髓样分化蛋白-2在识别和转导内毒素信号中的作用

脂多糖(LPS)通过TLR4介导细胞炎症反应.研究表明,髓样分化蛋白-2(MD-2)通过与TLR4形成复合物参与LPS诱导的细胞信号过程.TLR4/MD-2复合物中的MD-2结合LPS后,引起TLR4低聚化,进而激发下游信号.MD-2合成后,大部分在内质网/高尔基体和TLR4结合,然后以TLR4/MD-2复合物的形式在细胞表面表达.这既能调节TLR4的胞内分布,又能辅助TLR4识别LPS.还有一部分MD-2释放到血浆中,形成可溶性的MD-2(sMD-2).sMD-2在CD14参与下,能结合血浆中的LPS,形成LPS-sMD-2复合物从而辅助只表达TLR4而不表达MD-2的细胞识别LPS,但过度表达的sMD-2又能抑制LPS信号.MD-2在TLR4介导的内毒素识别和信号转导过程中发挥了重要的调控作用.     

利用荧光共振能量转移技术研究活细胞TLR4与MD-2作用结构域

脂多糖(LPS)的识别和信号转导是宿主发生防御反应的关键,Toll样受体4(TLR4)与髓样分化蛋白-2(MD-2)形成复合物在LPS的识别及其信号转导中发挥了重要作用．研究TLR4与MD-2结合的功能结构域,对于深入了解LPS信号转导机制及其内毒素休克的防治具有重要意义．运用基于强度的三通道荧光共振能量转移技术(FRET)及基因突变和转染技术,研究了活细胞TLR4与MD-2作用的结构域．结果表明：N端Glu²⁴～Met⁴¹缺失使TLR4与MD-2结合能力明显下降;LPS刺激后TLR4聚合迅速增加,而缺失Glu²⁴～Met⁴¹的TLR4不能聚合．上述结果提示,TLR4的Glu²⁴～Met⁴¹不仅是结合MD-2的区域,并且还参与了LPS刺激后TLR4的聚合作用．     

Toll样受体与脑缺血

脑缺血是临床上的常见病,目前已成为导致人类死亡的主要原因之一,脑缺血后存在一个十分复杂的病理生理过程,涉及很多机制。包括离子稳态的破坏,自由基的损伤作用,兴奋性氨基酸的毒性作用,免疫炎症作用和细凋亡等机制。TOLL样受体即TLR(Toll-like receptor TLR),是一类介导天然免疫的跨膜信号传递受体家族,在细胞活化信号传导中发挥着重要作用,已成为联系天然免疫和后天性免疫的桥梁。现在共发现了13中TOLL样体,最近发现Toll样受体能诱发机体的固有免疫应答,介导炎症因子细胞因子的释放,与全身多种重要器官的缺血再灌注损伤有关,研究表明部分TOLL样受体在脑缺血损伤中发挥十分重要的作用。本文就TLR的结构、分布、配体、信号转导通路及其脑缺血中的作用综述如下。     

Toll样受体与脑缺血

脑缺血是临床上的常见病,目前已成为导致人类死亡的主要原因之一,脑缺血后存在一个十分复杂的病理生理过程,涉及很多机制。包括离子稳态的破坏,自由基的损伤作用,兴奋性氨基酸的毒性作用,免疫炎症作用和细凋亡等机制。TOLL样受体即TLR（Toll-like receptor TLR）,是一类介导天然免疫的跨膜信号传递受体家族,在细胞活化信号传导中发挥着重要作用,已成为联系天然免疫和后天性免疫的桥梁。现在共发现了13中TOLL样体,最近发现Toll样受体能诱发机体的固有免疫应答,介导炎症因子细胞因子的释放,与全身多种重要器官的缺血再灌注损伤有关,研究表明部分TOLL样受体在脑缺血损伤中发挥十分重要的作用。本文就TLR的结构、分布、配体、信号转导通路及其脑缺血中的作用综述如下。     

Toll样受体及其信号转导

Toll样受体(TLR)介导着绝大部分哺乳动物、昆虫及植物的宿主防御. TLR4与配体结合涉及膜抗原CD14和分泌蛋白MD-2的调节并一起形成受体复合物, 然后与接头分子MyD88结合, 使IRAK磷酸化, 再使TRAF6寡聚化, 随后激活控制着各种效应基因表达的转录因子NF-κB.     

外周血TLR2和TLR9在小儿复发性单纯疱疹中的作用

目的:研究外周血Toll受体2(TLR2)和Toll受体9(TLR9)在小儿复发性单纯疱疹(RHS)中的作用。方法:选择从2014年1月至2016年12月在我院就诊的RHS患儿46例纳入本次研究,将其记为观察组。另选同期在我院进行健康体检的儿童45例作为对照组。对比两组外周血TLR2及TLR9水平,白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)及C反应蛋白(CRP)水平,采用Spearman相关性分析患儿外周血TLR2及TLR9水平与其炎症指标的相关性。结果:观察组外周血TLR2、TLR9和TLR2及TLR9双表达的水平均明显高于对照组(P0.05)。观察组的IL-2水平较对照组降低(P0.05),IL-4及CRP水平较对照组升高(P0.05)。Spearman相关性分析显示,患儿外周血TLR2及TLR9水平与其IL-2呈负相关(P0.05),与IL-4和CRP呈正相关(P0.05)。结论:TLR2和TLR9在RHS患儿外周血中均具有较高表达,且与机体炎症因子IL-2、IL-4及CRP间具有紧密联系,值得临床重视。     

病原真菌感染与TOLL样受体

TOLL样受体(TLR)是参与天然免疫的主要模式识别受体之一,与许多微生物病原体及其产物的病原相关分子模式PAMP结合后通过MyD88依赖性或非依赖性途径启动宿主胞内信号传导途径,引发一系列生物学效应。白色念珠菌表面的特征性糖磷脂甘露聚糖可被TLR2、TLR4识别,诱导前炎性细胞因子的释放及促进中性粒细胞的聚集等来介导宿主的抗真菌免疫反应。烟曲霉则可能利用表型转换(酵母样与菌丝态),通过不同TLRs逃避宿主天然免疫系统的识别。新型隐球菌的多糖荚膜成分葡糖醛氧化甘露聚糖GXM可与TLR2、TLR4、CD14结合,在单核细胞、巨噬细胞对GXM的内化、吞噬中起重要作用,而不是诱导细胞因子的分泌;酿酒酵母胞壁成分酵母多糖则可激活TLR2、TLR6异源二聚体。总之,TLR与真菌配体相互作用的具体机制及其活化后胞内信号传导调控机制的深入研究与分析,对临床真菌病的免疫调节及治疗具有重要意义。     

急性肺损伤大鼠肺组织TOLL样受体4及CD14mRNA的表达

目的 探讨内毒素致急性肺损伤大鼠肺组织TOLL样受体4及CD14 mRNA表达的变化.方法 24只雄性Wistar大鼠随机分为2组:对照组、LPS模型组,每组再分为4 h和8 h两个亚组.尾静脉注射脂多糖(LPS)(10 mg/kg)建立大鼠急性肺损伤模型.检测大鼠动脉血气、肺体指数,实时荧光定量PCR测定肺组织TOLL样受体4及CD14 mRNA的表达,并观察肺组织病理变化.结果 与对照组相比,模型组4 h和8 h时大鼠肺组织中的TLR4及CD14 mRNA表达均显著增高(P＜0.05或P＜0.01).病理学观察显示,模型组大鼠肺组织出现出血及坏死.结论 内毒素致急性肺损伤的发病机制可能与TLR4及CD14 mRNA的表达升高有关.     

髓样分化蛋白-2在天然免疫中的作用

Toll样受体 (Toll likereceptor ,TLR)家族作为模式识别受体 ,在天然免疫中具有重要作用。髓样分化蛋白 2 (myeloiddifferentialprotein 2 ,MD 2 )可能含有两个相对独立的功能结构域 ,既能与Toll样受体家族中的TLR4、TLR2结合 ,也能与多种配体结合 (包括lipopolysaccharide ,LPS)。这种特殊的结构可能与其三方面的主要功能有关 :(1)MD 2与TLR4结合 ,赋予TLR4对各种配体 (包括LPS)的反应性 ;(2 )MD 2与TLR2结合 ,赋予TLR2对LPS的反应性 ,并增强TLR2对细菌及其胞壁成分的反应性 ;(3)MD 2能促进TLR4和TLR2的表达 ,并且与TLR4在细胞内的分布密切相关。这表明MD 2可以通过两种方式直接或间接调控TLRs的功能 :与TLR2 /TLR4结合 ,或调控TLR2 /TLR4的表达与分布。因而MD 2不仅仅是TLR4的辅助分子 ,而且还是天然免疫中的调控分子 ,可能在感染、炎症、免疫等病理生理过程中具有更广泛的生物学功能     

TLR2和TLR4在抗病毒天然免疫应答中的新作用

越来越多的研究表明TLR2和TLR4参与宿主细胞抗病毒感染的天然免疫应答,为了进一步了解TLR2和TLR4的新作用,本文重点归纳TLR2和TLR4的细胞定位、活化的信号途径和介导的细胞因子反应及其共受体,详细总结TLR2和TLR4识别的病毒及介导的抗病毒天然免疫应答,指出TLR2与TLR4互作的新方式,旨在为宿主抗病毒感染的新机制提供新思路。