Hippo信号通路结构生物学研究进展

生物体内存在多种信号转导通路参与发育调控和组织稳态维持等重要过程,其信号异常与多种疾病特别是癌症的发生和发展密切相关。进化上高度保守的Hippo信号通路在个体发育和稳态平衡中发挥极为关键的作用。Hippo信号通路主要通过一系列相关激酶的相互作用和级联磷酸化来传递信号,能抑制细胞增殖并促进凋亡,在很多组织器官中控制细胞数量和器官大小。Hippo信号通路在一系列恶性肿瘤中出现显著异常,被认为是癌症治疗和再生医学的重要靶标。目前,Hippo信号通路中大部分关键组分已经确定,而其具体信号调控机制及功能正在完善之中。本文总结了目前已知的Hippo信号通路各蛋白成员的结构信息,重点从结构生物学角度对其信号的转导与调控机制进行分析,并对已有的Hippo信号通路靶向小分子及多肽抑制剂进行梳理,以期深化人们对该通路关键蛋白质机器的理解,并进一步促进相关的功能研究和潜在的治疗干预研发。     

Hippo信号通路调控免疫细胞的功能

Hippo信号通路最初是在果蝇(Drosophila)中被发现的,是在进化上高度保守并能调控器官大小的信号转导通路。在哺乳动物多种组织器官中,Hippo信号通路的关键激酶MST1和MST2(果蝇Hippo激酶的同源分子)通过抑制下游的转录共激活分子YAP(果蝇中为Yorki)的活性来实现对细胞增殖和凋亡的调控。在这些组织器官中条件性敲除Mst1和Mst2或过表达Yap大都会造成细胞过度增殖或肿瘤的发生。近年来,随着研究的不断深入,Hippo信号通路不依赖于YAP的非经典功能也逐渐被发现。其中,Hippo信号通路多个成员在免疫系统中的调控功能逐渐成为该领域的研究热点,特别是在免疫细胞发育分化、机体自身免疫性疾病及应对病毒和细菌入侵等过程中所发挥的调控作用。本文重点阐述了Hippo信号通路在T淋巴细胞中发育、分化、活化和迁移等方面及在部分天然免疫细胞抗感染过程中的功能和调控。     

Hippo信号调控果蝇中肠稳态维持的机制研究

Hippo信号通路是近年来发现在进化上高度保守的肿瘤抑制信号通路,能通过协调细胞增殖与凋亡来控制组织、器官发育的大小,并在干细胞的自我更新及组织稳态维持中发挥着极其重要的作用。Hippo信号通路关键成员的活性异常可以导致包括癌症在内的多种疾病的发生。因此,Hippo信号通路成员的蛋白稳定性调控是Hippo信号通路研究的重点之一。果蝇中的研究表明,Hippo信号通路上游成员Pez的蛋白稳定性受NEDD4(neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4)家族泛素连接酶Su(dx)及Kibra的共同调节,进一步的研究揭示了该调控过程的具体分子机制。该调控在维持果蝇中肠干细胞(intestinal stem cell,ISC)稳态平衡中发挥了重要作用。在哺乳动物细胞中的研究则提示该调控机制存在进化上的保守性。这些研究成果不仅加深了我们对Hippo信号通路调控果蝇肠稳态功能的认识,还为我们研究相关肿瘤发生发展的机制和发掘潜在的肿瘤治疗靶点提供了新的思路。     

Hippo信号通路与肝脏稳态调控及疾病发生

肝脏是人体最重要的器官之一,乙肝等病毒性与酒精等非病毒性因素诱发的肝损伤引起肝脏功能衰竭、再生重塑障碍、肝癌等疾病是我国重大社会健康问题,因此,研究肝脏稳态的调控机制对肝病的预防和临床治疗至关重要。Hippo信号通路参与了哺乳动物多种细胞和器官的稳态调控。最近研究表明,Hippo信号通路在肝脏发育、肝细胞命运决定、肝脏再生和癌症发生发展等过程中都发挥了非常重要的作用。因此,Hippo信号通路可成为肝脏相关疾病的治疗提供了新的靶点。本文综述了Hippo信号通路与肝脏稳态调控的相关研究及最新进展,以期为研究肝脏发育和肝脏相关疾病的治疗提供新的思路和策略。     

Hippo信号通路在肺发育、再生和疾病中的功能

哺乳动物肺对于血液与外部环境之间的气体交换至关重要。而肺相关的疾病是现代人死亡的主要原因之一。肺的发育、再生和相关疾病的研究对临床治疗具有重要的指导作用。研究发现,Hippo信号通路参与细胞增殖与分化的调控、器官大小的控制,以及机械力的感应和传递。Hippo信号通路中的核心转录调控分子YAP/TAZ在肺部的多种细胞中均有表达,其表达及定位的变化在肺发育与再生中发挥着重要的调控作用。本文主要介绍了Hippo信号通路在肺生长发育中的功能及其与肺纤维化、肺癌的关系,并从肺泡力学和肺泡相关免疫两个角度对Hippo信号通路潜在的功能进行了展望。     

MST1/2调控先天免疫的功能和机制

Hippo信号通路通过一系列激酶级联反应,实现对细胞增殖、器官大小以及组织再生等方面的调控。其中,MST1/2是核心激酶Hippo蛋白在哺乳动物中的同源物,对于下游信号通路的激活至关重要。此外,MST1/2在细胞分化、形态和细胞骨架重排等方面也发挥重要作用。近期多项研究工作指出,MST1/2参与调控免疫T细胞的粘附、迁移、归巢和抑制性Treg细胞的成熟与功能,以及心肌细胞自噬等过程。有趣的是,这一功能是不依赖经典的Hippo信号通路的,被称为“非经典Hippo信号通路”。最新的研究结果揭示了MST1/2通过非经典Hippo信号通路调控先天免疫巨噬细胞对病原菌或病毒的免疫应答,包括巨噬细胞的吞噬、细胞因子(炎症因子、趋化因子、Ⅰ型干扰素等)和线粒体活性氧的产生,从而在机体抵抗细菌病毒感染、炎症相关癌症、动脉粥样硬化等疾病中发挥重要功能。本文对MST1/2调控先天免疫功能、相关分子机制和疾病进行了总结和讨论。     

泛素化修饰对疾病信号通路的调控

蛋白质在生物体的生理调控过程中发挥着重要的功能。在体内,蛋白质的合成、降解、活性与功能受到多种翻译后修饰的调控,其中泛素化修饰尤为重要。发现和阐明一些关键蛋白质的泛素化调控机制对理解蛋白质功能、细胞信号调控、疾病发病机理等都有着重要的作用。在这篇综述中,我们围绕与疾病相关的m TORC1和Hippo等关键信号通路,综述泛素化修饰在疾病相关信号通路中的重要作用。理解和阐明这些信号通路中关键蛋白的翻译后修饰调控机制将会进一步拓展我们对于细胞信号网络的认知。     

Hippo信号通路与心血管发育及疾病调控

心血管疾病已成为中国乃至全球首位死亡原因,探索心血管系统发育及调控异常的原因及相关机制可以为心血管疾病的预防和治疗提供重要的科学依据。Hippo信号通路是新近发现的在调节器官大小、细胞增殖及凋亡、干细胞命运等方面具有重要功能的一条信号通路。Hippo信号通路的不同成分参与心脏血管的发育和心血管细胞增殖、分化等功能调控,影响损伤后修复及再生等过程,该通路调节异常可引起心血管疾病,如心梗、心肌肥大、血管内膜增生、动脉硬化等。本文综述了Hippo信号通路对心血管系统发育和疾病调控的相关研究及最新进展,以期为Hippo通路在心血管疾病的发病机制及临床转化研究提供潜在的理论基础。     

免疫细胞代谢及其功能调节研究进展

免疫系统是维持机体正常生长发育和生存的重要组分之一,而物质和能量代谢在种类多样的免疫细胞维持自身和机体稳态过程中是不可或缺的。不同代谢物对免疫细胞会产生不同的生物学效应,同时代谢组失衡也与免疫细胞功能紊乱互为因果,从代谢组学视角深入研究免疫细胞失调的内在机制已经成为近些年免疫学研究的新热点。该文将从不同代谢物对免疫细胞的增殖、分化或功能影响的角度进行阐述,希望能找到相关代谢通路或分子来调控免疫细胞增殖、分化或功能,这将有助于我们更加深刻理解免疫学现象和分子机制,并对免疫系统相关疾病的治疗或预防发挥潜在的指导作用。     

Hippo信号通路生物学作用研究进展

Hippo信号通路是20世纪末在黑腹果蝇中进行基因筛选时发现的,该通路受各种生化、物理和结构信号的影响,调控细胞生长、分化,组织和器官发育以及内环境稳态等基本生物学过程。研究表明Hippo信号通路失调会引起一系列疾病的发生。本文阐述了目前Hippo信号通路在胚胎发育、器官和组织稳态调节、肿瘤的发生发展和细胞自噬等一系列生物学过程以及靶向治疗中的研究进展,其中Hippo信号通路通过细胞自噬来维持机体细胞内环境稳态成为新的研究热点。对该通路的功能和调控机制的深入研究也为组织器官修复再生医学及癌症治疗提供参考。     

一氧化氮对适应性免疫系统功能的调控及在相关疾病中的作用

一氧化氮(NO)是心血管系统、免疫系统和中枢神经系统中重要的信号分子。适应性免疫系统由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成,其主导的细胞免疫应答和体液免疫应答是机体清除病原、维持免疫稳态的核心。NO在适应性免疫细胞的发育、分化、激活等多种过程中发挥重要作用,同时对适应性免疫反应参与的肿瘤、自身免疫病、心血管疾病、病毒感染等多种病理过程具有重要的调控作用。因此,认识NO信号在适应性免疫中的作用; NO对适应性免疫系统相关疾病的研究和干预靶点的寻找至关重要。本文将从NO的来源和多种作用机制出发,集中介绍NO在适应性免疫系统及自身免疫病等多种相关疾病中的研究进展。     

cGAS-STING信号通路在畜禽疾病中的研究进展

cGAS-STING信号通路是一种细胞内DNA感受器,可以识别自身病变或外部进入细胞质中的双链DNA。其不仅与肿瘤、病毒和细菌感染及自身免疫系统疾病密切相关,而且在非特异性免疫系统中发挥重要作用。截至目前,国内外对于cGAS-STING信号通路的研究主要集中在哺乳动物肿瘤相关性疾病及与先天性免疫系统相关的疾病中,而通路对畜禽疾病调控的影响机制非常重要。本文以cGAS-STING信号通路在宿主受到病原感染中发挥的作用为切入点,对其在不同畜禽病原感染中的调控作用进行综合论述,以期为畜禽疾病的防控提供理论依据和参考。     

Hippo信号通路在雌性生殖系统中的研究进展

Hippo信号通路是一条存在于果蝇属和哺乳动物体内的保守且新兴的信号通路,具有复杂多变的特点。该通路由多种抑癌基因和一种原癌基因组成,与其他信号通路存在诸多交联对话。Hippo信号通路具有调控器官大小、参与调节细胞周期和凋亡及维持内环境稳定等生物学效应。近年来已有研究表明,Hippo信号通路参与雌性生殖系统发育的调控,因此,其在生殖系统发育及疾病治疗中的作用逐渐引起人们的广泛关注。该文综合论述了Hippo信号通路的生理特性及功能,着重阐述其在雌性生殖系统主要生殖器官(如卵巢、乳腺及卵泡等)中的调控机制。     

Hippo信号通路调控天然免疫的研究进展

Hippo信号通路在细胞的增殖、分化以及凋亡等方面扮演着重要的角色.同时Hippo信号通路又是响应多种环境条件的效应器,如葡萄糖饥饿、细胞密度、病原体感染以及热激等.近年来的研究发现, Hippo信号通路在天然免疫中具有重要的作用.更为重要的是, Hippo信号通路在调控天然免疫过程中,存在核心蛋白相互不依赖的特征, YAP(yes-associated protein)对天然免疫的调节往往独立于上游激酶的调控.同时,在不同的组织和物种中YAP的抵抗病原体的作用也存在差异.本文从Hippo信号通路的演化、调控关系以及Hippo信号通路在抗病毒和抗细菌中的作用,阐述了Hippo信号通路与天然免疫的关系.     

Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

Toll-like receptor信号通路在生物再生中的作用

再生是指生物体重新长出或构建恢复生物体失去或受伤部分的过程。揭示再生过程的调控机制已成为当今生物学领域内的重要课题。TLR(Toll-like receptor)信号通路是先天免疫系统中的重要组成部分,其可以识别病原相关分子模式和损伤相关分子模式,在不同物种中具有高度同源性。该文对TLR信号通路的分子机制及其与生物再生之间的关系进行了概述。目前对TLR信号通路的研究表明其不仅在免疫防御方面发挥作用,而且同样参与对生物再生的调控,在多种组织器官的再生过程中均发挥一定的功能。     

Hippo信号通路在肠道稳态、再生及癌变过程中的作用及机制

肠道是人体最重要的消化器官之一,急慢性肠炎、肠道肿瘤等肠道疾病严重威胁着人类的健康,因此对肠道生理及病理机制的研究具有重要的科学意义及临床价值。Hippo信号通路在细胞增殖与分化、组织损伤再生、肿瘤发生和发展过程中起重要作用,参与肠道中众多生理及病理进程的调控。本文结合近年来肠道相关Hippo信号通路的研究进展,对该领域的前沿信息进行概括总结,重点阐述了Hippo信号在肠稳态、再生与癌变过程中的作用,并在此基础上展望了肠道中Hippo信号通路研究的前景及潜在的临床价值。     

Hippo信号通路在果蝇遗传学研究中的发现与扩展

Hippo信号通路的发现是利用果蝇遗传学研究重大生物学问题的又一里程碑式的贡献。大量研究表明,Hippo信号通路像早期发现的其他信号通路一样,也在众多的生理与病理过程中扮演着关键角色,如控制器官尺寸和癌症发生。迄今为止,Hippo信号通路的研究过程主要经历了3个阶段：第一,Hippo信号通路的遗传学发现及其核心因子的筛选与鉴定;第二,Hippo信号通路的调控机制研究;第三,Hippo信号通路的多样性生理学功能。现阶段正是研究Hippo信号通路的上游调控和各种功能的阶段,如细胞骨架、机械张力、营养的调控,功能涉及细胞增殖调控、干细胞生物学和免疫等方面。本文按时间顺序综述了在果蝇遗传学研究中Hippo信号通路的发现与扩展过程,并对未来的研究方向进行了展望。     

Wnt/β- catenin信号通路在细菌致病中的作用

Wnt/β-catenin信号通路是一条高度保守的细胞内信号转导通路,具有介导细胞黏附、调控增殖、凋亡、参与炎症反应等多种生物学功能,在多种细菌的感染和致病过程中发挥重要作用。研究Wnt/β-catenin信号通路激活的分子机制及其在疾病发生、发展中的作用,不但可以了解细菌的致病机制,还为其治疗提供了新的靶点和策略。现将该信号通路在衣原体、结核分枝杆菌、铜绿假单胞菌和幽门螺杆菌致病中的作用作一概述。