Numb与神经发育

不对称性细胞分裂是一个母细胞通过一次分裂,产生两个不同命运的子细胞的分裂方式,是单细胞生物向多细胞生物进化的关键一步。根据现有的证据推论,不称性细胞分裂是在器官发育过程中产生细胞多样化的一种基本方式。Numb是第一个被发现决定多细胞生物不对称细胞分裂的信号蛋白。在果蝇中,Numb通过促进Notch泛素化拮抗Notch信号通路,从而决定子细胞的命运,后来的研究表明Numb是细胞内吞调节蛋白,并用通过内吞参与调节神经细胞的粘附,轴突的生长及细胞迁移等过程;并且发现Numb与肿瘤抑制基因p53、泛素化蛋白HDM2形成三聚体抑制p53的泛素化,从而调节肿瘤的恶性程度。本文系统地分析了Numb发现的历史及后来在脊椎动物中的作用和机制,重点介绍了Numb在神经发育过程中的功能。     

命运决定子Numb在神经干/祖细胞不对称分裂及分化中的调控作用 

不对称分裂是干/祖细胞发育分化中的基本过程,膜相关蛋白Numb在其中发挥重要作用.Numb极性分布于细胞一侧,在干/祖细胞有丝分裂时不对等分配至两个子代细胞,使子代细胞产生不同分化命运.如一个保持在干/祖细胞状态,而另一个发育为神经元,这一过程主要通过抑制Notch信号通路发挥作用.近年在哺乳动物中的研究中发现,高强度Notch信号又能够反馈抑制Numb活性.Numb具有维持神经干/祖细胞增殖与促进分化的双重作用,Numb的命运决定作用还与Shh信号通路和p53蛋白等相关.另外,Numb参与调控细胞的粘连、迁移以及神经元轴突的分支与延长.本文主要对Numb在果蝇及哺乳动物神经干/祖细胞中的定位以及其在决定细胞命运和分化中的调控作用进行综述.     

Numb在肿瘤发生中的研究进展

Numb是重要的细胞命运决定因子,通过选择性剪接和不对称分裂方式来控制细胞的命运。Numb参与肿瘤信号通路,上游有Musashi2、HMGA1途径调控,下游调控Notch、p53、Hedgehog途径,涉及Wnt、TLR等途径,在致癌信号中影响较大。Numb也是Notch信号的负调控因子,通过参与肿瘤抑制,调控血管生成,以及增加癌症的放射敏感性等生理过程来抑制肿瘤的形成。总之,Numb作为重要的调节因子,为肿瘤的治疗提供了新的治疗靶点,具有很大的潜在治疗前景。本文对Numb在肿瘤发病中作用的近期研究予以简要概述。     

不对称分裂中命运决定子的调节机制

不对称细胞分裂是果蝇等无脊椎动物以及脊椎动物神经发生过程中神经干细胞分化的基本机制.命运决定子的极性定位及其选择性分配,作为不对称细胞分裂中的重要环节,在子细胞命运决定方面发挥至关重要的作用.本文综述了在中枢及外周神经系统发育期间,不对称分裂中调节Numb等命运决定子靶向定位的影响因素及命运决定子的效应机制,并简要探讨命运决定子调节机制的进化保守性.     

核糖体蛋白参与调控p53诱导活化的分子机制

核转录因子p53是重要的肿瘤抑制因子,具有DNA损伤修复、促细胞凋亡、促细胞分化及增殖抑制等功能,并通过调控细胞周期行进和促进细胞凋亡发挥肿瘤抑制功能。原癌蛋白MDM2为p53的E3泛素化连接酶,MDM2－p53信号轴的功能异常与多种恶性肿瘤的发生发展相关。核糖体蛋白（RP）是蛋白质合成反应的关键调节蛋白,其功能失常与多种疾病相关。近年来的研究发现,RP能通过调节MDM2－p53信号轴在p53相关性肿瘤调控中发挥重要作用。我们根据目前的研究进展,对RP－MDM2－D53信号轴进行简要综述。     

Notch 信号通路与Neuralized蛋白

Notch信号通路在脊椎动物和无脊椎动物许多组织的发育过程和细胞间通讯中都发挥了关键的作用,包括调控细胞命运,调节细胞迁移,分化和增殖.Notch信号通路由Notch受体及其跨膜配体如Delta（Dl）和Serrate组成.Neuralized 蛋白（Neur）编码1个E3泛素连接酶,是Notch配体D1内吞所必需的.Neur蛋白包括3个从线虫到人高度保守的结构域：2个Neur同源重复结构域（NHR1和NHR2）和1个C端RING结构域.本文就Notch信号通路主要元件和Neru的结构与功能及其关系进行综述.     

细胞不对称分裂

细胞不对称分裂是多细胞生物发育的基础。细胞不对称分裂的重要特征是细胞命运决定子在细胞分裂期间的不对称分离。细胞不对称分裂一般要经历4个步骤：在细胞中建立一个极性轴;沿此轴定向并形成纺锤体;细胞命运决定子沿极性轴作极性分布;细胞分裂后,不同的细胞命运决定子指导决定细胞的不同命运。     

Notch信号途径及其调控

Notch是一个进化上十分保守的跨膜受体蛋白家族,对无脊椎动物和脊椎动物发育过程中的细胞命运决定起重要作用。一条重要的Notch信号途径涉及Notch的“三步蛋白质水解”活化。许多相关分子和体内生化过程参与Notch信号途径调控。调控发生在不同水平,包括Notch-配体互作、受体和配体的运输、泛素化降解等。现就Notch受体、Notch信号途径及其所受的不同水平的调控进行综述。     

Notch信号转导与调控

Notch是一个进化上十分保守的跨膜受体蛋白家族,它可以通过与表达配体的相邻细胞间的相互作用转导信号,从而决定动物系统发育过程中多种细胞的“命运”.Notch信号转导过程包括Notch受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化、可溶性NICD转移至细胞核并与CSL DNA结合蛋白相互作用,从而调控靶基因的表达.Notch活性水平、时间和空间分布受到包括配体、蛋白质转运、泛素化降解等多水平内源性和外源性诱导因素的调节.系统介绍了Notch信号转导通路的分子组成、Notch信号激活的生化机制、Notch信号的多水平调节以及与部分相关疾病的关系.     

NIRF泛素化p53的作用过程中NIRF与p53结合域的测定

NIRF(Np95/ICBP90-like RING finger protein)是2002年发现的一种核蛋白,其功能涉及细胞增殖调节、蛋白多聚泛素化降解、细胞癌变进程控制等领域．已有研究报道,NIRF能与p53相互作用, NIRF本身也是一个高度调节蛋白,在细胞正常的生理状态下发挥泛素化E3连接酶的作用,结合p53并将其降解,但NIRF与p53结合的蛋白结合域目前尚不清楚．本文研究证明,NIRF能与p53结合成复合体参与泛素化蛋白降解途径,并测定出NIRF与p53结合的区域．为了检测NIRF的蛋白结合域,将空载体和NIRF缺失突变体质粒分别转染于HEK293细胞,蛋白表达水平通过Western印迹用两种抗体分别检测. 结果显示,所有的突变体都能在细胞中表达,并且两种抗体检测结果完全一致. 同时,免疫共沉淀技术用于进一步分析实验结果. 由于泛素化蛋白通常伴随蛋白酶体通路介导的降解,免疫共沉淀的蛋白纯化过程中用蛋白酶体抑制剂MG-132以抑制蛋白降解. 本研究结果显示,NIRF 通过PHD区域与p53形成复合体. 该复合体可能参与蛋白分选、蛋白降解、DNA修复以及细胞凋亡等一系列重要的细胞活动,从而形成与细胞增殖相关的新的信号通路,在肿瘤的发生发展中可能发挥某种程度的作用．     

昆虫Notch信号通路研究进展

Notch 信号通路由 Notch 受体、Notch 配体(DSL 蛋白)、CSL[C promoter binding factor-1(CBF1),Suppressor of hairless(Su(H)),Lag-1]转录因子、其他效应子和Notch调节分子构成,在动物组织的发育和器官的细胞命运决定中起着基础性的...     

p53蛋白泛素化修饰的研究进展

p53具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,但是细胞内p53蛋白的堆积反而加速细胞衰老或凋亡,因此对p53进行严格的调控显得格外重要.泛素化、磷酸化和乙酰化是p53蛋白最主要的几种修饰形式,但近来研究表明泛素化对p53调控发挥着中心作用.MDM2是主要的负调节因子,其具有泛素连接酶的活性,早先的研究认为MDM2的作用主要是特异性结合p53并介导其在蛋白酶作用下降解,但近来的研究发现MDM2还可以介导p53的核-浆交换,这种现象在DNA损伤时尤为明显.推测MDM2介导p53的泛素化在体内可能发挥着多种调控功能.     

神经发育中的细胞周期时程

哺乳动物的神经发育经历一系列神经前体细胞的形态结构和机能改变,其细胞周期时程也呈现动态变化,从神经发生早期至后期,神经前体细胞的细胞周期时程逐渐延长,并与细胞发育命运转归有关,其调节因素包括周期蛋白复合体、Notch信号通路、原神经基因靶向蛋白、微管与分子马达蛋白等。细胞周期长度假说认为,细胞周期的长度影响到命运决定子的积累,因而决定细胞的命运。文章综述了相关的研究进展。     

p53-Mdm2模块和泛素化系统

p53(肿瘤抑制基因)诱导鼠双微粒体蛋白2(Mdm2)的表达,Mdm2反之抑制p53的活性,Mdm2和p53形成了一个自动调整的模块。Mdm2的一个重要的结构标志是一个中心酸性区域,另外的结构标志是在酸结构域下游的一个锌指结构,和一个C端的环指区域。Mdm2的表达是由p53来调节,Mdm2作为E3连接酶使p53泛素化并且驱使p53降解,进而控制p53的功能。对于p53泛素化的结构要求是p53的寡聚化。p53泛素化作用的调整模式是通过蛋白质之间的相互作用。Mdm2中环指区域的作用是通过使p53泛素化来推进p53的降解。泛素化后的酸性结构在Mdm2的降解中起作用。     

Notch的结构、功能和相关信号通路

Notch是广泛存在于细胞表面介导细胞间信号传递的一类高度保守的受体蛋白。Notch信号通路是通过细胞间相互作用来调节生物体生长发育的一个十分保守的信号通路。Notch信号通路在脊椎动物和无脊椎动物的发育过程中,对细胞命运的决定、神经系统的发育、器官的形成及体节的发生都有重要的作用。特别是在免疫系统和肿瘤发生中也起着极为重要的作用。目前,Notch信号已经成为发育生物学、细胞生物学、免疫学及血液学等多个领域的研究热点之一。本文就Notch信号通路的组成、调节作用机制及该通路与个体发育之间的联系作一综述。     

小肠腺癌组织中Notch1和P53免疫反应性增强

目的研究小肠腺癌中Notch1、Numb、P53和P63蛋白的免疫组织化学表达情况及意义。方法采用免疫组织化学S-P法检测含有60例小肠腺癌(small intestinal adenocarcinoma,SIA)组织芯片中Notch1、Numb、P53和P63蛋白的表达情况,与9例正常小肠组织进行对照,并进行统计学分析。结果在小肠腺癌组织中,Notch1免疫组织化学染色阳性率显著高于正常小肠组织,Notch1蛋白在小肠腺癌中的免疫组织化学表达与肿瘤TNM分期相关,而与年龄和性别不相关。P53在小肠腺癌组织中的免疫组织化学表达为41.7%,P53在正常小肠组织中无表达。Numb蛋白在小肠腺癌组织和正常小肠组织中阳性表达率分别为68.3%和77.8%,二者比较无统计学差异。Numb蛋白在小肠腺癌组织表达缺失率为31.7%。P63在小肠腺癌组织中表达率为5%,而在正常小肠组织中不表达。P53和Numb表达均与年龄、性别、TNM分期等临床病理参数不相关。相关分析显示,小肠腺癌中Numb与Notch1,P53与Numb、Notch1表达之间无相关性。结论小肠腺癌组织中存在Notch1的过表达,且与小肠腺癌的进展相关,部分病例Numb蛋白表达缺失及P53突变,Numb-Notch1信号通路蛋白可能参与了小肠腺癌的发生机制。     

肿瘤抑制因子CYLD对细胞功能的调控作用

肿瘤抑制因子（cylindromatosis,CYLD）是一种在体内广泛分布的去泛素酶,其包含去泛素化酶结构域和富含甘氨酸细胞骨架相关蛋白结构域,前者可通过去泛素化信号分子,调控细胞信号传导途径,后者主要通过对微管的调节,改变多聚化和乙酰化过程,进而调控其组装和排列。CYLD主要通过对信号传导和细胞骨架的调节,从而调控细胞增殖、细胞凋亡、细胞运动和细胞分化等细胞功能。该文对近年来肿瘤抑制因子CYLD对细胞功能调控的研究进行概述。     

去泛素化酶在肿瘤上皮间质转化中的作用

肿瘤的侵袭和转移是加剧肿瘤恶化的主要原因,也是导致患者预后不良的根本原因。近年来大量研究发现,大部分肿瘤的转移都依赖于上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的发生,此外EMT也与肿瘤干性和肿瘤耐药等诸多肿瘤恶性行为密切相关,因此有效的抑制EMT的发生将可能极大的有利于肿瘤的治疗。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)的主要功能之一就是通过移除底物蛋白质上泛素链,避免其通过泛素蛋白酶体途径降解,来维持细胞内蛋白质水平的动态平衡。去泛素化酶作为调节蛋白质泛素化修饰的一类重要酶类,其异常表达或酶活性的改变通常都会导致疾病的发生。众多研究发现,部分去泛素化酶在肿瘤侵袭和转移过程中表达失衡,在肿瘤转移的过程中扮演着重要的角色。EMT是指由上皮型细胞转变为间质型细胞的动态细胞生物学过程,在该过程中涉及到例如Snial1、Slug、ZEB1等EMT相关转录因子和细胞表面的例如E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白等分子标志物表达水平的变化。这些蛋白质通常具有不稳定性,易被降解等特征。EMT过程的发生,涉及到许多蛋白质稳定性的调节,而去泛素化酶作为一类维持蛋白质稳定的重要酶类,在调节这些蛋白质的稳定性方面发挥着重要的作用。EMT的发生也与TGF-β通路、Wnt通路等细胞内众多信号通路的异常活化密不可分,去泛素化酶通过介导这些信号通路的活化,从而间接的调节EMT发生发展。去泛素化酶通过调节EMT相关分子或EMT相关信号通路等多种方式直接或间接影响EMT进展,因此,通过靶向于去泛素化酶抑制肿瘤的侵袭和转移,将为肿瘤治疗提供新的治疗手段和方案,从而有效的推动肿瘤的治疗。本文主要就去泛素化酶在调节EMT相关分子以及信号通路等方面,阐述去泛素化酶在EMT过程中所发挥的重要作用及其作为肿瘤治疗靶点的可能性。     

Notch信号通路研究进展

在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中 ,Notch信号对细胞的命运决定起关键作用。通过Notch受体的信号传递能够扩大并固化相邻细胞之间的分子差异 ,最终决定细胞的命运。本文综述了Notch信号通路的相关细节 ,重点讨论了CSL非依赖的途径     

Numb基因在乳腺癌细胞分化中的作用

Numb基因是细胞的命运决定因子,生物学作用广泛.Notch1及BIRC5是其下游的两个主要通路,Notch在乳腺癌的不同发育阶段均呈激活状态,其量决定了细胞的分裂方向;而BIRC5则经由影响细胞的凋亡而影响乳腺癌的临床病理特征.二者与Numb相互作用,共同在乳腺癌的发生、分化、发展的各阶段发挥重要作用,从而影响乳腺癌干细胞分化为不同的乳腺癌临床亚型.明确Numb在乳腺癌干细胞分化中的作用,对探索更为有效的针对不同乳腺癌亚型的治疗方法至关重要.