和免疫功能。方法:细菌鉴定采用VITEK全自动微生物鉴定系统,K-B纸片扩散法测定药敏。T淋巴细胞亚群测定采用单克隆抗体免疫组化荧光染色法。血清免疫球蛋白(IgG,IgA,IgM)用琼脂单向扩散法。结果:台风、雷暴、阴雨、天气气候条件60例患者痰培养阳性率分别为45%、40%、30%,占革兰阴性菌前2位分别为肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌。革兰阳性菌中分别以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为主及肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为主和金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌为主。铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌对常用抗生素具有较高的耐药性。台风、雷暴、阴雨气候条件下3组AECOPD患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM均明显低于健康对照组(P<0.05),CD8+高于健康对照组(P<0.05),而发作期和缓解期无显著差异(P>0.05)。三种气候条件下相互之间比较的细胞和体液免疫指标比较无显著差别(P>0.05)。结论:雷暴、阴雨、台风条件下AECOPD的患者存在病原学分布差异,对常用抗生素具有较高的耐药性,细胞和体液免疫功能进一步下降。但三者相互之间的免疫功能比较无明显差异。     

吸入高浓度氢气对大鼠慢性阻塞性肺病的保护作用

目的:COPD是严重威胁人类健康的慢性呼吸系统疾病,而目前的治疗手段均不理想。氧化应激在COPD发病机制中发挥重要作用,而氢气具有选择性抗氧化特性。因此探讨氢气对COPD是否具有保护作用具有重要的现实意义。方法:采用被动吸烟法建立大鼠COPD模型,建模成功后对模型动物进行氢气吸入治疗。通过动物肺功能检测、肺组织形态学观察评价氢气对COPD是否具有治疗作用。并进一步通过检测血清及肺组织中MDA水平,以及肺组织中炎性因子水平初步探讨其可能的作用机制。结果:持续8周的烟熏造模,使大鼠体重Lee's指数显著降低,而氢气治疗2周后,Lee's指数较模型组有明显改善。动物肺功能检测显示,持续烟熏使大鼠肺气道阻力明显增加,潮气量和肺顺应性明显降低;氢气吸入治疗2周后,与COPD模型组相比,大鼠肺气道阻力、潮气量和肺顺应性均有明显改善。氢气可以明显改善烟熏引起的肺组织病理改变。氢气对烟熏引起血清及肺组织内MDA、TNF-α、IL-1β水平升高具有明显的抑制作用。结论:吸入氢气对烟熏引起的大鼠COPD具有明显的治疗作用。     

Bach1与Nrf2调控γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶对大鼠慢性阻塞性肺疾病的作用

为了探讨Bach1 (BTB and CNC homology 1)与红系衍生的核因子相关因子2（Nrf2）和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的表达变化在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的作用和意义,用气管内注入脂多糖及熏香烟的复合刺激法建立大鼠COPD 模型．观察两组大鼠的肺组织病理学改变,测两组大鼠的肺功能指标;应用免疫组化、Western印迹、原位杂交和逆转录 聚合酶链反应（RT-PCR）等方法检测Bach1与Nrf2及γ GCS 在两组大鼠的肺组织中的表达．结果显示,COPD组的肺功能指标（FEV_0.3、FEV_0.3/FVC%、PEF）明显恶化;光镜下肺组织病理改变符合COPD的特征性改变;γ GCS与Nrf2 的mRNA及蛋白质表达在COPD组大鼠肺组织中明显增强;而Bach1 mRNA及蛋白质在COPD组和对照组的表达无明显差别．且核/胞浆分离技术表明,Nrf2蛋白在对照组主要表达于胞浆,胞核中表达水平较弱,在COPD组胞浆、胞核均有表达,但是在胞核中的水平明显升高;Bach1蛋白在对照组主要表达于胞核中,胞浆中无明显表达,在COPD组主要表达于胞浆,胞核中无明显表达．相关性分析表明,γ-GCS mRNA与FEV_0.3、FEV_0.3/FVC%、PEF均呈负相关;Nrf2蛋白表达与γ GCS mRNA呈正相关;Bach1蛋白与γ GCS mRNA呈负相关．上述结果提示,Bach1与Nrf2和γ-GCS可能均在大鼠COPD的发病中发挥作用,且Bach1和Nrf2可能通过竞争性机制调控γ-GCS的表达,影响COPD的发生和发展．     

Combined Heart Rate Variability and Pulse Oximetry Biofeedback for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Preliminary Findings

The purpose of this study was to examine the feasibility of an intervention that included heart rate variability (HRV) biofeedback and walking with pulse oximetry feedback to improve functioning and quality of life for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Twenty patients with COPD participated in 5 weekly sessions of HRV biofeedback and 4 weekly sessions of walking practice with oximetry feedback, with instructions for daily home practice. Primary outcomes measures were the distance walked in 6 min (6MWD) and overall quality of life, as measured by the St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Secondary outcomes included measures of self-efficacy, self-reported disability, anxiety, depression, dyspnea before and after the 6MWD, and HRV at the frequency of respiration during spontaneous and paced breathing. After 10 weeks of training, participants showed statistically and clinically significant improvements in 6MWD and quality of life. Significant changes were also seen in self-efficacy, disability, dyspnea before and after the 6MWD, and HRV amplitude during spontaneous breathing. We conclude that our intervention is feasible for patients with COPD and that further research using a randomized controlled design is warranted.     

麻杏石甘汤加减治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作临床观察

目的：观察麻杏石甘汤加减治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作（AECOPD）的疗效。方法：将212例AECOPD患者按随机数字表法分为对照组和治疗组各106例,对照组给予西医常规治疗方案,治疗组在对照组基础上联合应用麻杏石甘汤加减治疗,1个疗程（14 d）后对比疗效及中医症候评分、肺通气功能等相关指标。结果：治疗组临床控制率40．57％优于对照组的24．53,治疗组治疗后咳嗽、痰量、喘息、气短等中医症候评分均低于对照组,FEV1％预计值、FEV1／FVC等肺通气功能指标治疗前后差值均高于对照组,差异均有统计学意义（P＜0．05）。结论：麻杏石甘汤加减治疗AECOPD可清热化痰、解毒祛瘀,促进临床症状缓解,改善肺通气功能,提高疗效。     

血必净干预对慢性阻塞性肺疾病大鼠体内炎症因子的影响

目的：通过观察血必净干预对慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠体内炎症因子的影响,探讨血必净治疗COPD的机制。方法：36只Wistar雄性大鼠随机分为对照组、COPD模型组（简称模型组）、血必净干预组（简称干预组）,每组12只。采用香烟烟雾暴露加气管内滴注脂多糖法建立COPD大鼠模型。造模时间共30天,其中干预组在后15天给予血必净4ml／Kg体重尾静脉注射。分别测定各组肺功能,肺组织病理学变化,血清及肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）浓度。结果：模型组大鼠FEV0．3／FVC[（57．8±5．6）％]和动态肺顺应性（Cydn）[（0．098＋0．006）cmH20·mL^-1·s^-1,lcmH20=0．098kPa]均明显低于对照组[（81．4±3．1）％和（0．195±0．012）cmH20·mL^-1·S^-1],而干预组大鼠[（67．2±3．2）％和（0．142±0．024）cmH20·mL‘S‘。]则较模型组有显著提高,差异均具有统计学意义（t值分别为-13．940、-15．165、-5．552、-6．927,均P〈0．01）;模型组大鼠平均气道阻力（RI）[（0．802±0．070）mL／cmH20]明显高于对照组[（0．224±0．069）mL／cmH20],而干预组[（0．475±0．050）mL／cmH20]则较模型组有明显下降,差异均具有统计学意义（t值分别为-22．389、-12．658,均P〈0．01）;模型组大鼠血清和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8浓度[（27．8±7．4）pg／mL和（340．0±79．6）pg／mL、（209．9±82．1）pg／mL和（337．3±96．4）pg／mL、（37．7±11．4）pg／mL和（69．6±18．9）pg／mL]均显著高于对照组,差异均具有统计学意义（t值分别为-12．466、-19．648、-11．749、-16．364、12．550、14．834,均P〈0．01）,而干预组大鼠[（9．6±5．6）pg／mL和（45．6±22．9）pg／mL、（36．3±17．9）pg／mL和（42．9±20．5）pg／mL、（10．3±5．6）pg／mL和（15．7±8．0）pg／mN．~4较模型组有显著降低,差异均具有统计学意义（t值分别为-9．367、-17．390、-10．106、-14．631、10．475、12．772,均P〈0．01）。结论：COPD大鼠血清及肺泡灌洗液中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8的浓度均显著增高,血必净干预能显著下调上述关键致炎因子的表达,并与其临床症状、肺功能、病理学改变相印证。因此,我们推测：血必净可能通过下调COPD炎症时TNF-α、IL-6、IL-8等关键致炎因子的表达,进一步抑制气道炎症的级联效应来发挥其强大的抗炎作用。     

运动疗法对慢性阻塞性肺疾病患者抑郁状态的效果观察

目的:探讨运动疗法对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者抑郁状态的临床效果。方法:选取52例COPD患者,随机分为试验组和对照组,各26例。对照组给予支气管扩张、健康教育、氧疗,试验组在对照组的基础上实施运动疗法,采用焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)、ADL生活质量量表对两组患者治疗前后进行评估。结果:对照组患者SAS、SDS评分治疗前后无明显变化,试验患者SAS、SDS评分均明显低于治疗前(P0.05),两组治疗后组间比较,差异亦有统计学意义(P0.05);试验组生活质量的改善优于对照组(P0.05)。结论:运动疗法能有效的改善COPD患者焦虑、抑郁负性情绪,提高患者的生存质量。     

呼吸道病毒感染与慢性阻塞性肺疾病急性加重的关系

目的:探讨呼吸道病毒与慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的相关性,以期能为AECOPD的诊治提供参考。方法:选取200例AECOPD患者为研究对象,检测患者肺功能,用Luminex xMAP多重分析技术平台,采集患者咽试子建立多重PCR检测技术,对鼻病毒(RHV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒A(INF-A)、流感病毒B(INF-B)、副流感病毒(PIV)、腺病毒(ADV)进行检测。结果:200例患者肺功能分级I级25例,II级62例,III级96例,IV级17例,其构成比分别为17.50%、31.00%、48.00%、8.50%;咽试子共检出呼吸道病毒116株,检出率为58.00%,其中RHV11株、RSV36株、INF-A37株、INF-B19株、PIV10株、ADV3株,检出率分别为5.5%、18.00%、18.50%、9.50%、5.00%、1.50%;肺功能分级I级患者病毒检出率为20.00%,II级为48.39%,III级为69.79%,IV级为82.35%,病毒检出率在不同肺功能AECOPD患者中比较差异具有统计学意义(P0.05);肺功能分级与病毒检出率直线相关分析结果显示随着肺功能分级的严重程度增加患者咽试子呼吸道病毒检出率明显呈现增高趋势,两者直接具有正相关(r=0.67,P0.05)。结论:COPD患者病情加重与病毒关系密切相关,病毒感染可能参与了COPD患者的病程进展。     

ABHD2 基因与慢性阻塞性肺疾病关系的研究进展

ABHD2是在人体内表达的一种水解酶蛋白(/hydrolase protein),尽管底物尚不清楚,但其与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生具有密切的相关性。ABHD2基因在肺部主要表达在肺泡II型细胞和肺支气管的非管型平滑肌细胞,参与调节肺泡表面活性物质的合成和分泌。相关研究显示ABHD2基因敲除小鼠可自发形成肺气肿表型。此外,人ABHD2基因的rs12442260多态性可增加COPD的发病风险。因此,ABHD2基因在慢性阻塞性肺疾病的发生发展过程中起着重要的作用。本文主要就ABHD2基因表达与COPD、肺气肿等疾病的相关性进行综述。