足细胞发育异常及相关肾脏疾病研究进展

足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分,其数量减少或功能障碍将导致肾小球滤过功能损伤和相关肾脏疾病的发生。足细胞为不可再生性细胞,其数量和功能在一定程度上取决于其正常发育。已发表的文献和本实验室的研究工作表明,遗传或不良宫内环境等原因所致的足细胞发育不良,可能导致成年后肾小球滤过功能障碍,并成为某些胎源性肾脏疾病发生或易感的病因之一,而表观遗传学机制可能参与介导足细胞发育过程中某些关键基因的表达异常。本文对足细胞结构功能和正常发育、足细胞发育异常的病因和机制、以及足细胞发育异常所致的肾脏疾病等几方面进行综述,以期对发育源性足细胞相关肾脏疾病的诊断与治疗提供借鉴与参考。     

天然免疫分子在糖基化异常IgA致肾小球足细胞损伤中的免疫调节作用

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)位居各类肾小球疾病之首,是一组以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积为特征的免疫介导性肾小球疾病,也是引起患者终末期肾衰竭最常见的病因之一。足细胞是继系膜细胞与IgA肾病关系的新近关注热点,其系一类位于基底膜最外层的上皮细胞,并是构成肾小球滤过屏障的核心成份。目前认为,足细胞损伤及其生物学行为在IgA肾病等疾病起始进展乃至终末期肾衰中起关键作用。近年伴随着对上皮细胞尤其细胞转分化(EMT)现象在足细胞损伤机制中重要意义的认识,人们注意到糖基化异常IgA在足细胞EMT发生中的诱发作用,以及足细胞EMT过程中的病生理调控机制与IgA肾病等肾小球疾病发生发展的关系。为此,该文进一步基于足细胞的生物学特性以及免疫调节新的视角,探讨天然免疫分子在糖基化异常IgA致足细胞损伤中的调控作用,拟为进一步阐释IgA肾病发病机制及其相关研究乃至临床治疗提供新的思路。     

活性氧簇对蛋白尿的影响

蛋白尿不仅反映肾小球损伤,而且是一个独立的导致肾脏病变进展的主要因素,任何能够使蛋白尿减少的治疗干预都有利于减慢肾脏疾病的进展,遗传性蛋白尿性肾病是由于基因突变所致,获得性肾病大量蛋白尿成因目前尚未阐明。免疫异常,炎症介质及氧化应激反应均可导致肾损伤。氧自由基是肾损伤的主要介质,它作为强氧化剂是造成蛋白尿的重要原因之一。活性氧分子(ROS)可以通过降解肾小球乙酰肝素硫酸盐、肾小球基底膜Ⅳ型胶原富含赖氨酸的NCl区域发生交联、损伤足细胞破坏肾小球滤过屏障及与其他活性因子作用增强血清蛋白的渗透性等作用,造成蛋白尿。本文就近年来人们对活性氧造成蛋白尿的机制的研究做一综述,便于帮助医务工作者更好的了解和治疗蛋白尿性肾病。     

抗坏血酸对糖尿病肾脏足细胞的作用及机制探讨

目的：研究抗坏血酸对糖尿病大鼠肾小球滤过屏障最外层足细胞的作用,并探讨其可能的作用机制。方法：采用腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型,经抗坏血酸治疗5周后,测定血糖（BG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、肾皮质超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和丙二醛（MDA）水平,并观察足细胞超微结构,检测足细胞损伤标志-desmin蛋白的表达。结果：与正常对照组大鼠比较,糖尿病组大鼠血BG、HbA1c显著增高,肾皮质SOD、CAT活性显著降低,MDA含量、肾小球内desmin蛋白表达明显增加,足细胞足突融合显著,UAER显著升高（均P〈0.05）;与糖尿病组大鼠比较,在血BG、HbA1c无明显差异条件下（均P〉0.05）,抗坏血酸可明显增加糖尿病大鼠肾皮质SOD活性,降低肾皮质MDA含量和desmin蛋白表达水平,并显著减轻足细胞足突融合,减少UAER（均P〈0.05）,肾皮质CAT活性虽有一定程度增高但差异无显著性（P〉0.05）。结论：糖尿病大鼠肾小球滤过屏障最外层足细胞有明显损害,补充抗坏血酸对足细胞起保护作用,其机制可能与增强肾脏抗氧化能力,减轻肾脏氧化应激有关。     

肾素-血管紧张素系统在糖尿病肾病肾脏足细胞损伤中的作用

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)作为诱发终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因,至今其病理机制仍不十分清楚.DKD病程中蛋白尿持续增多并伴随肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)过度激活.阻断RAS能改善蛋白尿,有良好的临床肾脏保护作用.足细胞表达RAS的各成员,作为肾小球滤过的最后屏障,其损伤与蛋白尿的发生关系密切.本文就RAS与足细胞损伤在DKD病理中作用作一简单综述.     

糖尿病肾病蛋白尿发生机制的研究进展

糖尿病肾病蛋白尿的发生发展是多因素综合作用的结果.虽然蛋白尿的确切病因仍未清楚,但基本是由肾脏血流动力学改变、肾小球滤过屏障异常、多种生长因子、细胞因子、免疫炎症因子异常表达以及肾小管异常等多个因素综合所致.在分子水平上,氧化应激是糖尿病并发症发生的早期事件.此外,内皮细胞结构异常和功能紊乱以及肾小管重吸收功能异常可能也参与了蛋白尿的发生发展.本文着重探讨糖尿病肾病蛋白尿发生的细胞及分子机制研究进展,为更好的防治糖尿病肾病提供有力的依据.     

内皮祖细胞在支架术后再内皮化中应用的研究进展

足细胞是附着在肾小球基底膜外的高度分化的上皮细胞,在维持肾小球滤过屏障完整性及限制血浆蛋白的滤出方面均发挥重要作用。近年来,在糖尿病肾病的研究中发现,足细胞损伤对蛋白尿及肾小球硬化等病理变化均明显相关。本文就糖尿病肾病时足细胞损伤的特点作一简要概述,为以后的相关研究奠定基础。     

足细胞病与相关循环因子的表达

肾小球足细胞的损伤不仅是遗传性肾小球病的发病基础,还在很多后天的肾小球疾病中发挥重要作用。常见的足细胞病以微小病变性肾病(Minimal Change Disease,MCD)和局灶阶段性肾小管硬化(Focal Segmental glomerulosclerosis,FSGS)为主,有实验证明,足细胞损伤同时参与了各种不同类型的肾小球疾病,比如糖尿病肾病,HIV相关肾病,膜性肾病及其他获得性肾小球病等,因此,了解足细胞病损伤的机制尤为重要。临床观察提出局灶节段行肾小球硬化患者体内可能存在一种与大量蛋白尿发生有关的循环因子,相关的动物实验和体外观察同时也证实了循环因子的存在。越来越多的研究支持T细胞功能不全,细胞因子异常释放可能是循环因子的来源之一。如果能对患者循环因子进行检测,借助它来指导治疗方案的选择(免疫抑制剂、血浆置换),可能成为局灶节段行肾小球硬化诊断和治疗中的一个突破。本文以国内外研究文献为基础,对文献资料进行分析、归纳和总结,综述了足细胞病中相关循环因子的表达,探讨足细胞病发生及复发的机理,为足细胞病的定向治疗提供帮助。     

Nephrin与糖尿病肾病

Nephrin是特异性表达于肾小球足细胞的一种跨膜蛋白,定位于肾小球足突细胞裂隙隔膜,在维持肾小球滤过屏障完整性及其正常功能过程中起关键作用。糖尿病肾病(DN)患者肾小球nephrin及其受体表达下降。破坏了肾小球足突细胞裂隙隔膜结构与其屏障功能的完整性,蛋白质从肾小球滤出增多,引起蛋白尿。Nephrin在DN的发病机制中起关键作用,深入研究nephrin可进一步了解DN的发病机制,对其诊断和治疗有重要的指导意义。     

整合素连接激酶与肾小球疾病

目前肾小球疾病系病因及发病机理尚不明确,许多细胞因子均参与了肾小球疾病的发生与发展.其中整合素连接激酶(integrin-linkedkinase,ILK)在肾脏疾病的发生发展过程起了一定的作用.它是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与多种信号传导通路,在调节细胞凋亡、胚胎发生、肿瘤发生等过程中起重要作用,近期研究发现它与肾小球疾病密切相关.本文就ILK在肾小球疾病中的研究新进展作一综述.     

TLR与足细胞损伤

TLRs（Toll—likereceptors）是一类重要的模式识别受体家族,主要调节灭然免疫反应。研究发现在。肾脏固有细胞及间质细胞都有TLR表达,其介导的炎性反应参与了许多肾脏疾病的发生。多种足细胞标志蛋白的发现加快了足细胞表面分子的研究进程。目前已发现足细胞表面有TLR的表达,且TLR的表达与足细胞的损伤有关。     

肾脏疾病的干细胞治疗

肾脏是一个高度复杂的器官,由超过30种以上不同类型的细胞组成,如肾小管上皮细胞、间质细胞、肾小球细胞和血管细胞等。这些细胞和组织的增殖速率、更新和再生的能力差异较大,即使是肾单位的不同成分,增殖能力也各不相同。肾小球脏层上皮细胞（或足细胞）属终末分化类细胞,几乎没有增殖能力。若足细胞因坏死、凋亡或分解而失去,邻近的足细胞不会通过增殖来替代,而近曲小管正常生理状态下能缓慢更新,一旦发生损伤,肾小管细胞即发生广泛性的增殖。现在有6．5％-10．0％的普通人群患有不同程度的肾脏疾病,许多难治性肾脏疾病即使积极治疗,最终仍然进入尿毒症阶段。     

胱蛋白酶抑制剂C与肌酐评价儿童肾小球滤过功能中的作用比较

用胱蛋白酶抑制剂C与肌酐、内生肌酐清除率评价儿童肾小球滤过功能,并将其作用进行比较,确定胱蛋白酶抑制剂C在儿童中的正常参考范围。采用颗粒增强散射免疫比浊法检测150例出生后2d～13岁正常儿童及90例1～16岁患不同程度肾脏疾病的儿童血清中胱蛋白酶抑制剂C和血肌酐的浓度,并比较胱蛋白酶抑制剂C与血肌酐的相关性。结果发现胱蛋白酶抑制剂C在出生后四个月内水平明显高于成人,但在出生5个月以后下降至接近成人参考范围。血清胱蛋白酶抑制剂浓度C与尿素清除率之间有显著相关性(P<0.01)。此外,在内生肌酐清除率CCr>80(属于正常参考范围)的肾脏疾病的患儿中有56%胱蛋白酶抑制剂C异常,说明胱蛋白酶抑制剂C比血肌酐更能够敏感地反应儿童肾小球滤过功能的损伤,建议用胱蛋白酶抑制剂C作为儿童肾脏疾病的患者肾小球滤过功能的损伤指标。     

真核翻译起始因子2α激酶在肾脏疾病中的作用研究进展

肾脏疾病的防治一直是医学研究的重点。真核翻译起始因子2α激酶（eIF2α）是哺乳动物细胞中代谢应激反应的关键因子,可诱导整体蛋白质翻译抑制,并在不同的细胞代谢应激下控制细胞存活。eIF2α激酶在维持机体的正常生理功能方面及肿瘤、免疫和代谢相关疾病等的发生发展过程中发挥重要作用。研究提示eIF2α激酶可能参与多种肾脏疾病的病理过程,因此,本文对eIF2α激酶家族及其在肾脏疾病中的可能作用等方面的研究进展进行归纳总结,以期为肾脏疾病的防治提供新的参考和理论依据。     

PPARγ在糖尿病肾病中的保护作用

糖尿病肾病(d iabetic nephropathy,DN)是一种由糖尿病导致的肾功能降低的慢性疾病,以蛋白尿、肾小球肥大、肾小球滤过率降低和肾纤维化为主要特征,是导致终末期肾脏疾病的主要病因,也是糖尿病患者死亡的主要原因。过氧物酶体增殖体激活受体γ(peroxisome proliferator-activatedreceptor,γPPARγ)是PPAR核受体家族中的一员,在许多生理过程中起重要作用。噻唑烷二酮(TZDs)是PPARγ的激动剂。在过去的十多年中,大量研究表明TZDs对DN的发生和发展具有明显的保护作用,其主要机制包括改善胰岛素抵抗、降低血糖、降低血压等间接保护作用和抑制肾间质纤维化、保护足细胞等直接保护作用。本文将对PPARγ在DN中的肾脏保护作用及其潜在机制进行综述与讨论。     

α3β1整合素在糖尿病大鼠肾脏的表达及其与足细胞减少的关系

目的动态观察1型糖尿病大鼠肾小球足细胞及粘附分子α3β1整合素表达的时相变化,探讨α3β1整合素与足细胞减少,蛋白尿发生的关系。方法以1型糖尿病大鼠为动物模型,于第2,4,6,8,12周以肾小球足细胞表面标志物肾母细胞瘤抑制基因（Wilm’Stumorl,WTl）水平检测足细胞密度变化,同时以免疫比浊法检测大鼠24h尿微量白蛋白水平,及RT—PCR法测定各组大鼠肾皮质α3β1整合素mRNA的表达水平。结果与对照组相比,糖尿病大鼠从2周起出现明显的足细胞密度减低,24h尿量和尿微量白蛋白增加,4周开始出现血尿素氮升高,8周开始出现血清肌酐升高,并且随着病程进展,足细胞密度和24h尿微量白蛋白水平变化更加明显。α3β1整合素mRNA水平从第2周起比正常对照组明显降低,而在4周、8周和12周并没有呈现持续的减少。结论在糖尿病肾病早期,α3β1整合素水平降低可能是导致足细胞减少和蛋白尿发生的主要原因,而随着糖尿病病程进展,可能有其他机制参与,从而导致了糖尿病肾病足细胞减少、蛋白尿发生和肾小球损伤的进展。     

电磁辐射对大鼠内皮祖细胞和肾脏组织学的影响

目的:研究电磁辐射对体外培养骨髓来源的内皮祖细胞(EPCs)增殖、迁移、黏附能力的影响,并探讨其与肾脏疾病的可能关系。方法:密度梯度离心法获取大鼠骨髓单个核细胞(MNCs),接种至纤维连接素包被的培养板上,培养6d后进行免疫细胞化学和免疫荧光鉴定EPCs。采用MTT比色法、Transwell小室和黏附能力测定实验,观察平均功率密度为65mW/cm2,时间20min的电磁辐射对EPCs的增殖、迁移、黏附能力的影响;同等剂量全身照射大鼠,光镜和透射电镜观察大鼠肾脏组织学和超微结构的变化。结果:从大鼠骨髓能成功分离培养获得EPCs。EPCs的增殖、迁移、黏附能力较对照组显著下降;大鼠接受全身照射后各时相点无明显组织学改变,但超微结构显示在照射后3h后开始出现肾小球毛细血管袢足突肿胀,12h后出现部分足突融合。结论:电磁辐射导致EPCs生物功能显著减弱,肾小球超微结构改变,电磁辐射可能与起肾脏疾病的发生有关。     

Podocin蛋白对肾小球足细胞的影响

目的：探讨肾小球足细胞裂隙膜蛋白podocin对足细胞形态及蛋白尿的影响.方法：32只体重160g～220g的雄性SD大鼠按阿霉素给药剂量随机分成小剂量组（3.0mg/Kg）、肾病剂量组（7.5mg/Kg）、超剂量组（10.0mg/Kg）、正常对照组.于给药第三周末处死大鼠,用氯化苄乙氧铵比浊法检测大鼠24h尿蛋白量,用免疫胶体金电镜检测大鼠肾小球蛋白podocin的表达和足细胞形态.结果：阿霉素组大鼠24h尿蛋白排泄量明显高于正常对照组,尤以肾病组最明显（P＜0.05）;正常对照组大鼠podocin分布在靠近肾小球基底膜（GBM）的足突基底部,主要定位于裂隙隔膜的胞质面,部分金颗粒也可发现于GBM稍远的足突细胞表面.肾病组肾小球足突广泛融合,免疫胶体金颗粒几乎见不到;超剂量组和小剂量组podocin分布在靠近肾小球基底膜（GBM）的足突基底部,免疫胶体金颗粒数明显少于正常对照组,有部分足突退缩.结论：（1）podocin表达减少或消失可能是导致肾小球足突细胞融合的关键因素（2）蛋白尿的发生与肾小球足细胞裂隙膜蛋白podocin的减少或缺失有关.     

脂肪间充质干细胞外泌体在糖尿病肾病中的保护作用及其机制

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是导致终末期肾脏疾病的主要原因,也是发生心血管疾病的一个独立风险因素,严重影响人类健康。缓解并治疗DN已经成为当前终末期肾脏疾病的重要研究方向。脂肪间充质干细胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)是一种来自脂肪组织的成体干细胞,由其产生的外泌体能在细胞间传递蛋白质、mRNAs和miRNAs等物质,并广泛参与细胞间信号传输,通过调节免疫反应、促进自噬、抑制凋亡及缓解足细胞上皮-间充质转换过程来影响或改变受体细胞的行为,减缓DN的发生发展。因此,ADSCs外泌体在DN治疗中显示出广阔的应用前景。本文主要就ADSCs外泌体在DN中的保护作用及其机制进行综述。     

TGF-β参与糖尿病肾病的发生发展的机制研究现状

糖尿病(DM)是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病。长期高血糖、胰岛素抵抗和血脂紊乱会引起肾脏等部位的微血管病变,从而引发肾脏疾病,称为糖尿病肾病(diabetes nephropathy, DN)。在DN发生发展的过程中,患者的肾脏通常会出现以肾小球硬化、肾小球及肾小管纤维化为主的病理损伤。DN的发病机制十分复杂,目前普遍认为其与代谢紊乱、血流动力学异常、炎症反应、氧化应激和遗传等多个方面的因素相关。而最新研究发现,转化生长因子-β(TGF-β)的高表达在包括DN在内的多种纤维化疾病中起到关键作用。TGF-β可能分别或同时通过Smad蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)参与的信号转导途径引起肾损伤,参与DN的发生发展。该文就TGF-β参与DN发生发展机制的研究现状加以综述。