Chk2与细胞周期调控

细胞周期检测点激酶2(Chk2)是近来新发现的一个细胞周期调控蛋白。在发生DNA损伤或复制阻滞后,细胞通过不同途径激活Chk2,进而作用于下游不同的靶蛋白,最终激活G1、S和(或)G2／M期检测点机制,使细胞周期进程发生阻滞,同时激活修复相关基因的转录,促进细胞对损伤进行修复。Chk2基因突变在肿瘤发病中具有一定意义,但其发生率较低。肿瘤细胞可通过激活Chk2来加强损伤修复,导致耐药表型产生。     

检验点激酶1的研究进展

检验点激酶1(checkpointkinase1,Chk1)为一种进化保守的蛋白激酶,是细胞检验点的转导因子。当电离辐射、紫外线等引起细胞DNA损伤或者DNA复制叉停滞时Chk1活化,诱导细胞产生细胞周期阻滞、DNA修复或细胞凋亡等特征。现对Chk1的结构、功能以及病毒通过Chk1调控宿主细胞周期等方面进行简述。     

ATM、ATR和DNA损伤介导的细胞周期阻滞

ATM和ATR属于PIKK家族,是DNA损伤检查点的主要成员。它们被不同类型的DNA损伤所激活,通过磷酸化相应的下游蛋白Chk1和Chk2等,调节细胞周期各个检查点,引起细胞周期阻滞,使DNA损伤得以修复。ATM和ATR在维持基因组的稳定性中起到至关重要的作用。本文着重综述有关ATM和ATR在DNA损伤介导的细胞周期阻滞中发挥的作用以及相互关系的最新研究进展。     

ApoE基因多态性与2型糖尿病并发症的研究进展

2型糖尿病(T2DM)及其并发症的发生与发展与ApoE基因的多态性存在密切关系。本文从ApoE基因与脂代谢、ApoE基因与T2DM、ApoE基因T2DM并发症的关系讨论了ApoE基因多态性在T2DM及其并发症在发病方面的机制,为临床治疗T2DM及其并发症提供了理论基础。     

乳腺癌特异性拷贝数变异致DNA修复失衡

该研究通过整合4个功能诠释数据库(KEGG、GO、WIKI和PC)共发现56条DNA修复相关通路,确定了725个功能基因;并在筛查CCLE肿瘤细胞系和TCGA乳腺癌基因组数据的基础上,发现了89个乳腺癌特异性的拷贝数变异基因,其中包含了4个DNA修复相关的基因[BRCA1(breast cancer 1,early onset)、ERBB2(erb-b2 receptor tyrosine kinase 2)、G6PC(glucose-6-phosphatase,catalytic subunit)和PSME3(proteasome(prosome,macropain)activator subunit 3(PA28 gamma;Ki))]。进一步生物信息分析表明,乳腺癌基因组中17q21.31区域的拷贝数变异可通过改变BRCA1和PSME3基因的表达,从而影响DNA修复功能(如双链的断裂修复和DNA损伤相关检测点)。     

乳腺癌易感蛋白1在DNA损伤修复中的作用

人类乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)首先是在乳腺癌家族中发现的,是具有遗传倾向的乳腺癌和卵巢癌易感基因,其基因的突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生有密切联系。BRCA1是一种抑癌基因,其基因产物可以参与维持基因组稳定性的多条细胞信号通路,例如DNA损伤诱导的细胞周期调控、DNA损伤修复、基因转录调节、细胞凋亡、泛素化等重要的细胞活动。本文就近几年来BRCA1在DNA损伤修复中的作用的研究进展作一综述,包括DNA损伤诱导的细胞周期检查点的激活和DNA损伤修复两方面。     

St14/TaqⅠRFLPs在甲型血友病基因探测与产前基因诊断中的应用

<正> 甲型血友病是最常见的遗传性凝血疾病,是由于凝血因子Ⅷ(FVⅢ)基因缺陷所致。目前对此病尚无满意的治疗方法。利用DNA分析技术进行甲型血友病基因检测与产前基因诊断对开展优生优育有重要的实际应用价值。由于FⅧ基因组织结构庞大,分子病理改变复杂,目前多采用DNA限制酶片段长度多态性(RFLPs)为遗传标志对有缺陷的FⅧ基因进行连锁分析。St 14(DXS52)是人X染色体长臂远端的一段基因外DNA序列,与FⅧ基因紧密连锁。国外已将St14/Taq Ⅰ RFLPs用于甲型血友病基因携带者的检测,但尚未见到用于产前基因诊断的报道。我们利用引进的St14片段为探针,采用简化的低脂奶粉杂交体系和DNA凝胶原     

染色质改构因子BRG1降低UV照射引起的细胞凋亡

生命体的遗传物质基础是DNA分子,多种因素可以作用于细胞内的DNA分子,导致多种类型的DNA损伤。若受损的DNA得不到及时和有效的修复,细胞将走向凋亡或发生变异。染色质改构复合物(chromatin remodeling complex)在基因表达调控和DNA复制等方面扮演着重要角色。依赖ATP的染色质改构复合物SWI/SNF的核心亚基Brahma Related Gene1(BRG1)在染色质结构调整和基因转录调控等多个细胞进程中具有重要作用,仅有有限的文献报道BRG1参与到DNA的损伤修复过程。因此,进一步研究与验证BRG1在调控DNA的损伤修复进而挽救细胞凋亡中的作用十分重要。本文通过利用不同强度的UV照射检测细胞凋亡的情况,初步建立了DNA损伤修复的实验体系。将BRG1表达质粒瞬时转染到SW13(BRG1-/-)细胞系中,并利用30J/m2的UV照射,分别在0h、6h和24h检测细胞早期凋亡程度。结果表明,SW13(BRG1-/-)细胞中瞬时表达BRG1可以明显降低由UV照射引起的细胞凋亡,其中UV照射后24h的细胞表现最明显。我们进一步在HeLa细胞中通过瞬时表达BRG1验证了上述结果。由于BRG1通过染色质改构在基因的转录调控、复制和重组等方面起着重要的作用,我们推测BRG1可能通过染色质改构参与了DNA的损伤修复过程,进而影响了细胞凋亡。     

RNA聚合酶监视的DNA修复机制

生物体在正常生命过程中面临内/外因来源的DNA损伤,DNA损伤不仅影响基因正确复制,也阻碍其正常转录.为避免DNA损伤带来的灾难性后果,生物体进化出一整套修复机制,以保证复制和转录的正确性、基因组的完整性和遗传的稳定性.本文重点综述了RNA聚合酶监视(RNA polymerase-surveilled,RNAP-S)的DNA修复机制.首先从RNA聚合酶(RNA polymerase,RNAP)的结构出发介绍了RNAP对DNA损伤的感知机制;其次讨论了滞留RNAP的回溯、与其模板DNA的解离以及后续修复机制的启动,真核细胞科凯恩综合征B蛋白(Cockayne syndrome protein B,CSB)及其泛素化和8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶1 (8-oxoguanine DNA glycosylase1,OGG1)介导的RNAP-S修复;最后探讨了RNAP-S损伤修复的生物学意义并展望其前景.     

遗传学报 2006年 第33卷 总目次

综述三核苷酸重复序列失稳定机制:重复序列形成non-B二级结构的必要性和细胞及式作用因子的作用潘学峰1(1)MDRI基因多态性及其临床相关性研究进展李艳红,王水华,李燕,杨凌2(93)基因捕获技术及其最新进展李元元,张靖溥3(189)转基因植物疫苗的研究进展韩梅,苏涛,祖元刚,安志刚4(285)DNA损伤检验点与损伤修复及基因组稳定性刘巍峰,于珊珊,陈冠军,李越中5(381)Mutator转座子及MULE在植物基因与基因组进化中的作用刁现民,Damon Lisch6(477)2型糖尿病易感基因的连锁和关联研究黄青阳,程孟荣,姬森林7(573)水稻基因组测序及基因功能的鉴定刘庆…     

锌转运蛋白8与1型和2型糖尿病的研究进展

ZnT8(zinc transporter,member8)是锌离子转运蛋白,主要定位于胰岛β细胞,能将胞浆锌离子转运至胰岛素储存/分泌性囊泡内,其转运功能降低会影响胰岛素合成、储存和分泌,能增加2型糖尿病(T2DM)的发病风险。ZnT8蛋白也可作为抗原引起β细胞自身免疫损伤,诱发1型糖尿病(T1DM)。ZnT8基因多态性是引起其锌离子转运功能和免疫原性变化的重要因素,与糖尿病的发生、发展密切相关。该文综述了ZnT8与T1DM和T2DM的研究进展,提示ZnT8可作为糖尿病防治的新药物靶点。     

紫外线诱导的DNA损伤与皮肤癌的发生(1)

日光中紫外线(ultraviolet radiation,UV)诱导的DNA损伤是导致皮肤癌发生的一个重要因素。在皮肤癌细胞中发现,调控细胞增殖、分化和凋亡的特异性基因出现与紫外线损伤相关的变异。根据日光中紫外线波长的不同,可将其分为3种：UVA,UVB和UVC。UVB是导致DNA损伤的主要类型。目前已证实一些原癌基因和抑癌基因由于紫外线引起的DNA损伤而发生变异。UV诱导产生皮肤癌是一个复杂的过程,涉及到许多细胞和分子水平上的变化,同时还与DNA的修复作用相关。     

PNKP在DNA损伤修复中的作用

多聚核苷酸激酶/磷酸酶(polynucleotide kinase/phosphatase,PNKP)是一种DNA末端修复酶,同时具有激酶和磷酸酶活性,在DNA单链断裂修复途径、碱基切除修复途径以及DNA双链断裂修复中的非同源末端连接途径中发挥着至关重要的作用。近年来,由于一种与PNKP相关的常染色体隐性遗传病——MCSZ综合征的发现,使得人们对PNKP的关注度进一步增加。笔者从与PNKP相互作用的X射线交叉互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing group 1,XRCC1)、X射线交叉互补修复基因4(X-ray repair cross-complementing group 4,XRCC4)和毛细血管扩张性共济失调突变基因(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)入手,对PNKP在DNA损伤修复中的作用进行概述。     

共济失调毛细血管扩张症致病基因与乳腺癌易感性

乳腺癌是与环境因素密切相关的肿瘤之一,致癌因素诱发的DNA损伤信号被传送到多个效应因子,最终导致细胞坏死和癌变。其中,共济失调性毛细血管扩张症致病基因(Ataxia-telangiectasia mutated,ATM)编码的ATM蛋白激酶是DNA损伤应答的主要调控因子,其通过磷酸化一系列下游底物来应对DNA损伤,这在抑制乳腺癌的发生发展中起到了重要的作用。ATM基因突变后,导致损伤DNA不能得到正确修复,最终加速了乳腺癌的转化和增殖。随着对ATM基因结构、功能及乳腺癌易感性机制研究的深入,ATM基因与乳腺癌易感性关系已引起广泛的重视。以下就ATM基因突变、多态性和甲基化等几个方面与乳腺癌易感性的关系进行了简要概述。     

调控DNA损伤修复基因的微小RNA

随着对DNA损伤修复基因研究的深入,其信号转导路径及调控网络也进一步明了,调控DNA损伤修复基因的微小RNA(miRNA)也越来越多地被认识和发现。简要综述了DNA损伤途径中调控主要的损伤修复基因的miRNA,有助于深入阐明DNA损伤修复机制,为开发抗辐射药物和临床上DNA损伤修复异常相关肿瘤的基因治疗提供新的靶点。     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1功能与其抑制剂的作用及耐药机制

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核小体解聚,为DNA损伤修复提供有利条件,维持基因组稳定性。近年来,除DNA损伤修复方面的作用,还发现PARP1能影响细胞凋亡、自噬与炎症通路,与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种靶向PARP1,与细胞同源重组(homologous recombination,HR)缺陷表型共同作用,产生合成致死效应的抗肿瘤药物。该药物可捕获PARP1并抑制其活性,一方面直接干扰PARP1参与的DNA损伤修复通路,另一方面也抑制了PARP1介导的DNA损伤修复通路选择和复制叉停滞,使细胞基因组不稳定。然而,在临床治疗中常发现肿瘤细胞对PARPi不敏感。肿瘤细胞对PARPi耐药与自身基因突变高度相关,这些基因分别作用于细胞HR修复途径、PARP1循环途径、复制叉稳定性和药物主动外排等方面,在耐药肿瘤患者中确定具体的突变位点,将为临床治疗提供帮助。本文旨在对PARP1的功能作一综述,并重点介绍PARPi的作用机制和与肿瘤耐药相关的突变基因及其耐药机制,以期加深对细胞中PARP1介导的DNA损伤修复通路的认识,并为将来的临床治疗提供新思路。     

动物种群遗传多态性研究中的PCR技术

基因组DNA的变异是种群遗传多态性研究的基础。PCR技术可以在反应管内经济快速地扩增特定DNA序列,在动物种群遗传多态性研究中的应用主要包括三个方面：(1)种群遗传多态位点的检测;(2)基因定位或利用已经定位的单拷贝基因设计染色体位点特异的分子标记;(3)与DNA测序技术相结合,高效经济地获取特定基因座位的全部遗传变异。     

PURA基因的结构与功能研究进展

富含嘌呤元件结合蛋白α(purine-rich element binding protein alpha,PURα)基因编码富含嘌呤的DNA和RNA结合蛋白。PURα在进化过程中高度保守。PURα蛋白既能直接或间接与DNA结合发挥转录因子的作用,促进或抑制下游基因的转录,也能通过与m RNA结合并影响其转运和翻译。PURα的结构变异与神经系统发育和HIV感染等多种疾病相关。近年发现PURα的结构和功能变异也与肿瘤发生发展相关。PURα通过影响DNA损伤修复而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。作为转录因子,PURα影响肿瘤相关基因的表达。PURA基因突变和PURα蛋白结构变异与肿瘤发生及肿瘤耐药性相关。     

2型糖尿病患者家系DGAT1基因K378N多态性研究

目的:探讨西安地区汉族人DGAT1基因K378N多态性及其与2型糖尿病(T2DM)的相关性.方法:应用荧光偏振-模板依赖的染料掺入反应法(TOI-FP)对T2DM患者(T2DM组)76例、T2DM患者家系中非DM一级亲属(NDR组)59例的DGAT1基因K378N多态性进行检测,同时测定相关临床和生化指标,并与45名正常人(NC组)相比较.结果:DGAT1 K378等位基因频率在T2DM组和NDR组依次为87.5%和83.9%,而NC组为54.4%,差异均具有统计学意义(P＜0.05).T2DM组、NDR组和NC组不同基因型DGAT1受栓者血浆甘油三酯(TG)水平差异无显著性(P＞0.05).结论:DGAT1基因K378N多态性与西安地区人群T2DM的发病相关.该多态性与患者血浆TG水平无明显相关.     

ERCC1 多态性与肺癌铂类化疗耐药的关系研究

目的:研究DNA切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing gene1,ERCC1)单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系。方法:应用基因测序方法检测89例以铂类药物为主要化疗方案的非小细胞肺癌患者的ERCC1 Asn118Asn基因型,,比较不同基因型与化疗疗效的关系。结果:89例患者化疗总有效率为29.2%。携带ERCC1 CC基因型、含至少一个变异基因型(TC和TT基因型)患者的有效率分别为38.5%和61.5%(X2=2.151,p=0.142),基因型在化疗有效组和无效组之间的分布无差异(p>0.05)。结论:ERCC1Asn118Asn单核苷酸多态性可能与非小细胞肺癌对铂类药物化疗的敏感性无关。