Intra-articular implantation of autologous bone marrow–derived mesenchymal stromal cells to treat knee osteoarthritis: a randomized,triple-blind,placebo-controlled phase 1/2 clinical trial

Background

The intra-articular implantation of mesenchymal stromal cells (MSCs) as a treatment for knee osteoarthritis (OA) is an emerging new therapy. In this study, patients with knee OA received intra-articular implantations of autologous bone marrow–derived MSCs. We sought to assess the safety and efficacy of this implantation.

Novel technology to provide an enriched therapeutic cell concentrate from bone marrow aspirate

Current strategies to repair fractures rely on orthopaedic surgeons harvesting bone from one area of the body, typically pelvis and transferring it to the fracture site. The amount of tissue available is therefore limited, requiring a second surgical procedure and often causing the patient long term pain. An alternative approach is utilise therapeutic cells contained within bone marrow aspirate during the primary procedure. The number of therapeutic cells within a fresh aspirate is insufficient to provide clinically acceptable bone healing in a timescale that is satisfactory to the surgeon and the patient. Therefore methods to efficiently concentrate bone marrow in the clinical setting are required. Centrifugation is the current method of choice but has limitations in that it requires large capital equipment, servicing and there are potential issues of tissue contamination. We have developed a novel, acoustically‐assisted filtration device that addresses these limitations, delivering a concentrated bone marrow in a point of care, single use, fully disposable, compact device. An additional advantage is that the level of concentration required can be specified by the end user. The resulting bone marrow concentrate has been characterised in terms of cell number, viability and osteogenic potential using flow cytometry and alkaline phosphatase assay. When compared to recent clinical studies using bone marrow to repair non‐union fractures, the findings from our work suggest that the bone marrow concentrate is likely to be highly therapeutic and clinically efficacious as a bone fracture repair strategy. A product concept for use in the clinical setting is presented. © 2010 American Institute of Chemical Engineers Biotechnol. Prog., 2010     

PGE2 induces the transition from non-adherent to adherent bone marrow mesenchymal precursor cells via a cAMP/EP2-mediated mechanism

When mesenchymal precursor cells from bone marrow are cultured in the presence of dexamethasone, the existence of distinct non-adherent and adherent populations can be demonstrated. The addition of PGE₂, forskolin, or dibutyryl-cAMP can induce a transition from the former to the latter and this may be an important mechanism in the bone anabolic effects of PGE₂. On the other hand, phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), an activator of protein kinase C, and sulprostone, an agonist for the PGE₂ receptor EP₁/EP₃ subtypes, had no effect. The phosphodiesterase inhibitor, isobutylmethylxanthine (IBMX), had a synergistic effect in combination with PGE₂, whereas neomycin, an inhibitor of inositol phosphate activity, had no effect, and LiCl, an inhibitor of inositol triphosphate metabolism, had an inhibitory effect on the PGE₂-induced transition. Consistent with this, the addition of PGE₂ to non-adherent bone marrow cells caused a 100% increase in cAMP synthesis. These results suggest that the induction of the transition from non-adherent to adherent osteoblast precursor is mediated by the EP₂-PGE₂ receptor subtype via an increase in intracellular cAMP synthesis.     

从美国 FDA 审评角度探讨新药研发的风险控制

众所周知,新药研发是一个漫长而艰难的过程,投入大,但成功率低。从项目的选择、分子结构最优化、靶点的选择、体外实 验结果与体内反应的一致性、药物安全性、临床试验设计优化以及对新药研发相关法规的理解、与监管部门的有效沟通等诸方面,探讨 对新药研发风险的把控。     

蛋白降解靶向嵌合体临床前及临床研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种可以同时结合E3连接酶和靶蛋白的异双功能小分子,能够借助泛素-蛋白酶体系统特异性降解靶蛋白。目前PROTAC药物大多处于临床试验阶段,配体主要为非共价化合物,具有克服耐药性、降解“不可用药”靶蛋白的优势,但非共价配体会使PROTAC产生钩效应(hook effect),影响药效发挥。而共价配体凭借自身优势,可以避免该现象的发生,对于PROTAC的发展具有极大的帮助。本文总结了临床前及临床研究阶段,PROTAC分子在核内蛋白、跨膜蛋白和胞浆蛋白3种蛋白靶点中的应用,并以此为基础进行了讨论与展望,以期为今后PROTAC的发展提供一定的研究思路和参考。     

Attitudes toward Post‐Trial Access to Medical Interventions: A Review of Academic Literature,Legislation, and International Guidelines

There is currently no international consensus around post‐trial obligations toward research participants, community members, and host countries. This literature review investigates arguments and attitudes toward post‐trial access. The literature review found that academic discussions focused on the rights of research participants, but offered few practical recommendations for addressing or improving current practices. Similarly, there are few regulations or legislation pertaining to post‐trial access. If regulatory changes are necessary, we need to understand the current arguments, legislation, and attitudes towards post‐trial access and participants and community members. Given that clinical trials conducted in low‐income countries will likely continue, there is an urgent need for consideration of post‐trial benefits for participants, communities, and citizens of host countries. While this issue may not be as pressing in countries where participants have access to healthcare and medicines through public schemes, it is particularly important in regions where this may not be available.     

2015 年 9 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2015 年 9 月,美国、欧盟和日本共批准 46 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 本文对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2015年10月美国、欧盟和日本新批准药物概

2015 年 10 月,美国、欧盟共批准 25 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对全球首 次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年9 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2016年9月,美国、欧盟和日本共批准49个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年6 月美国、欧盟和日本新批准药物概述 孙友

2016 年6 月,美国、欧盟和日本共批准21 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2015 年 11 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2015 年 11 月,美国、欧盟和日本共批准 36 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2017 年 1 月美国和欧盟新批准药物概述

2017 年 1 月,美国和欧盟共批准 20 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对全球 首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年 10 月美国和欧盟新批准药物概述

2016 年 10 月,美国和欧盟共批准 10 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对全球 首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年5 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2016 年5 月,美国、欧盟和日本共批准32 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年4 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2016 年4 月,美国、欧盟和日本共批准42 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年 11 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2016 年 11 月,美国、欧盟和日本共批准 19 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年 1 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2016 年 1 月,美国、欧盟和日本共批准 25 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对 全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2017 年 2 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2017 年 2 月,美国、欧盟和日本共批准 16 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2016 年8 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2016 年8 月,美国、欧盟和日本共批准24 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。 对全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。     

2015 年 12 月美国、欧盟和日本新批准药物概述

2015 年 12 月,美国、欧盟和日本共批准 23 个新药,包括新分子实体、新有效成分、新生物制品、新增适应证及新剂型药物。对 全球首次获得批准的新分子实体、新有效成分、新生物制品进行分析,重点介绍这些药物的临床研究结果和研发历史进程。 [ 关键词 ] 新药批准;临床试验;新分子实体;新生物制品