哺乳动物卵巢卵泡发育调控机制研究进展

卵巢作为雌性哺乳动物的性腺,是由卵母细胞和不同类型的体细胞组成的异质性器官。卵巢在功能上,一方面担负了与雌性个体健康有关的内分泌调节功能,另一方面则承载了产生成熟卵母细胞并繁衍子代的重要任务。而承担上述功能的单位为卵泡,即卵母细胞和卵泡体细胞共同构成的复合体。对于具有较长生殖寿命的哺乳动物而言,卵泡在卵巢内的发育是一个内部协同与外部调控的精密有序过程。其中后期促性腺激素依赖的有腔卵泡发育直接调控生殖周期的产生,而近期越来越多的证据表明早期卵泡的有序发育与雌性生殖寿命维持密切关联。因此,卵泡在体正常发育与雌性个体的健康息息相关;而深入探索卵泡发育调控机制,可直接指导我们认识包括人类在内的雌性哺乳动物生殖寿命的维持机制,并在未来对其进行可能的调控。近年来,伴随着新技术和新方法的产生,特别是基因修饰动物的开发以及新型显微技术的出现,对卵泡发育特别是早期卵泡发育的调控机制研究有了长足的进步。本综述围绕着卵泡在体发育中的关键生理事件,将近年来对卵泡的生理发育调节机制研究进行梳理,并重点聚焦于早期卵泡发育的体内相关调控机制研究进展。     

组蛋白翻译后修饰在卵巢功能调控中的作用

卵巢是雌性哺乳动物的生殖器官,担负着产生成熟卵子和分泌性激素的功能。卵巢的功能调控涉及细胞生长和分化相关基因的有序激活和抑制。近年研究发现组蛋白翻译后修饰因可影响DNA复制、损伤修复及基因转录活性,且一些调节组蛋白修饰的酶为转录因子相关的共激活因子或共抑制因子,在卵巢功能调控和相关疾病发生和发展中起重要作用。本文以卵泡发育和性激素分泌与作用的机制为主线,概括常见组蛋白修饰(主要是乙酰化和甲基化)在生殖周期中的动态变化规律及其对重要分子事件的基因表达调控,如组蛋白乙酰化的特殊动态变化对卵母细胞减数分裂的阻滞与恢复意义重大,而组蛋白(尤其是H3K4)甲基化通过调控卵母细胞的染色质转录活性与减数分裂进程影响其成熟,排卵前组蛋白乙酰化或甲基化亦可促进类固醇激素的合成与分泌等。最后简述了异常组蛋白翻译后修饰在两种常见卵泡发育障碍性疾病(早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征)发生和发展中的作用。本综述将为理解卵巢功能的复杂调控机制和探索相关疾病的潜在治疗靶点提供有益参考。     

原始卵泡库的形成、维持和激活分子调控机制研究进展及其临床应用

卵泡是哺乳动物卵巢结构和功能的基本单位,由位于中央的卵子和周围的体细胞组成。原始卵泡是卵泡发育的最早阶段,在哺乳动物出生前后形成。由于数量有限,原始卵泡构成了卵巢的储备库,为女性的生殖周期提供成熟卵子。原始卵泡在大部分时间内处于休眠状态,直到被激活后开始生长和发育,最终成为可排卵的成熟卵泡。原始卵泡休眠与激活的动态平衡对于卵巢生殖功能的维持非常重要,而各种因素导致的原始卵泡库提前耗竭则可能引起女性的早发性卵巢功能不全。该文系统总结了过去二十年关于原始卵泡形成和激活分子机制的研究进展,全面概述了原始卵泡体外激活技术的发展和在治疗早发性卵巢功能不全或卵巢功能障碍导致的不孕症患者中的临床应用。此外,该文就如何调节原始卵泡库来保护卵巢储备、延缓卵巢衰老方面的研究也进行了讨论,为诊断和治疗与卵泡发育相关的疾病、卵巢性不孕不育的干预以及女性生育力保存提供了新的思路。     

Hippo信号对卵巢生殖干细胞增殖及卵巢功能的影响

已有研究表明,Hippo信号通路对干细胞的自我更新和分化至关重要,且Hippo信号通路在调控卵泡生长中起重要作用,然而,目前关于Hippo通路对卵巢生殖干细胞的增殖和分化以及卵巢功能重塑的影响相关的研究较少。为了明确Hippo信号通路效应因子YAP1与卵巢生殖干细胞体外增殖分化的关系,以及Hippo信号通路对卵巢癌的主要功能。我们采用两步法酶促分离和磁性分离技术分别鉴定卵巢生殖干细胞,通过测定MVH和OCT4标记物的表达,然后选择YAP1作为Hippo信号通路的主要效应分子,作为研究的靶基因。将含有过表达的YAP1或YAP1靶向的shRNA的慢病毒转导入卵巢生殖干细胞中。通过将过表达YAP1或YAP1 shRNA的慢病毒载体微量注射到不育小鼠模型中,观察调节Hippo信号通路对卵巢的增殖、分化和内分泌功能的影响。研究结果表明,在分离的卵巢生殖干细胞中观察到YAP1和MVH的共表达。与对照组相比,过表达YAP1的卵巢生殖干细胞中MVH和OCT4表达水平显著增加。而YAP1敲低后,MVH和OCT4水平显著降低;不育小鼠模型中YAP1过表达15 d后,E2和FSH含量显著升高,而YAP1 shRNA表达后,小鼠血清E2和FSH含量显著降低。YAP1可用于调控卵巢生殖干细胞的增殖和分化以及小鼠的卵巢功能。本研究表明,Hippo信号通路可能是调控卵巢功能重建的一个新的分子靶点。     

卵巢神经与生殖机能

支配卵巢的神经分为肾上腺素能和胆碱能两类,前者分布于卵巢间质,间质腺,卵泡和黄体,后者数量较少。卵泡壁存在肾上腺素和胆碱受体。卵巢神经影响卵泡的生长发育,促进排卵过程,调控正常的生殖周期;对卵巢孕酮合成过程也有影响。     

长链非编码RNA在卵巢卵泡发育中作用的研究进展

长链非编码RNA(long non-coding RNA, LncRNAs)是长度超过200 nt的无编码蛋白功能的RNA,因其没有开放读码框,曾一度被认为是基因组在进化过程中累积的“垃圾序列”。而近年来的研究发现Lnc-RNAs能够调控基因表达,进而参与细胞内多种生物功能的调控过程,揭示了LncRNAs在细胞正常生命活动过程中发挥着重要作用。卵巢是女性重要的生殖器官,研究发现LncRNAs在卵巢功能调控中扮演着重要角色,并与多种卵巢疾病密切相关。本文将从生殖干细胞、颗粒细胞、卵泡、黄体及卵巢相关疾病等方面对LncRNAs在卵巢中的作用进行综述。     

壳寡糖对病理性卵巢衰退小鼠免疫功能和生殖功能的作用

目的：探讨壳寡糖促进病理性卵巢功能衰退小鼠生殖功能和免疫功能恢复的可能性。方法：选用43只生育旺盛期雌性小鼠,除正常对照组（n=8）外,其它通过白消安/环磷酰胺构建病理性卵巢功能衰退模型模拟卵巢功能早衰,随机选取3只,卵巢切片HE染色观察卵泡情况以判断不孕模型。构建成功后将余下32只随机平均分为4组（n=8）,经不同剂量壳寡糖（0,100,200,300 mg/（kg·d））灌胃后,比较组间卵巢、脾脏、胸腺脏体比的变化,观察卵泡情况、检测腹腔巨噬细胞吞噬能力、外周血雌二醇（E₂）及孕酮（P）水平,检测卵巢生殖上皮细胞中生殖细胞标志物小鼠血管同源物（MVH）、干细胞标志物OCT-4以及卵巢中免疫因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）表达量的变化,并分析生殖干细胞标记物表达水平变化与免疫因子表达水平变化的相关关系。结果：随壳寡糖灌胃剂量的增加,卵巢、脾脏和胸腺脏体比同步增高;卵巢中总卵泡数及各级卵泡数都呈递增趋势;外周血E2水平递增,P水平呈递减趋势;腹腔巨噬细胞吞噬功能随剂量增高而增强;生殖干细胞标记物和免疫因子的表达水平均呈显著递增趋势,表明生殖干细胞标记物的表达水平与免疫因子表达水平的变化呈显著的正相关关系（P < 0.05）。结论：壳寡糖可改善病理性卵巢功能早衰小鼠的免疫功能,促进雌性生殖干细胞增殖、分化,从而促进卵巢病理性早衰机体生殖功能在一定程度上的恢复。     

aFGF对大鼠卵巢颗粒细胞生长及分化的影响

卵巢颗粒细胞的生长及分化影响卵泡的发育,在卵巢生殖机能中占重要地位。除已知卵泡刺激素(FSH)可影响颗粒细胞的生长及分化外,近年发现,一些肽类物质特别是生长因子如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子(FGFs)、胰岛素样生长因子等都可影响颗粒细胞的生长及分化,参与卵巢生殖机能的调控。FGFs是一类多功能因子,具有广泛的生     

卵母细胞在哺乳动物卵巢排卵过程中的决定性作用

哺乳动物卵巢排卵是一个复杂的调控过程。卵泡成熟破裂后,卵母细胞从卵巢中排出。卵泡细胞感受排卵刺激,并诱导卵母细胞减数分裂的恢复及其随后的释放。卵母细胞及其周围颗粒细胞的旁分泌在对此起关键性作用,其中卵母细胞对其释放具有决定性作用。作者先前已经阐述过颗粒细胞在哺乳动物卵巢排卵过程中的调控作用,该文将从卵母细胞的发育及其调控角度重点阐明其在排卵过程中的决定作用,旨在进一步理解哺乳动物卵巢的排卵过程,同时为不孕不育等卵巢疾病的治疗提供重要的研究方向和理论基础。     

卵泡发生过程中GDF-9和BMP-15(GDF-9B)的作用

近年来,对卵巢内卵泡发育,即从原始卵泡募集、优势选择、卵泡生长、排卵到黄体形成的调控研究取得了很大的进展.研究表明TGF-β超家族的许多成员在各阶段卵泡发生中起重要的调节作用.TGF-β超家族的两个成员-生长分化因子-9(GDF-9)和骨形态因子-15(BMP-15,或GDF-9B)主要在哺乳动物卵母细胞中表达,对卵泡生长发育起关键作用.本文对GDF-9和BMP-15在卵泡发育过程中的作用进行了综述.     

褪黑素调节卵巢功能及相关机制的研究进展

褪黑素是一种神经内分泌激素,在动物体内主要由松果体合成和分泌,具有调节昼夜节律的重要作用,包括卵巢生物钟系统。褪黑素在外周组织器官如女性生殖器官卵巢中也发挥重要生理作用。女性生殖过程中,卵泡不断产生并累积活性氧,进而造成组织细胞损伤。褪黑素可通过受体依赖或者受体非依赖的机制参与卵巢功能调节。最近研究发现,褪黑素还可通过调节细胞自噬机制发挥效应。该文就褪黑素对卵巢的保护作用及其相关机制的研究进展进行综述。     

香烟烟雾诱导下的自噬对卵泡发育的影响

吸烟是一种不良的生活习惯,全球大约有2.5亿的女性吸烟,但大多数吸烟女性并没有意识到吸烟对卵巢功能和生育力的影响。长期接触香烟烟雾可以减少原始卵泡和生长发育阶段卵泡的数量,使卵巢卵泡储存量下降和卵巢功能减弱,致使女性生育力下降,并提早进入更年期。香烟烟雾可以诱导自噬的发生,并且自噬是香烟烟雾诱导卵巢卵泡丢失的关键原因,调节自噬过程可能成为控制香烟烟雾所致卵巢早衰的潜在治疗方法。     

原始卵泡形成与早期卵泡发育的遗传调控

原始卵泡形成与早期发育调控对卵母细胞发育来说非常重要,通过对原始卵泡的体外培养,可以了解原始卵泡发育的调节机制.原始卵泡向初级卵泡的转变不依赖于促性腺激素,而主要受卵巢旁分泌因子的调控,包括Kit/KL、GDF9等促进因子和AMH等抑制因子的调控.目前,原始卵泡发育的分子调控机理研究多以小鼠为模型,而对大型哺乳动物和人的研究甚少.概述了哺乳动物原始卵泡形成与发育启动调控机制的既有研究成果,详细阐述了原始卵泡发育过程中关键分子的调控作用,并介绍了小鼠及其他哺乳动物卵泡体外培养的研究进展.     

卵泡刺激素和雌激素对培养的鸡胚卵巢生殖细胞增殖的影响

在动物体内多种激素共同调控着卵巢生殖细胞的生长、发育和成熟,其中促性腺激素起着至关重要的作用。本实验建立了鸡胚(18日胚龄)卵巢构建生殖细胞和体细胞的共培养模型,并研究卵泡刺激素(FSH)、17B雌二醇(E2)以及二者联合处理对生殖细胞增殖的影响。结果发现FSH(0．25-1．0IU／mL)、E2(10-1000ng／mL)处理48h后均可显著促进生殖细胞的增殖,FSH与E2共同处理作用更加显著且高于其单独处理组,表明FSH和E2可协同刺激鸡胚卵巢生殖细胞的增殖,FSH可能是通过促进雌激素或其受体的合成而发挥作用。     

哺乳动物卵巢生殖干细胞研究的现状与未来

哺乳动物卵巢中是否存在卵细胞再生(neo-oogenesis)及卵巢生殖干细胞一直是生殖生物学领域的争议热点之一。传统观点认为哺乳动物雌性个体出生后不再有新的卵细胞生成,即个体出生时生殖细胞已发育到原始卵泡(primordial follicle)阶段,停留在第一次减数分裂前期的双线期(diplotene),之后卵泡池中的配子或凋亡,或重新启动发育,没有生殖干细胞通过再生来产生新的卵子补充到卵泡库中。然而,近年的研究结果发现,小鼠和人卵巢中可以分离出一类生殖细胞,它们在体外培养条件下具有增殖和自我更新的能力,移植入卵巢后可以分化形成有功能的卵细胞,从而挑战了这一传统理念。但是,生理条件下卵巢中是否也存在这样一类生殖干细胞,其生理功能如何。该文就此方面的研究现状和未来发展进行评述。     

禽类卵泡生殖内分泌机能及其调控

雌禽只有左侧卵巢和输卵管,而右侧卵巢和输卵管在胚胎发育过程中已逐步退化,在生殖功能上也出现了与哺乳动物不同的特征。近年来随着研究的不断深入,发现禽类卵巢卵泡内分泌有许多不同于哺乳动物的活动规律。本文主要以鸡卵泡内分泌活动方面的研究进展,对禽类卵泡在生殖内分泌活动中的作用进行探讨性的概述,并与哺乳动物作一简单比较。 一、卵泡发育过程中的形态学变化 雌禽卵巢位于身体左侧,左肾的前方,通过卵巢系膜韧带悬于腹腔的背壁上,外观象一串葡萄,含有发育不同阶段的许多卵泡。性成熟     

衰老导致卵巢功能低下研究进展

由于社会角色的转变,女性生育延迟现象明显。女性卵巢功能一般从35岁时开始下降,主要表现为卵泡数量减少和卵母细胞质量下降。目前临床上对于卵巢功能低下的诊断主要依据血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、血清抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)、窦卵泡计数、年龄、月经和抑制素B等指标。目前研究发现,伴随年龄的增加,女性卵巢内细胞会出现线粒体功能失调、染色质短缩、DNA修复减少、表观遗传学改变和代谢失序。本文在简要介绍卵巢功能低下临床诊断的基础上,对衰老导致卵巢功能低下的相关因素进行了总结,并深入探讨了其发生的分子机制及潜在的干预靶点,以期为有效改善高龄女性的卵巢功能提供思路。     

小鼠卵巢几个重要发育事件的初步研究

选定多个阶段小鼠卵巢进行切片染色和生殖细胞计数统计等分析,以发现该阶段小鼠卵巢的发育特点。结果显示在胚胎发育第12.5 d的生殖嵴中,大部分的生殖细胞正进行有丝分裂增殖,并以生殖包囊的形式存在;在出生后第2 d的小鼠卵巢中,有大量紧密接触的原始卵泡,表明生殖包囊刚完成重组形成原始卵泡;在第5 d的小鼠卵巢中,原始卵泡仍占有大部分比例,但也有大量的初级卵泡处于发育之中;在出生后第10 d的卵巢中同时有原始卵泡、初级卵泡和次级卵泡的发育;老年小鼠(16个月大)卵巢中已基本没有卵母细胞。     

磷酸二酯酶5在小鼠卵巢内的表达

目的探讨cGMP特异性结合的磷酸二酯酶5（PDE5）在小鼠卵巢内的定位和表达情况。方法应用免疫组织化学对小鼠卵巢切片进行染色,检测PDE5在卵巢内不同部位的表达情况。利用Western blot检测PDE5在小鼠不同组织和细胞内的表达情况。结果PDE5在小鼠卵巢的黄体细胞（CL）和卵泡膜细胞（TC）上有强表达,卵母细胞（Oos）上以及大有腔卵泡的卵丘细胞（CCs）也有表达,而在小卵泡的颗粒细胞上没有表达。结论揭示了PDE5在小鼠卵巢内的表达情况,为进一步研究PDE5对卵巢功能的调节提供了生理学基础。     

子宫内膜与辅助生殖技术——从基础研究到临床转化

经过四十多年的发展,辅助生殖技术已成为不孕不育的有效治疗手段。子宫内膜作为“土壤”,其正常的结构和功能是胚胎成功植入、健康发育的关键因素。子宫内膜容受性成为近年来生殖医学领域的研究热点,基础研究相应地极大促进了临床诊断流程和治疗路径的迭代。该文从子宫内膜在周期性修复、微生态平衡和胚胎着床中的生理功能出发,聚焦损伤、感染、非生理水平激素影响辅助生殖妊娠结局的病理因素及其相应诊疗措施,关注与子宫内膜相关的辅助生殖后妊娠期并发症和子代健康,从子宫内膜的基础研究到临床转化的角度,探讨进一步提高辅助生殖技术有效性和安全性的新角度和新方法。