PD-L1基因表达的调控机制

程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)在人类多种恶性肿瘤细胞中高表达。肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合从而抑制T细胞活性,导致肿瘤免疫逃逸。阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体有助于重新激活细胞毒性T细胞,从而消灭癌细胞。近年来,临床上针对PD-1/PD-L1免疫检查点的药物在人类癌症治疗中卓有成效。阐明PD-L1基因表达调控的分子机制可以加深对肿瘤免疫逃逸机理的认识,对临床肿瘤免疫治疗具有重要意义。本文主要从基因变异、表观遗传修饰、转录调控、microRNA与翻译后修饰等方面综述了PD-L1基因表达调控的研究进展。     

PD-1及其配体在非小细胞肺癌中的研究现状与展望

摘要：肺癌是全球最常见肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。目前肺癌的治疗手段仍然有限,并且晚期肺癌的预后较差,严重影响患者的生命健康。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体程序性死亡配体1（PD-L1）属于CD28/B7家族的共刺激分子,可负性调控T细胞免疫功能,使肿瘤细胞免于机体免疫系统的监视和清除。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗成为继手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗之后的新焦点,针对PD-1/PD-L1通路的靶向治疗药物纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）已被食品药品管理局（FDA）批准投入临床使用,且已被国家综合癌症网络（NCCN）推荐为转移性肺癌的一线治疗药物。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构及其在NSCLC中的作用机制、靶向药物、研究现状及展望展开综述。     

全球PD-1/PD-L1单克隆抗体市场竞争格局

目的:从产品开发角度分析PD-1/PD-L1单克隆抗体的发展现状和未来趋势。方法:检索科睿唯安(Clarivate Analytics)的Cortellis数据库的数据,利用定量分析法和对比分析法对检索结果进行分析。结果:目前已有5种PD-1/PD-L1单克隆抗体上市、4种PD-1/PD-L1单克隆抗体处于预注册及6种PD-1/PD-L1单克隆抗体处于临床Ⅲ期,未来市场上的PD-1/PD-L1单克隆抗体将呈现快速增长趋势。此外,PD-1/PD-L1单克隆抗体的商业交易也越来越多,目前共发生包括药物开发及商业化许可、专利资产出售及早期药物研发合作等10余起交易,其中药物开发及商业化许可是最主要的交易模式。结论:虽然PD-1/PD-L1单克隆抗体市场尚处于起步阶段,但随着未来技术的不断发展改进,相信未来有更多的PD-1/PD-L1单克隆抗体上市,为癌症及其他疾病的治疗提供新的契机。     

PD-1/PD-L1信号通路及相关抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用

程序性死亡蛋白1(PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,其与程序性死亡配体1(PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在肿瘤进展中,PD-1/PD-L1信号通路能够抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。PD-1及PD-L1作为一种免疫应答的关键调控蛋白,与宫颈癌的发生发展及预后密切相关,PD-1及PD-L1抗体的深入研究将为治疗宫颈癌提供新的分子靶标。本文就PD-1/PD-L1生物学结构功能、在肿瘤的发生发展中的作用及其抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用前景作一简要综述。     

靶向 T 细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展

T 细胞介导的肿瘤免疫至少需要 T 细胞受体和共刺激分子“双信号”参与的学说目前得到了广泛支持。共抑制或共刺激分子提供的 共信号决定了 T 细胞受体信号介导的免疫应答的最终效应。近年来,靶向共抑制分子如 CTLA-4 和 PD-1 开发的抗体药物在临床应用中获 得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域,并被美国《科学》杂志评为 2013 年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗有 望成为与手术、放化疗和靶向治疗并驾齐驱的抗肿瘤主流治疗方案。针对共抑制分子 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子 CD137,综述 其发挥免疫调节作用的分子机制及其相关靶向药物在肿瘤治疗方面的最新进展和应用。     

程序性死亡-1蛋白及其配体与移植免疫耐受相关性研究进展

通过对B7超家族分子中新热点:程序性死亡-1蛋白(PD-1)及其配体(PD-L1和PD-L2)的相关信息及其在免疫应答调控中的作用,以及其在心脏移植、肝脏移植、异体角膜移植、肾移植等领域的移植免疫耐受研究的结果认为,PD-1信号通路的增强已经成为各移植领域寻求增强免疫耐受的重要新途径,对其机制的进一步研究,将在临床器官移植领域拥有广阔的应用前景。     

肾癌免疫治疗的研究进展CSCD

肾癌起源于肾小管上皮,恶性程度很高,患者就诊时大多已经发生转移。虽然VEGF和m TOR为主的靶向治疗大大改善了肾癌的治疗现状,但患者最终会出现耐药。幸运的是肾癌具有潜在的免疫原性,PD-1/PD-L1抑制剂、个体化疫苗和CAR-T疗法等免疫疗法显示了巨大的临床效益。而且PD-1/PD-L1抑制剂与抑制血管生成或CDK4/6抑制剂等药物联合使用可以发挥出更强的治疗效果。在肾细胞癌中针对免疫治疗靶点和肿瘤生物学的进一步研究有望提供更有效的治疗手段,改善患者预后。然而这些新的免疫疗法发挥作用的同时,随之也会带来很多毒副作用。因此探索预测治疗反应的生物标志物十分重要,可以帮助确定哪些肾细胞癌患者适合这类治疗,提高治疗效应并使毒副作用降到最低。本文就肾癌中新的免疫治疗通过不同的分子机制抑制肾癌的发展和用于治疗的靶点而展开综述。     

肾癌免疫治疗的研究进展

肾癌起源于肾小管上皮,恶性程度很高,患者就诊时大多已经发生转移。虽然VEGF和m TOR为主的靶向治疗大大改善了肾癌的治疗现状,但患者最终会出现耐药。幸运的是肾癌具有潜在的免疫原性,PD-1/PD-L1抑制剂、个体化疫苗和CAR-T疗法等免疫疗法显示了巨大的临床效益。而且PD-1/PD-L1抑制剂与抑制血管生成或CDK4/6抑制剂等药物联合使用可以发挥出更强的治疗效果。在肾细胞癌中针对免疫治疗靶点和肿瘤生物学的进一步研究有望提供更有效的治疗手段,改善患者预后。然而这些新的免疫疗法发挥作用的同时,随之也会带来很多毒副作用。因此探索预测治疗反应的生物标志物十分重要,可以帮助确定哪些肾细胞癌患者适合这类治疗,提高治疗效应并使毒副作用降到最低。本文就肾癌中新的免疫治疗通过不同的分子机制抑制肾癌的发展和用于治疗的靶点而展开综述。     

PD-1/PD-L1抗体在肿瘤临床治疗中的应用

PD-1是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体,与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合,通过降低T细胞的免疫应答,使肿瘤免疫逃逸。靶向PD-1/PD-L1这一信号通路的单克隆抗体类药物的研发是当前抗肿瘤治疗领域的研究热点。目前,已有多项临床研究提示,PD-1及PD-L1抗体药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小,有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。     

PD-1/PD-L1在脓毒症发生发展过程中的作用研究

脓毒症是机体应对感染而发生的一种全身性炎性反应,且发病机制复杂,免疫调节紊乱是最显著的特点之一。程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death ligand-1,PD-L1)是介导机体免疫反应的负性调节信号,在脓毒症的发生发展过程中扮演着重要角色。因此,对PD-1/PD-L1在脓毒症的发生发展及治疗中所发挥的作用进行简短归纳。     

PD-L1表达调控通路-治疗肿瘤潜在的新途径

癌细胞表面能表达多种免疫抑制蛋白,程序性死亡分子受体1配体(programmed death ligand-1,PD-L1)是关键蛋白之一,可与免疫细胞(如T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤性T细胞)表面的程序性死亡受体-1(programmed death ligand,PD-1)结合,激活PD-1的免疫抑制作用,通过RAS/Raf/MEK/ERK、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ,PLC-γ)、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)等通路下调机体免疫细胞功能,协助癌细胞进行免疫逃逸。故近年来应用免疫检查点PD-1、PD-L1抑制剂成为治疗恶性肿瘤的新手段。研究表明,PD-L1的表达受多种信号通路、相关蛋白和转录因子的调控,故本文就PD-L1的表达调控进行综述,寻求PD-L1表达调控通路能否作为抗肿瘤治疗新的靶点。     

PD-1通过抑制糖酵解,促进脂质裂解和脂肪酸氧化改变T细胞代谢重编码

<正>外周免疫耐受对维持免疫系统稳态至关重要。PD-1(CD279)及其配体,PD-L1(B7-H1;CD74)和PD-L2(B7-DC;CD273),参与外周免疫耐受的调控。T细胞激活伴随代谢重编码,并影响细胞发挥不同的效应功能。本文作者发现,PD-1信号可以抑制激活T细胞上调有氧糖酵解以及氨基酸代谢,增加细胞脂肪酸β氧化。PD-1通过上调CPT1A促进内源性脂质的氧化,通过增加ATGL诱导脂质裂解。同为共抑制分子,CTLA-4则在抑制糖酵解同时却不改变脂肪酸氧化,提示CTLA-4将细胞维持在非激活的代谢状态。作者发现了PD-1介导的抑制效应性T细胞分化的代谢机制--抑     

PD-1/PD-L1与Treg细胞相关性的研究新进展

PD-1和PD-L属于B7家族的共刺激分子,介导免疫反应的负性调节信号。Treg细胞是一个具有免疫调节作用的T细胞亚群,在机体的免疫耐受和免疫稳定中具有重要作用。本文就PD-1/PD-L1与Treg细胞的免疫调节作用及相关性研究进展作简要综述。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抗体药物制剂稳定性开发

近年来抗体药物在生物医药领域发展迅速。随着抗体疗法种类的不断增加和PD-1/PD-L1靶点蛋白结构的确证,临床上,越来越多针对PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体药物被不断开发并应用于治疗死亡率高、治愈率低的多种癌症中。但是抗体药物制剂开发水平还需进一步提高,一方面同一靶点的抗体产品同质化严重,另一方面抗体药物的理化性质比小分子药物复杂,因此需要针对不同单克隆抗体的药物特性,筛选出适应于临床应用的稳定蛋白制剂处方。概括了不同抗体药物制剂处方成分(缓冲液成分、药物辅料)的作用,结合PD-1/PD-L1靶点介绍了抗体药物制剂稳定性开发的一般策略以及CDE相关的审评要点。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抗体药物制剂稳定性开发

近年来抗体药物在生物医药领域发展迅速。随着抗体疗法种类的不断增加和PD-1/PD-L1靶点蛋白结构的确证,临床上,越来越多针对PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体药物被不断开发并应用于治疗死亡率高、治愈率低的多种癌症中。但是抗体药物制剂开发水平还需进一步提高,一方面同一靶点的抗体产品同质化严重,另一方面抗体药物的理化性质比小分子药物复杂,因此需要针对不同单克隆抗体的药物特性,筛选出适应于临床应用的稳定蛋白制剂处方。概括了不同抗体药物制剂处方成分(缓冲液成分、药物辅料)的作用,结合PD-1/PD-L1靶点介绍了抗体药物制剂稳定性开发的一般策略以及CDE相关的审评要点。     

程序性死亡配体PD-L1在肿瘤中调控机制的研究进展

肿瘤新发病例逐年增长，严重影响居民身体健康并带来了沉重的医疗负担。肿瘤免疫治疗近年来异军突起，目前肿瘤免疫治疗的主要思路是通过抑制剂或对应抗体来干扰PD-1/PD-L1轴，从而解除对T细胞免疫状态的抑制，发挥杀伤肿瘤细胞的功能，因此以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要意义。PD-L1通常在各种恶性肿瘤中表达上调，最新证据表明存在多种潜在机制或信号通路调控PD-L1表达，基于此开发特异的小分子抑制剂在抑制关键致癌信号通路的同时，还能抑制PD-L1表达，从而实现免疫检查点抑制剂联合靶向药物疗法的突破，发挥协同抗肿瘤效应。本文就癌症中PD-L1在基因突变、表观遗传修饰、转录和翻译后修饰水平的调控机制展开论述，为进一步开展联合靶向疗法提供理论基础。     

不同检测策略在预测非小细胞肺癌的PD1/PD-L1抑制剂临床疗效中的应用

近10年来,程序性死亡因子1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death ligand-1,PD-L1)的抑制剂在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床治疗中取得了重大突破,有望改变晚期NSCLC的治疗方式。然而,PD-1/PD-L1抑制剂在对NSCLC的治疗中需要借助有效的生物标志物以寻找受益人群(约20%～40%)。目前,临床上主要的判断标准是PD-L1的表达水平。本文综述了近年来在NSCLC中,与预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的PD-L1表达相关的检测方法,包括免疫组化、基于DNA/RNA水平检测、可溶性PD-L1的检测、正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)技术、多重免疫组化技术、流式细胞术和液体活检技术等,着重探讨了不同检测策略在评价PD-L1表达上的最新进展及应用前景,从而推动其在NSCLC免疫治疗中的临床应用。     

淋巴细胞胞质蛋白2在恶性肿瘤发生与发展过程中的免疫调节机制

淋巴细胞胞质蛋白2(lymphocyte cytosolic protein 2,LCP2)是一种衔接蛋白质,在T细胞受体信号通路中扮演重要角色,激活下游信号因子以完成机体的免疫应答过程。LCP2也在恶性肿瘤的发生发展与转移中发挥重要作用,其高表达会导致不良的预后效果,降低患者生存率,其具体作用机制涉及多条信号通路。本文不仅对LCP2的分子结构以及基本功能进行了介绍,而且重点综合评述了LCP2通过参与NF-κB、MAPK、JAK/STAT以及PD-1/PD-L1信号通路调控恶性肿瘤发生与发展的分子机制。总结了LCP2作为肿瘤治疗靶点的潜在作用,为将来用于相关疾病的诊断、治疗和标志物筛选等提供理论基础和参考依据。     

PD-1及其配体PD-L在HIV感染中的作用

共刺激信号不仅可以协助激活T细胞,而且可以通过负性共刺激信号下调免疫反应,从而精确地调节应答的程度和持续时间。以PD-1/PD-L为代表的负性共刺激途径,在免疫学的试验研究和临床免疫治疗中均有重要意义,近年来该途径被认为与移植排斥反应、自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸,尤其是慢性病毒感染如艾滋病等疾病密切相关。本文主要介绍PD-1及其配体PD-L的结构、表达特性及其在HIV感染中的作用,探讨其在艾滋病病情发展中的作用机制和治疗方面的应用前景。     

PD-L1降解途径与肿瘤免疫治疗

程序性死亡受体配体1 (programmed death ligand 1, PD-L1)是肿瘤免疫检查点阻断治疗中的重要靶点,其在多种细胞中均有表达。肿瘤细胞可通过高表达PD-L1来增强程序性死亡受体1 (programmed death 1, PD-1)抑制信号,从而促进肿瘤免疫逃逸。近年来,以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗给癌症治疗带来了革命性的变化。然而,肿瘤免疫治疗仅能对部分患者产生持久的疗效,多数患者对肿瘤免疫治疗的应答短暂或没有应答。研究发现, PD-L1的降解对肿瘤免疫治疗应答至关重要。本文综述了PD-L1的溶酶体降解途径、蛋白酶体降解途径及PD-L1降解与肿瘤免疫治疗的相互作用,旨在为进一步增强肿瘤免疫治疗的应答率和应答范围提供研究思路。