蝎毒耐热肽对6羟多巴早期帕金森病大鼠的神经保护作用（英文）

本文旨在研究蝎毒耐热肽(SVHRP)是否可以缓解早期帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型中脑神经元线粒体超微结构异常和氧化应激。将6羟多巴(6-OHDA,20μg/3μL含0.1%抗坏血酸生理盐水)单侧注射到Sprague Dawley(SD)大鼠纹状体制备早期PD模型,PD大鼠腹腔注射SVHRP或相同体积对照溶液(生理盐水)处理1周。在6-OHDA注射2周后,对大鼠进行行为学检测;6-OHDA注射3周后,用免疫组织化学法检测多巴胺能神经元的免疫反应活性,用电子显微镜观察中脑神经元线粒体的超微结构,用试剂盒检测中脑神经元线粒体的单胺氧化酶B活性、超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量,并进一步检测血清抑制羟自由基能力和抗氧化能力。结果显示,早期PD大鼠多巴胺能神经元的光密度相对对照组明显降低,中脑神经元线粒体超微结构的损伤显著加重,超氧化物歧化酶活性明显下降,单胺氧化酶B活性和丙二醛含量显著升高,血清抑制羟自由基能力和总的抗氧化能力显著下降。而SVHRP能够明显逆转6-OHDA的上述损伤作用。以上结果提示,SVHRP通过减轻早期PD的异常氧化应激和超微结构的损伤来发挥神经保护作用。     

维生素D及其受体在帕金森病中的作用

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,引起帕金森病的发病机制至今尚未明确。帕金森病患者及老年人普遍存在维生素D缺乏,这可能是帕金森病的重要发病机制之一。由于维生素D具有免疫调节,抗氧化,调节神经营养因子,降低神经毒性的功能,能同时针对几种导致神经退行性病变因素发挥作用,特别是老年人纠正维生素D缺乏可能会阻止神经元的损失和PD相关的认知功能下降。因此补充维生素D可能成为治疗PD的方法。近年来研究发现,维生素D受体基因多态性与帕金森病的发病有相关性。该文就维生素D及其受体在帕金森病中可能发生的保护作用及其机制作一综述。     

帕金森病氧化应激机制及抗氧化药物治疗进展

帕金森病(PD)是一种仅次于阿尔兹海默病的第二大神经系统变性疾病,随着社会人口老龄化,PD发病率逐年增高,在65岁以上的老年人,患病率高达1%。PD主要临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常。目前病因仍未明确,疾病发生与很多因素相关,其主要病理特征为黑质多巴胺能神经元变性缺失。研究发现线粒体功能障碍、钙超载、铁离子的堆积、免疫炎症等均与氧化应激有关,能造成氧化性损伤,促进多巴胺能神经元凋亡,氧化应激在促进PD疾病发展中起到重要作用,因而越来越备受关注,抗氧化治疗在某种程度上为PD的治疗指出新的方向。本文就氧化应激引起DA神经元变性缺失的机制及抗氧化药物的治疗进展进行综述。     

早期帕金森病大鼠血清抗氧化能力降低

目的：研究早期帕金森病（PD）大鼠血清抗氧化能力的改变。方法：观察6-羟多巴胺（6-OHDA）早期PD大鼠多巴胺（DA）能神经元和血清抗氧化能力的异常改变。结果：早期PD动物DA能神经元的数量明显减少,血清抗氧化能力明显降低。结论：早期PD大鼠血清抗氧化能力降低,这可能与DA能神经元损伤有关。     

泛素连接酶和去泛素化酶在帕金森病中的作用

中脑黑质多巴胺能神经元特异性损伤和α突触核蛋白聚集的分子机制是帕金森病（Parkinson’s disease,PD）研究领域亟待解决的问题。蛋白质异常聚集很大程度上是由于泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）功能障碍引起的。蛋白质泛素化由一系列泛素化酶级联反应促进，并受去泛素化酶（deubiquitylases,DUBs）的反向调节。泛素化和去泛素化过程异常导致蛋白质异常聚集和包涵体形成，进而损伤神经元。近来研究报道，蛋白质的泛素化和去泛素化修饰在PD的发病机制中发挥重要作用。E3泛素连接酶促进蛋白质的泛素化，有利于α突触核蛋白的清除、促进多巴胺能神经元的存活、维持线粒体的功能等。DUBs可以去掉底物蛋白质的泛素化修饰，抑制α突触核蛋白的降解，调控线粒体的功能和神经元内铁的稳态。本文以E3泛素连接酶和DUBs为切入点，综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。     

多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的一个主要病理特征就是中脑黑质多巴胺能神经元的丧失,目前研究认为该病理变化与多种因素有关,包括蛋白质异常积聚、泛素蛋白酶体系统功能异常、神经炎症、线粒体损伤和氧化应激。在帕金森病人和动物模型中,中脑黑质有着明显的氧化改变。帕金森病的遗传和环境因素均会作用于线粒体,尤其对线粒体呼吸链复合体I有着抑制作用,造成线粒体损伤,产生活性氧(ROS)。活性氧的大量产生造成脂类、蛋白质和DNA的氧化,从而加剧多巴胺能神经元的线粒体和细胞损伤。多巴胺代谢过程中会产生活性氧,该自身代谢特点决定了多巴胺能神经元存在有较高的氧化应激,易受环境因素的影响。因而,线粒体的氧化损伤在帕金森病病理发生中起着重要作用。     

ATP敏感性钾通道与帕金森病关系的研究进展

ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels,KATP)是一种在人体多种组织广泛分布的内向整流钾通道。KATP主要受到细胞内ATP水平、氧化应激等因素的调控,能够将细胞能量代谢和电活动相耦联,在生理和病理生理过程中发挥作用。在脑内,KATP广泛分布在黑质、海马、大脑皮质、迷走神经背侧核等区域的神经细胞内,参与神经元的兴奋性、线粒体功能以及神经递质释放等过程调节。近年来,越来越多的研究表明,KATP在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中发挥重要的作用。本文从KATP在黑质多巴胺能神经元退行性变中的作用,对线粒体功能和神经元放电模式的影响以及在纹状体α-突触核蛋白分泌和小胶质细胞激活中的作用等方面,综述了KATP在PD发病中的作用。     

H2O2诱导的线粒体损伤神经元内硫氧还蛋白mRNA水平的变化

线粒体缺陷和氧化应激参与了神经退行性疾病的发病机制。叠氮钠(NaN3)是线粒体细胞色素C氧化酶(COX)的特异性抑制剂,能诱导线粒体缺陷。本实验通过细胞活性检测(MTT法),形态学观察,分析H2O2对原代培养的正常神经元及NaN3诱导的线粒体缺陷神经元的损伤作用的差异。并通过RT-PCR半定量法检测H2O2损伤后两类神经元内硫氧还蛋白(Thioredoxin,Trx)mRNA水平的变化,以阐明细胞内这一重要氧化还原调节蛋白在神经元损伤时的作用机制。实验表明,在正常神经元内,H2O2的损伤对Trx表达量的改变似乎不明显;而线粒体缺陷神经元内Trx的表达量下降,且对于H2O2的损伤具有浓度、时间依赖性。提示：在线粒体功能缺陷神经元中,Trx似乎发挥更重要的作用。     

Drp1的调控对PINK1突变转基因果蝇的保护作用

帕金森病（PD）是以黑质致密部多巴胺神经元选择性减少和胞浆内路易小体的形成为特征的神经退行性疾病。研究发现,PTEN诱导激酶1(PINK1)基因突变导致家族性早发型帕金森病的发生。在转基因果蝇中,PINK1功能丢失导致间接飞行肌缺陷,线粒体结构、功能障碍,多巴胺神经元丢失。本研究在PINK1突变PD转基因果蝇中,进行发动蛋白相关蛋白1（Drp1）过表达和敲低,探索Drp1对PD转基因果蝇的保护作用及其可能机制。本研究选用MHC-Gal4/UAS系统的PD转基因果蝇模型,特异性启动PINK1B9基因于果蝇肌肉组织中表达;运用Drp1基因过表达和RNA干扰干预PINK1B9转基因果蝇,研究其对PD转基因果蝇的作用。结果显示,不论过表达Drp1还是Drp1敲低均可挽救PINK1突变转基因果蝇,降低翅膀异常率,改善飞行能力,恢复间接飞行肌排列,调节线粒体形态,提高ATP生成量,上调NDUFS3蛋白表达水平。本文结果提示,Drp1的调控挽救PINK1突变转基因果蝇与线粒体呼吸链有关。     

帕金森病黑质多巴胺神经元易损伤性的内在因素

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）主要症状是由中脑黑质致密部（substantia nigra compact,SNc）的多巴胺（dopamine,DA）神经元死亡引起。帕金森病发病过程中,路易小体病理（Lewy pathology,LP）和线粒体功能障碍最为突出,但SNc 多巴胺神经元为什么特别易遭受这两种病理损害尚不清楚。研究表明,与脑内其他神经元相比,SNc 多巴胺神经元具有特殊的解剖形态、生理和生化表型。SNc 多巴胺神经元具有高分支无髓鞘轴突和众多的突触终端,突触末梢物质和能量代谢的高要求需要大量的线粒体,巨大突触终端增加了突触蛋白质的表达、转运和降解的负担。SNc 多巴胺神经元具有独特的自主起搏电活动和缓慢钙振荡特性,Cav1-3钙通道活动及后续的级联反应增加了SNc 多巴胺神经元线粒体负担,增加了基础氧化应激、线粒体损伤和自噬,降低了处理错误折叠蛋白质的能力。SNc 多巴胺神经元特有的神经递质——多巴胺易被氧化成为反应性醌,具有潜在毒性,可破坏葡糖脑苷脂酶导致其活性降低,引起线粒体氧化应激和溶酶体功能障碍。总之,SNc 多巴胺神经元具有的这些内在因素综合起来,可能导致了其对线粒体功能障碍和路易小体病理损伤的易感性,并且SNc 多巴胺神经元所处的神经网络障碍也促使了帕金森病的进展。认识到这些特征会对研究帕金森病相关病理学机制和阻止疾病进展创造新的机会。     

α-突触核蛋白对线粒体膜造成孔道样损伤

α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn）作为第一个发现的帕金森病（Parkinson’s disease, PD）致病基因,在PD发生发展过程中具有重要作用。尽管有研究发现,α-syn对线粒体功能有损伤作用,但其对线粒体膜的损害机制尚不明确。本实验旨在探究α-syn对线粒体膜形态的影响,并找到更加微观的方式观察线粒体膜的变化。Thy-1-α-syn转基因动物与野生型动物相比,线粒体膜电势降低17%（P<0.01）,膜通透性增加20.5%（P<0.01）,转基因组线粒体细胞色素C释放增多64%（P＜0.01),这有可能引起线粒体自噬和细胞凋亡。原子力显微镜结果显示,野生型小鼠脑组织线粒体表面光滑,α-syn转基因小鼠脑组织线粒体表面发现有锯齿状改变,而且在过表达α-syn的原代神经元线粒体膜表面有许多小凹陷,出现口径60 ～ 200 nm,深达20 ～ 60 nm的孔道。这可能是α-syn对线粒体膜造成的孔道样损伤。过表达α-syn全长组和N端组的原代神经元电镜结果显示,线粒体膜被破坏,并且出现空泡样线粒体和自噬小泡。本研究发现,过表达α-syn可能在线粒体表面形成孔道样改变,α-syn的N端是引起线粒体膜损伤主要结构域。     

帕金森病黑质多巴胺神经元易损伤性的内在因素

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）主要症状是由中脑黑质致密部（substantia nigra compact,SNc）的多巴胺（dopamine,DA）神经元死亡引起。帕金森病发病过程中,路易小体病理（Lewy pathology,LP）和线粒体功能障碍最为突出,但SNc 多巴胺神经元为什么特别易遭受这两种病理损害尚不清楚。研究表明,与脑内其他神经元相比,SNc 多巴胺神经元具有特殊的解剖形态、生理和生化表型。SNc 多巴胺神经元具有高分支无髓鞘轴突和众多的突触终端,突触末梢物质和能量代谢的高要求需要大量的线粒体,巨大突触终端增加了突触蛋白质的表达、转运和降解的负担。SNc 多巴胺神经元具有独特的自主起搏电活动和缓慢钙振荡特性,Cav1-3钙通道活动及后续的级联反应增加了SNc 多巴胺神经元线粒体负担,增加了基础氧化应激、线粒体损伤和自噬,降低了处理错误折叠蛋白质的能力。SNc 多巴胺神经元特有的神经递质--多巴胺易被氧化成为反应性醌,具有潜在毒性,可破坏葡糖脑苷脂酶导致其活性降低,引起线粒体氧化应激和溶酶体功能障碍。总之,SNc 多巴胺神经元具有的这些内在因素综合起来,可能导致了其对线粒体功能障碍和路易小体病理损伤的易感性,并且SNc 多巴胺神经元所处的神经网络障碍也促使了帕金森病的进展。认识到这些特征会对研究帕金森病相关病理学机制和阻止疾病进展创造新的机会。     

H2O2诱导的线粒体损伤神经元内硫氧还蛋白 mRNA水平的变化

线粒体缺陷和氧化应激参与了神经退行性疾病的发病机制.叠氮钠(NaN3)是线粒体细胞色素C氧化酶(COX)的特异性抑制剂,能诱导线粒体缺陷.本实验通过细胞活性检测(MTT法),形态学观察,分析H2O2对原代培养的正常神经元及NaN3诱导的线粒体缺陷神经元的损伤作用的差异.并通过RT-PCR半定量法检测H2O2损伤后两类神经元内硫氧还蛋白(Thioredoxin,Trx)mRNA水平的变化,以阐明细胞内这一重要氧化还原调节蛋白在神经元损伤时的作用机制.实验表明,在正常神经元内,H2O2的损伤对Trx表达量的改变似乎不明显;而线粒体缺陷神经元内Trx的表达量下降,且对于H2O2的损伤具有浓度、时间依赖性.提示在线粒体功能缺陷神经元中,Trx似乎发挥更重要的作用.     

褪黑素延缓哺乳动物衰老的作用及其机制的研究进展

褪黑素(melatonin)在哺乳动物中是主要由松果体分泌的一种多功能吲哚激素,具有抗氧化、调节睡眠、调节昼夜节律、增强免疫力、抑制肿瘤等作用,在哺乳动物的复杂衰老进程中发挥重要作用。本文从氧化应激和能量代谢两个方面综述了褪黑素在哺乳动物中延缓衰老的作用机制。褪黑素通过清除自由基、激发抗氧化作用以及保护线粒体功能从而减缓氧化应激;通过调节代谢感知、重建昼夜节律以及促进能量消耗调节能量代谢。最后对该领域今后可能的发展方向进行了展望。     

微量营养素与抗氧化防御作用

现代医学证明,机体和氧进行正常交换时产生的自由基,能损伤蛋白质、核酸等生物大分子,改变细胞结构与功能,从而影响人体健康、引发疾病、甚至危及生命。微量营养素中的维生素E、维生素C、β-胡萝卜素等维生素和某些抗氧化酶依赖的硒、锌、铜等元素,是生物体内抗氧化防御系统的组成成分,可直接或间接地清除活性氧或阻断连锁氧化反应,保护细胞及生物大分子免受氧化损伤。因此,它们在抗氧化防御系统中具有重要的作用,合理摄入这些微量营养素,对预防动脉硬化、抗癌、改善免疫功能及延缓衰老等有着特殊的意义。     

PINK1-Parkin通路与线粒体自噬

正帕金森病(Parkinson's disease,PD)由英国医生James Parkinson于1817年首次报道,表现为中脑黑质多巴胺能神经元(dopaminergic neurons)凋亡、并以肌张力增强、运动障碍为主要临床症状,其多发于中老年人,呈散发性或家族性,是重要神经退行性疾病之一。探索帕金森病的发病机制,一直是世界医学界研究热点。近年来发现,线粒体功能异常密切参与帕金森病发病。PINK1是线粒体质量控制(mitochondrial quality control)主要调节子,其可被诸多线粒体损伤因素激活,从而磷酸化其下游     

Parkin、PINK1、DJ-1和线粒体功能障碍与帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disese,PD)是一种常见的神经退行性疾病,但到目前为止发病机制尚不明确,环境和遗传等因素与其发病有密切关系。研究表明,蛋白质异常积聚(泛素/蛋白酶体途径)和线粒体氧化损伤(线粒体途径),可能是导致PD患者发病的关键分子机制。Parkin、PINK1和DJ-1等基因突变与常染色体隐性的家族性PD有关,这些相关基因编码的蛋白对于维持线粒体形态和功能起着重要的作用。本文将主要从Parkin、PINK1、DJ-1和线粒体功能障碍与帕金森病的关系进行综述。     

维生素D与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是神经科学领域研究最热点的问题之一,同时也是老年痴呆的最常见类型之一。流行病学研究发现老年人血清中维生素D普遍缺乏,而阿尔茨海默病患者血清中维生素D也普遍缺乏,这可能是老年人患阿尔茨海默病的重要原因之一。老年人皮肤合成维生素D前体的能力下降,活动能力下降导致接受日光照射减少,进而影响血清中维生素D含量。近年的研究表明,维生素D具有保护神经元的潜在功能和调节多种大脑靶组织,如提高神经生长因子水平、神经保护作用、提高其抗氧化酶活性、增加抗氧化及水平、降低自由基含量、减少炎症因子的产生及影响APOE基因多态性等,这些功能与AD的病理生理改变相关。这些研究为AD的发病机制及其早期预防和治疗奠定了基础。     

大豆异黄酮通过刺激BEX2/BNIP3/NIX通路激活线粒体自噬保护SH-SY5Y神经元

阿特拉津是一种广泛使用的除草剂,可诱导黑质多巴胺能神经元变性,损害线粒体功能,导致帕金森病样综合征。尽管环境暴露的风险很高,但很少有研究预防阿特拉津神经毒性的药物和方法。黄酮类化合物具有良好的生物活性,如抗炎、抗氧化和细胞保护作用。异黄酮是大豆中含量最丰富的天然黄酮类化合物,具有多种有益的生物活性,包括线粒体保护作用。     

α－synuclein对小剂量鱼藤酮导致的线粒体损伤的调控作用研究

建立稳定表达 -synuclein基因的人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y细胞,,鱼藤酮作用1、2、4周后分别提取各组细胞线粒体,检测其complexⅠ功能、线粒体膜肿胀度和超氧阴离子的含量。结果显示在1、2周时过表达 -synuclein基因的细胞与对照组细胞相比,前者的complexⅠ的活性高,线粒体膜肿胀度轻,线粒体超氧阴离子的含量少。但4周后,前者的complexⅠ活性明显低于后者,且线粒体膜肿胀度及线粒体内超氧阴离子的含量均显示前者高于后者,也是前者多于后者。由此可见过表达 -synuclein基因的细胞在早期对鱼藤酮的损伤有一定的抵抗作用,但长期作用后可能有加重损伤的作用。提示PD患者多巴胺能神经元内 -synuclein的增高可能对小剂量鱼藤酮导致的线粒体损伤存在双重调节作用,初期可能由于 -synuclein上调引起的预适应改变起到一定的保护作用。而失代偿后,可能由于神经元内积累的 -synuclein聚变,对线粒体膜稳定性的损伤,导致神经元变性死亡。