肠道病毒71型感染机制研究进展

重症手足口病及其死亡病例多由肠道病毒71型(Enterovirus A71,EV-A71)感染引起,且近年来在亚太地区广泛流行。由于EV-A71具有严格的宿主细胞寄生性,需依赖细胞的能量和代谢系统完成其复制过程。因此研究该病毒在进入、脱衣壳等感染早期过程中病毒与宿主相互作用的机制,不仅有助于理解其致病机理,同时可为建立相应预防和治疗的策略提供科学依据。为此,就EV-A71感染早期的致病机制的研究进展进行了综述。     

肠道病毒A71型3C蛋白结构、功能及抗3C蛋白药物的研究进展

肠道病毒A71型(Enterovirus A71,EV-A71)可引起手足口病(Hand,foot,and mouth disease,HFMD),严重者伴有神经系统并发症,如无菌性脑膜炎、神经源性肺水肿等。EV-A71引起的HFMD自2007年以来在全世界,尤其是亚太地区多次暴发,已成为亚太地区公共健康的主要威胁之一。目前尚无有效的抗病毒药物或疫苗。EVA71的致病机制尚未完全研究清楚,而非结构蛋白3C在病毒的复制和抑制天然免疫方面发挥了不可替代的作用。EV-A71 3C蛋白的研究在进一步了解EV-A71的致病机制以及研制抗病毒药物方面发挥着重要的作用。本文将对EV-A71 3C蛋白的结构、功能以及抗3C蛋白病毒药物的研究进展做出综述。     

肠道病毒71型与天然免疫系统相互作用的研究进展

肠道病毒71型(enterovirus 71,EV71)为小RNA病毒科肠道病毒属成员,是引起手足口病的主要病原体之一。EV71流行广泛,其感染可引发中枢神经系统疾病,并造成重症手足口病,给公共卫生安全带来极大挑战。EV71的致病机制与病毒和宿主天然免疫系统的相互作用关系密切,涉及病毒逃逸干扰素反应、病毒抑制核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)信号通路及病毒与天然免疫细胞相互作用等多个环节。本文就近年来EV71与宿主天然免疫系统相互作用的研究进展进行综述。     

联合IFN-α与U0126的抗EV-A71作用及其机制研究

目的在细胞学水平明确IFN-α和胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)通路抑制剂U0126联合用药对肠道病毒A71(EV-A71)感染的作用及其可能机制。方法利用病毒致细胞病变效应、病毒终点滴定实验以及Western blot,确定IFN-α和U0126联合用药对EV-A71抗病毒效果,对细胞干扰素(interferon, IFN)受体及其下游信号通路重要蛋白水平、ERK通路活性的影响。结果 IFN-α和U0126联合用药能有效发挥抗EV-A71增殖的作用(P0.01),同时也能有效抑制ERK通路磷酸化活性、阻断EV-A71 2A~(pro)介导的I型干扰素受体1(interferon alpha receptor 1, IFNAR1)表达水平下调(P0.001),并上调IFN信号通路重要分子eIF2α磷酸化(P0.001)。此外,利用ERK抑制剂(U0126和sorafenib)或特异性siRNA分别阻断ERK磷酸化活性后,可显著阻断肠道病毒2A~(pro)介导的eIF4GI切割和IFNAR1表达下调的作用,同时受染细胞EV-A71复制也显著下降。结论 IFN-α和U0126联合用药可通过有效地抑制ERK通路,抑制2A~(pro)依赖的切割eIF4GI和下调IFNAR1表达的作用,使得外源IFN-α能更有效与细胞膜上IFNAR结合,有效激活IFN抗病毒信号通路,从而发挥IFN抗EV-A71蛋白翻译及增殖作用。     

细胞膜转运分子ABCC3和SLC7A7在肠道病毒A71型感染中作用的初步研究

肠道病毒A71型(enterovirus A71,EV-A71)是导致手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)的主要病原体之一,目前对其治疗尚无特异高效的抗病毒药物.研究表明,细胞膜转运相关分子参与病毒的入侵、复制以及感染性子代病毒颗粒的释放.为寻找宿主中可有效抑制EV-A71感染的细胞膜转...     

EV71的感染和抗病毒天然免疫应答

EV71是儿童手足口病的主要病原体,部分感染儿童会出现疱疹性咽峡炎以及严重的肺水肿和/或脑干脑炎。近几年,EV71感染引起的疾病机制研究取得了诸多进展。本文针对目前EV71的敏感细胞、EV71感染激活的信号途径以及EV71感染活化的天然免疫应答或免疫逃逸机制研究进行综述,旨在为EV71抗病毒药物研制和免疫致病机理的研究提供思路。     

EV-A71感染导致的重症手足口病的机制及防控研究进展

手足口病(Hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种具有高度传染性的病毒性传染病,通常夏秋季高发于幼儿和儿童;若患儿并发呼吸和循环功能障碍、神经系统受累等临床症状称为重症HFMD。少数重症病例可出现肺水肿、脑炎和急性弛缓性麻痹等罕见的神经或循环系统并发症,甚至导致患儿死亡。引起HFMD最常见的病原是肠道病毒A71型(EV-A71)和柯萨奇病毒A16型(CV-A16),而EV-A71是引起重症HFMD的主要病原体。EV-A71导致的重症HFMD已成为全球重要的公共卫生问题,减少EV-A71流行范围和预防EV-A71重症HFMD非常重要。EV-A71疫苗是目前最有效的预防重症HFMD发生的措施;中国已经批准了三个厂家的灭活EV-A71疫苗上市并已开展适龄儿童接种,以期预防EV-A71感染引起的重症HFMD,但这种疫苗不能预防其它肠道病毒如CV-A16,CV-A6和CV-A10等引起的HFMD。据文献报道,小分子抑制剂芦平曲韦可以通过阻止EV-A71的3C pro蛋白活性来抑制EV-A71复制;小干扰RNA和单克隆抗体也可抑制EV-A71复制。研制EV-A71和CVA16双价灭活疫苗是防控HFMD的策略之一,而小分子抑制剂、小干扰RNA和单克隆抗体的研制和应用等也是临床防治HFMD的探索。     

CV-A16和EV-A71感染对肠道上皮细胞间连接分子排布和表达的影响

柯萨奇病毒A组16型(Coxsakievirus A 16,CV-A16)与肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV-A71)是引发手足口病(Hand foot and mouth disease,HFMD)的两种主要病原体,然而两者的致病机理仍未完全被阐明。病毒感染对肠道上皮细胞间连接分子排布和表达直接与病毒感染造成的后果相关。本研究通过右旋糖苷穿透实验、免疫荧光以及蛋白免疫印迹等技术检测了CV-A16和EV-A71感染对肠道上皮细胞系(Intestinal epithelial celDFHC后细胞通透性的变化以及细胞间连接分子排布和表达情况。研究结果表明,CV-A16和EV-A71感染FHC可导致其通透性显著增强、连接分子Nectin1、Claudin4、Claudin5、ZO-1以及E-Cadherin的排布被破坏,且表达量显著性降低。这一结果提示了CV-A16和EV-A71感染肠道FHC细胞并在细胞中复制引起肠道上皮细胞损伤,导致肠道上皮细胞间连接分子排布的改变和表达量的减少。     

EV-A71和CV-A16感染正常人呼吸道上皮细胞诱导差异性IFN-I产生通路相关基因表达的研究

手足口病(hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种全球性的传染病,其主要病原体为肠道病毒A组71型(Enterovirus group A 71,EV-A71)和柯萨奇病毒A组16型(cosackievirus A 16,CV-A16)。EV-A71感染易引发重症病例及死亡病例,而CV-A16感染所致的症状普遍较轻,且CV-A16容易引发重复感染,但目前其中的机理仍不清楚。本研究比较了EV-A71与CV-A16感染正常人呼吸道上皮细胞16HBE后I型干扰素(Type I interferon,IFN-Ι)产生相关基因的改变。结果发现EV-A71感染后TLR3、TLR7、RIG-I、MDA5、MAVS、MyD88、IRF3、IRF7、IFNα和IFNβ的基因表达量均发生了显著性地上调,而在CV-A16感染后仅MDA5显著性上调;TLR3和IRF3的基因表达水平显著性地下降,而其它基因表达水平均无显著性地变化。此外,病毒滴度和病毒拷贝数的检测结果显示,CV-A16在16HBE上的复制效率明显高于EV-A71。上述结果提示我们EV-A71和CV-A16感染16HBE对其IFN-I产生相关基因表达的影响完全不一样,且CV-A16更容易感染人呼吸道上皮细胞。本研究为EV-A71和CV-A16引起的临床症状差异的机理研究以及CV-A16重复感染的机理研究提供了线索。     

全球EV-A71的基因型分布

肠道病毒A组71型(EV-A71)是引起手足口病暴发流行的主要病原体,也是除脊髓灰质炎病毒以外最为重要的人肠道病毒病原体。截止2017年2月,全球报道的EV-A71共包括7个基因型(A~G)和14个基因亚型,其中B基因型和C基因型是目前全球流行的优势基因型,目前已鉴定B基因型有8个基因亚型(B0~B7),C基因型有6个基因亚型(C1~C6)。C4基因亚型中C4a进化分支是引起中国大陆近年手足口病大规模暴发流行的主要病原之一,也是引起手足口病重症和死亡的绝对优势病原体。本文对全球流行的EV-A71基因(亚)型的地理和年代分布、新基因型的发现进行了系统的归纳分析,为中国检测和监测引起HFMD流行的EV-A71基因型或亚型的动态变化提供基础数据。     

衣原体免疫逃逸机制的研究进展

衣原体是一类专性细胞内寄生的原核细胞型微生物,感染人体后可引起多种慢性疾病。衣原体在宿主细胞中复制和持续性存在是其致病的主要原因。近年的研究表明,衣原体通过改变MHC抗原表达、干扰宿主细胞凋亡信号通路等机制以逃逸宿主的免疫清除。     

病原体感染及其免疫逃逸机制研究进展

病原体进入宿主后,可通过多种致病机制损伤机体。与此同时,病原体为维持其在宿主体内的生存繁殖,可通过各种方式逃避宿主免疫系统的攻击。简要介绍了病毒、细菌及寄生虫主要的感染及免疫逃逸机制。     

EV-A71感染小鼠巨噬细胞诱导促炎细胞因子和趋化因子反应

为初步探索EV-A71在小鼠巨噬细胞中的复制情况和抗病毒的固有免疫应答,本文以小鼠巨噬细胞系RAW264.7为细胞模型,通过建立EV-A71绝对定量qPCR方法检测EV-A71病毒载量;EV-A71和紫外灭活的EV-A71感染RAW264.7,不同时间点提取总RNA,RT-qPCR检测促炎细胞因子、趋化因子和模式识别受体的mRNA表达变化水平。本研究成功建立了EV-A71的绝对定量qPCR检测方法,并发现EV-A71感染RAW264.7后随着感染时间的延长,EV-A71病毒载量呈递减趋势;EV-A71和紫外灭活的EV-A71可以引起IL-1β、IL-6、TNF-α促炎细胞因子和IP-10、MCP-1、MIP-1α趋化因子反应,上调TLR2、TLR1、TLR6、MDA5和RIG-I mRNA表达。研究结果显示,EV-A71在小鼠巨噬细胞中具有较低水平的复制,同时产生促炎细胞因子和趋化因子反应。     

衣原体与巨噬细胞相互作用研究进展

衣原体是一类专性胞内寄生菌,在宿主细胞内生长繁殖呈现独特的双相发育周期。衣原体感染机体后,巨噬细胞参与宿主固有免疫的第一道防线,在抗衣原体感染中发挥着重要作用。同时衣原体逐渐形成多种机制免疫逃逸巨噬细胞的杀伤。现对人类常见致病的肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia,Cpn)、沙眼衣原体(Chlamydia tracho-matis,Ct)和鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci,Cps)感染巨噬细胞后的相互作用机制作一简要概述。     

梅毒螺旋体免疫相关膜蛋白的研究进展

梅毒是一种由梅毒螺旋体(Treponema.pallidum,Tp)感染所引起的慢性性传播疾病。近年来,其发病率居高不下,引起了全社会广泛的关注。随着分子生物技术的发展和人们的不断探究发现,膜蛋白可能在Tp致病过程中与宿主黏附、宿主免疫炎症反应等方面起着非常重要的作用,可能为Tp的主要致病因子。因此,对Tp膜蛋白的研究是认识其对宿主的致病性和进行致病机制研究的关键,就Tp的几种主要免疫相关膜蛋白的研究进展作了简要综述。     

宿主模式识别受体介导的病毒免疫逃逸机制研究进展

随着病毒和机体斗争的不断发展,病毒逐步进化出各种免疫逃逸机制来躲避宿主的免疫应答,以实现增殖的目的。该文归纳总结了病毒通过宿主的Toll样受体、RIG-I样受体、DNA识别受体及NOD样受体等主要模式识别受体进行逃逸的机制,并且为深入探究病毒致病机制奠定基础,也为病毒疫苗和抗病毒药物的研发提供了新思路。     

EB病毒致病机制研究进展

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是一种常见的人类4型疱疹病毒,原发感染后可终身携带病毒。EBV感染无法从宿主中清除,呈现潜伏状态,一旦激活即可成为很多疾病的相关病因,与人类多种疾病特别是恶性肿瘤相关,包括Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等。EBV致病机制复杂多样,目前致病机制的具体分子遗传机制尚未明确。本文主要从EBV与宿主细胞相互作用、免疫逃逸、EBV感染周期表达的相关产物与宿主的相互作用等几个方面,综述目前EBV致病机制的研究进展。     

EV71抗病毒药物及疫苗研究进展

手足口病(hand-foot and mouth disease,HFMD)作为全球关注的公共卫生疾病,亚洲地区频发,危害不容小觑.其传播途径广、传染性强、易引起并发症,致病株多样且易变异等特点,均为手足口病的治疗与防控带来挑战.肠道病毒71型(human enterovirus 71,EV71)作为手足口病主要的病原...     

乙型脑炎病毒感染神经元细胞的固有免疫识别及其调控分子的研究进展

流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis type B,简称乙脑)是由乙型脑炎病毒(encephalitis B virus,简称乙脑病毒)感染引起的中枢神经系统疾病。乙脑病毒感染具有明显的嗜神经性,它在神经元细胞中大量增殖并造成其损伤,以干扰素(interferons, IFNs)为核心的固有免疫应答在机体抵御乙脑病毒感染的过程中发挥重要作用。多项研究表明,乙脑病毒感染神经元细胞后,宿主细胞模式识别受体可识别病毒的结构成分,并经接头分子和转录因子等信号传递,介导IFN的产生。IFN随后激活下游干扰素信号通路,转录多种干扰素诱导基因(interferon stimulated genes, ISGs),启动宿主对病毒的固有免疫应答反应。现就乙脑病毒感染神经元细胞的固有免疫相关分子,如模式识别分子、关键接头分子、转录因子及IFN信号转导过程中相关的调控分子作一概述。     

关于HCMV 潜伏感染与激活感染研究的新进展

人巨细胞病毒(HCMV)是疱疹病毒科中最大的病毒,结构复杂,其感染在人群中非常普遍,近年来免疫妥协(immunocompromised)群体尤其是移植群体中的HCMV潜伏感染和激活感染越来越受到临床重视。本文就HCMV的感染与免疫、HCMV的致病机制、宿主的抗感染与免疫、HCMV的免疫逃逸、HCMV的潜伏与激活及HCMV相关研究的困境与展望近年来此方面研究新进展作一简要综述。