AD认知功能障碍的代谢紊乱机制:脑胰岛素抵抗及其介导的PI3K/Akt信号通路受损

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性痴呆为主要特征的中枢神经系统退行性疾病,其认知功能障碍可能与Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)诱发的胰岛素抵抗所损伤的PI3K/Akt胰岛素信号级联通路相关。胰岛素是调节机体新陈代谢的重要激素,通过与神经细胞表面的胰岛素受体结合激活PI3K/Akt信号通路,以调控葡萄糖、脂质的代谢。任何中间媒介功能紊乱所导致的脑胰岛素水平和胰岛素敏感性的降低都会损坏PI3K/Akt信号通路,诱发脑能量代谢障碍、Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化,引起并加重AD认知功能障碍。因此,本文以PI3K/Akt胰岛素信号通路为主线,揭示了T2DM中脑胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)与AD之间的复杂机制,旨在加深对脑IR介导的AD病理过程的系统性理解,借此为延缓或治疗AD的认知功能障碍提供理论基础。     

基底前脑催产素受体基因沉默对大鼠认知行为和胆碱能通路的影响

目的 胆碱能系统损伤是阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的重要发病机制,但单纯应用拟胆碱药物治疗AD效果不理想,这可能与其复杂的网络通路有关.本研究旨在建立一种基底前脑Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert,NBM)催产素受体(oxytocin recept...     

丹参酮ⅡA对阿尔兹海默病防治作用的研究进展

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以老年斑和神经纤维缠结为病理特征的慢性中枢性神经系统退行性疾病,其发病机制非常复杂。丹参酮ⅡA是从中药丹参中分离提取得到的一种脂溶性成分,具有广泛的生物学活性。近年研究发现,其在AD的防治方面发挥着积极的作用,主要体现在抑制Aβ的形成和聚集、抑制tau蛋白异常磷酸化、对神经元的保护等方面。结合最新的研究进展,就AD的发病机制和丹参酮ⅡA对其的防治作用做一综述,为丹参酮ⅡA的进一步开发利用提供参考。     

组蛋白乙酰化修饰异常与阿尔兹海默病

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以老年斑和神经纤维缠结为病理特征的慢性中枢性神经系统退行性疾病。在DNA编码序列不变的情况下,通过影响基因转录活性(如DNA可接触性、转录因子及调节因子的酶活性等)调控基因表达水平的表观遗传调控在疾病发生中的作用越来越受到重视。研究显示,表观遗传调控在AD病理机制中起重要作用,其中组蛋白乙酰化修饰异常可能与AD发生发展密切相关。现结合组蛋白乙酰化/去乙酰化的发生过程机制,概述组蛋白乙酰化修饰与AD发病机制相关的研究进展。     

胰岛素降解酶在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知功能减退为特征的神经退行性疾病。发病的确切机制尚未完全清楚。目前认为胰岛素抵抗与胰岛素信号系统受损是加速AD发病的危险因素,胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme,IDE）在糖代谢异常促使AD发病的过程中发挥重要的作用。除调节β淀粉样蛋白降解和清除之外,还可能通过调节tau蛋白磷酸化水平,协同载脂蛋白Ee4（ApoEe4）及影响胰岛素信号传导等参与AD的发病机制。本文就IDE生物学特性及在AD发病机制中的作用作一综述。     

PI3K/AKT信号通路在常见神经退行性疾病中的机制研究进展

神经退行性疾病是一类以大脑和脊髓中特定的神经元损伤或丢失为主要病理特征的疾病。常见的神经退行性疾病包括阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病(HD)和多发性硬化(MS),给患者及其家庭带来了很大的困扰,也造成了很大的社会经济负担,已成为全球性的健康问题。近年来,PI3K/AKT信号路径作为一种参与多种细胞功能的信号通路,在多种神经退行性疾病中的作用被广泛研究。本文总结了PI3K/AKT信号通路在常见神经退行性疾病中的作用机制,并对其在不同神经退行性疾病及癌症中的作用异同进行了讨论,进而展望未来相应领域的理论研究及在药物开发中的应用趋势。     

阿尔兹海默病中DNA甲基化对β-淀粉样蛋白的影响

DNA甲基化是最常见也是目前研究得最成熟的表观遗传机制,近年来其在阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)等神经系统退行性疾病中的作用逐渐受到研究者的关注。β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid,Aβ)变性聚集与AD的主要病理特征——老年斑(Senile plaques,SP)的形成密切相关。同时,它还能诱导细胞凋亡、激发炎症级联反应、产生氧化应激、导致线粒体功能障碍等,从而加剧AD的病理过程。研究表明,DNA甲基化在Aβ生成、清除及毒性相关基因的调控中发挥着重要作用。由于DNA甲基化的可逆性,深入探究DNA甲基化在AD发生、发展中的作用,可能为AD的治疗带来曙光。文章综述了AD中DNA甲基化对Aβ的影响,进一步阐释了AD发病的表观遗传学机制,为AD的表观遗传学治疗提供了理论基础。     

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ与学习记忆相关疾病的研究进展

智力障碍、阿尔兹海默氏病等学习记忆相关疾病由于致病原因复杂,发病机制不明确,至今仍缺少有效的防治措施。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)作为神经信号传递通路中重要的信号分子,是与学习和记忆相关的重要调节蛋白。CaMKⅡ功能的失调会诱发多种与学习记忆相关的疾病。目前在编码CaMKⅡ的基因上已发现多种引起智力障碍的从头突变,但具体的致病机理仍有待进一步研究。该文重点介绍了CaMKⅡ在学习和记忆中的作用,总结了CaMKⅡ突变引起的学习记忆相关疾病及在智力障碍上可能的致病机理,并讨论了如何以其作为新的靶点开发针对神经系统疾病的个性化治疗药物。     

肌肉因子与运动对阿尔兹海默症的影响

随着老龄化社会进程加快,与年龄相关的神经退行性疾病如阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)成为影响老年人生活质量的关键问题。运动作为非药物干预手段,可改善学习和记忆行为,提高认知能力,但其具体作用机制尚不明确。骨骼肌作为运动系统的主要器官,其分泌活性因子——"肌肉因子(myokines)",可作用于大脑,影响中枢神经系统功能。本文以"运动-肌肉因子-大脑"为主线,分析肌肉因子介导运动预防和缓解AD的潜在机制与信号通路,将为探寻治疗AD的药物靶点、相关临床方案的制定和运动疗法的施用提供理论基础。     

β-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种退行性的神经性疾病,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的异常聚集及tau蛋白的过度磷酸化。研究发现,β-分泌酶上调在Aβ沉积发生发展过程中具有重要作用。抑制β-分泌酶活性有可能减少淀粉样病变,从而延缓AD病理发生。现结合AD的发病机制对β-分泌酶的特点及β-分泌酶抑制剂的研究进展进行综述。     

不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

阿尔茨海默氏病相关蛋白质及其作用机制研究进展

蛋白质组学技术被广泛的用于阿尔茨海默氏病(AD)的研究中.本文综述了已发现的AD脑组织、外周组织和动物模型中蛋白质差异表达和翻译后修饰变化,结合生物信息学分析结果,初步阐明了参与AD发病机制的关键蛋白质及其信号通路,为深入研究AD的病理生理机制和治疗提供了依据.     

胰岛素受体底物活性调控的分子机制

胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)是胰岛素信号转导通路中一个极其重要的信号分子,对胰岛素信号级联效应具有至关重要的作用。目前有关胰岛素受体底物活性调节的研究主要集中在两个方面,一方面是磷酸化水平的调节机制,另一方面是细胞因子信号阻抑剂(suppressor of cytokine signaling,COCS)所介导的直接和间接调控。了解胰岛素受体底物活性调节机制将有助于进一步探索胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的发病机制。     

抗T2DM药治疗阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制还不清楚,目前治疗或预防AD的方法效果有限。糖代谢减弱和胰岛素信号紊乱是AD与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的共同特征,也是T2DM早发AD的主要机制。T2DM相关治疗药物能有效改善AD神经退行性病变,已引起广泛关注。本文总结抗T2DM药物治疗AD研究进展,为AD发病机制和药物研发提供思路。     

细胞自噬在阿尔茨海默症中作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病,学习和认知障碍是其主要特征。细胞自噬存在于真核细胞中,异常蛋白质及受损细胞器通过自噬降解。近年来自噬在AD中作用和治疗等方面有了一系列新进展。本文对自噬及其相关的基因、分子、信号通路、功能以及在AD早期阶段变化等方面进行论述,并对自噬在AD发病机制和临床治疗方面进行综述。     

阿尔茨海默症与2型糖尿病的共病机制及硒与钒的作用

适量补充硒或钒可干预2型糖尿病(T2DM)的病理过程,对阿尔茨海默症(AD)的早期预防也有一定作用。流行病学研究显示,糖尿病是导致年龄相关认知障碍和痴呆的高风险因素。因此,推断T2DM和AD在早期可能有共同的发病机制。该文从淀粉样蛋白异常聚集、tau蛋白过度磷酸化、胰岛素缺乏/抵抗和信号失活、氧化应激和炎症四个方面,概括总结了2型糖尿病与AD的共病机制。在此基础上,该文进一步综述了硒和钒对这两种疾病作用的生物效应和机理,为揭示硒和钒的新生物功能,探索发现早期AD的干预治疗药物提供了新思路。     

亚洲人阿尔兹海默症miRNA-mRNA网络的生物信息学分析

随着社会人口老龄化加剧,以阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)为代表的认知障碍疾病越来越严重地危害着人类的生命健康,带来了巨大的社会和经济负担.然而目前AD的发病机制尚未明确,也未见有效的治疗药物.此外,现有关于AD的机制研究大多数集中在高加索人群,而关于亚洲人群的研究少见报道.收集GEO公共数...     

淀粉样前体蛋白基因多态性与阿尔兹海默病的关系

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种发生于大脑的、以认知和记忆障碍为特征的神经退行性疾病。随着人类平均寿命的不断延长,AD成为人类健康的巨大威胁。它的主要病理特征是脑内出现老年斑即淀粉样沉积、神经纤维缠结和神经元丢失等。AD的病因复杂多样,21号染色体上的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因突变和AD紧密相关。研究APP突变和AD的关系可为AD的机制研究和药物设计提供有价值的线索。     

胰岛素抵抗与糖尿病脑病

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)指胰岛素分泌量在正常水平时刺激靶细胞对葡萄糖的利用率减弱,或维持正常生理效应时需超常量的胰岛素,其主要机制是胰岛素信号通路敏感性下降。糖尿病脑病(diabetic encephalopathy,DE)是由糖尿病引起的认知功能障碍和大脑神经生理及结构的改变,目前认为胰岛素抵抗在糖尿病脑病的发生发展中起重要作用,本文从IR与DE的关系以及IR在DE中的主要作用机制作一综述.     

运动提高沉默信息调节因子2相关酶1改善阿尔兹海默症

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。沉默信息调节因子2相关酶1 (silent mating-type information regulation 2 homolog 1, SIRT1)具有去乙酰化作用,能够使多种类型组蛋白及非组蛋白脱乙酰化,在AD发病过程中占据重要地位。近年研究发现,运动能够激活SIRT1减缓AD进程,其机制可能是:抑制β-分泌酶活性、提高α-分泌酶活性,减少Aβ生成;减少过度磷酸化Tau蛋白集聚;与过氧化体增殖物激活型受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)相互作用以促进线粒体生物发生;上调同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1(phosphatase and tensin homolog induced putative kinase1,PINK1)/Parkin信号通路改善线粒体自噬;去乙酰化核转录因子-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)以抑制神经炎症;提高海马中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经胶质源性营养因子(glial cellline-derived neurotrophic factor,GDNF)等营养因子的蛋白质水平,以及抑制ApoE4基因进而增强神经元突触可塑性。本文总结了运动通过调控SIRT1改善AD的作用和机制,为预防及治疗AD提供新的思路。