γδT细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

癌症是威胁人类健康最主要的疾病之一,目前临床上主要采用的手术/放化疗联合治疗的疗效有限,因此如何进一步提高肿瘤临床疗效仍是巨大的挑战。免疫细胞过继是肿瘤治疗技术中迅速发展的一种生物治疗技术,通过输入自身或同种"抗肿瘤免疫效应细胞"达到直接杀伤肿瘤或增强机体自身细胞免疫功能的作用。由于γδT细胞对肿瘤细胞具有强有力的直接细胞毒性,并可与其他免疫细胞协同作用发挥其抗肿瘤活性,因而成为了细胞免疫治疗中新的研究热点。本文主要叙述了γδT细胞与肿瘤相关的基础研究及临床试验的最新进展。     

以T细胞受体为基础的免疫疗法研究进展

T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心,以T细胞功能调控为基础的免疫检查点疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,以基因工程化T细胞为基础的过继性免疫细胞疗法在血液瘤治疗中取得了重要进展,免疫治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了深刻变革,成为肿瘤临床治疗策略的重要组成部分。T细胞受体（T cell receptor,TCR）赋予了T细胞识别肿瘤抗原的特异性,能够识别由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原,具有高度的抗原敏感性,因而具有广泛的抗肿瘤应用前景。2022年第一款TCR药物的上市开启了TCR药物开发的新纪元,多项TCR药物临床研究表现出潜在的肿瘤治疗价值。本文综述了以TCR为基础的免疫治疗策略研究进展,包括T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cell,TCR-T）和TCR蛋白药物,以及基于TCR信号的其他免疫细胞疗法,以期为以TCR为基础的免疫治疗策略开发提供参考。     

PD-1通过调节氧化代谢控制T细胞存活

<正>PD-1(programmed death-1)通过负调控T细胞功能和存活维持免疫稳态。阻断PD-1信号会放大移植物抗宿主反应(GVHD),而目前对于PD-1的抑制功能与T细胞代谢的相互作用尚不明确。本文作者发现,在同种异体骨髓移植之后,小鼠和人的同种异体反应T细胞均伴随着PD-1及ROS的上调。这种PD-1和ROS高表达的特征仅存在于同种异体反应T细胞,而不存在于同基因的T细胞中。阻断PD-1信号通路会减少线粒体ROS和总细胞ROS,PD-1介导的ROS增加源自脂肪酸氧     

恒定自然杀伤T细胞与肿瘤免疫治疗

恒定自然杀伤T细胞(iNKT)是T淋巴细胞的一个独特亚群,兼具自然杀伤(NK)细胞和T细胞特征,同时表达T细胞受体(TCR)和NK细胞表面标志。iNKT细胞被激活后,通过分泌细胞因子,活化其它免疫细胞参与先天性免疫和获得性免疫,在抗肿瘤免疫过程中发挥调节作用。在多种癌症患者体内,发现外周血中iNKT细胞的数量降低、功能减弱,进而导致临床治疗效果不佳。近年来,基础研究和早期临床试验结果表明,注射抗原递呈细胞或/和体外培养并活化的iNKT细胞,抗肿瘤免疫治疗效果显著。本文就iNKT细胞的分类及生物学特性,在肿瘤免疫治疗中的作用与其机制,以及其临床应用等进行综述。     

外泌体在肿瘤免疫逃逸和耐受中的作用

肿瘤细胞能够通过多种机制抵御免疫防御或药物的抗肿瘤作用.近年研究发现,外泌体能够直接介导癌症的进展和远端转移灶的形成.更为重要的是,在肿瘤免疫微环境中,肿瘤来源外泌体不仅能够抑制树突状细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞、NK细胞等免疫细胞功能,还能促进骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)等的免疫抑制功能,进而降低抗肿瘤免疫应答过程,帮助肿瘤细胞逃避机体免疫细胞识别.本文将概述肿瘤外泌体及其携带的关键介质分子在介导肿瘤免疫逃逸和耐受过程中扮演的角色,并对这一研究领域的最新进展作一综述.     

恒定自然杀伤T细胞与肿瘤免疫治疗北大核心CSCD

恒定自然杀伤T细胞(i NKT)是T淋巴细胞的一个独特亚群,兼具自然杀伤(NK)细胞和T细胞特征,同时表达T细胞受体(TCR)和NK细胞表面标志。i NKT细胞被激活后,通过分泌细胞因子,活化其它免疫细胞参与先天性免疫和获得性免疫,在抗肿瘤免疫过程中发挥调节作用。在多种癌症患者体内,发现外周血中i NKT细胞的数量降低、功能减弱,进而导致临床治疗效果不佳。近年来,基础研究和早期临床试验结果表明,注射抗原递呈细胞或/和体外培养并活化的i NKT细胞,抗肿瘤免疫治疗效果显著。本文就i NKT细胞的分类及生物学特性,在肿瘤免疫治疗中的作用与其机制,以及其临床应用等进行综述。     

基于树突状细胞的抗肿瘤疫苗研究进展

树突状细胞(dendritic cells, DCs)是一类多功能抗原提呈细胞,在固有免疫和适应性免疫应答的启动及调控中发挥着重要作用。目前,大量研究表明机体可通过多种方式调动和调节DC的功能,从而增强其抗肿瘤作用。其中,以肿瘤抗原、肿瘤细胞裂解物或全肿瘤细胞作为刺激物致敏DC得到的DC疫苗,在临床前研究中展示出了可观的抗肿瘤效应,部分DC疫苗已进入临床试验阶段。该文将重点对基于DC的肿瘤疫苗制备方法、临床前及临床研究进展进行综述。     

肿瘤免疫疗法中免疫检查点的研究进展

免疫检查点(immune chenkpoint)是存在于免疫系统中的抑制性信号通路,对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节,防止组织损伤,并在维持自身抗原耐受性的过程中发挥作用。T细胞识别、清除肿瘤的过程受到诸多信号通路、配体/受体的严密调控。免疫检查点疗法就是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。目前,通过抑制免疫检查点阻断信号以调节T细胞活性增强其抗肿瘤效应是肿瘤治疗热点,例如利用CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen4)、PD-1(programmed cell death1)、PD-L1(programmed cell death 1 ligand)的拮抗剂以及其它药物干扰免疫检查点,可直接刺激细胞毒性T细胞的活化进而启动抗肿瘤免疫,介导持续的肿瘤抑制过程。而联合使用免疫检查点阻断剂加强肿瘤抑制效果也在进行深入研究。免疫检查点信号通路的生物学机制目前获得诸多进展,本文就一些已应用于临床的免疫检查点及其它新型免疫检查点的研究进展加以综述。     

超级抗原在肿瘤免疫治疗中的应用

超级抗原（Superantigen,SAg）作为一种优秀的免疫激活剂,通过诱导T细胞的活化来增强机体抗肿瘤免疫反应,可能是未来肿瘤免疫治疗的新希望。“超级抗原”一词在1989年被首次提出,用来描述细菌毒素对免疫系统的高效刺激特性。金黄色葡萄球菌能产生约20种不同类型的金黄色葡萄球菌肠毒素（Staphylococcal enterotoxins,SEs),这类蛋白质抗原是典型的细菌超级抗原,是一种能够在极低浓度下即可有效刺激细胞毒性T淋巴细胞活性和促进细胞因子产生的诱导剂。超级抗原通过与抗原呈递细胞（APCs）上的主要组织相容性复合体II（MHC-II）的外沟和T细胞受体（Tcr）的特异性Vβ区交叉结合,直接激活T淋巴细胞,使含有TCR Vβ结构域的T细胞进行超表达,使免疫细胞释放大量的抗肿瘤细胞因子和其他效应分子。基于免疫细胞具有识别自我和非我的特点,超级抗原利用人体自身免疫系统杀死肿瘤细胞,因此在肿瘤免疫治疗领域具有巨大应用潜力。对超级抗原的生物活性特征、临床抗肿瘤效果、药物开发策略等多方面进行简要综述,并对其未来应用前景加以展望。对超级抗原的作用机理及临床应用的深入研究,将有助于肿瘤免疫治疗的发展,从而使通过T淋巴细胞干预治疗恶性肿瘤成为可能。     

病毒感染对树突细胞表型及功能影响的研究进展

树突细胞是目前发现的功能最强的抗原呈递细胞,在机体抗微生物免疫应答中具有重要作用.病毒感染机体后可以多种方式对树突细胞的表型及功能产生极为复杂的影响上调或下调其表面共刺激分子,特征性成熟分子及主要组织相容性复合物Ⅰ、Ⅱ类分子等的表达,并影响树突细胞细胞因子的分泌及其刺激同种异体T细胞增殖的能力,进而影响机体的抗病毒免疫应答.     

靶向 T 细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展

T 细胞介导的肿瘤免疫至少需要 T 细胞受体和共刺激分子“双信号”参与的学说目前得到了广泛支持。共抑制或共刺激分子提供的 共信号决定了 T 细胞受体信号介导的免疫应答的最终效应。近年来,靶向共抑制分子如 CTLA-4 和 PD-1 开发的抗体药物在临床应用中获 得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域,并被美国《科学》杂志评为 2013 年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗有 望成为与手术、放化疗和靶向治疗并驾齐驱的抗肿瘤主流治疗方案。针对共抑制分子 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子 CD137,综述 其发挥免疫调节作用的分子机制及其相关靶向药物在肿瘤治疗方面的最新进展和应用。     

耗竭性T细胞在肿瘤中的作用

耗竭性T细胞(exhausted T cells)是一群效应功能减弱,持续表达抑制性受体的T细胞,在肿瘤中表现为T细胞功能缺陷状态,主要特征为一系列抑制性受体表达增加及细胞因子分泌减少。耗竭性T细胞主要通过细胞表面的抑制性分子,细胞因子和免疫调节细胞类型改变等参与肿瘤免疫负调控,从而引起肿瘤免疫逃逸。而T细胞耗竭状态并非不可逆转,应用相应单克隆抗体靶向免疫调控点可以有效逆转耗竭性T细胞,恢复机体抗肿瘤免疫反应,提高肿瘤控制率。因此,通过逆转肿瘤患者体内的耗竭性T细胞可能是肿瘤免疫治疗的新途径之一。     

CRISPR-Cas9与抗肿瘤免疫治疗的研究进展

CRISPR是最早发现于原核生物中的一种适应性免疫机制,具有序列特异性核酸切割活性,新近迅速发展成为一种新的基因编辑工具CRISPR-Cas9系统,并被广泛应用于包括抗肿瘤免疫在内的医学研究。其中,基于CRISPR-Cas9技术的CAR T细胞和肿瘤特异性TCR T细胞在抗肿瘤治疗研究中显示出良好的应用前景。本文综述了有关CRISPR-Cas9在基因编辑中的作用机制、递送策略及其用于抗肿瘤免疫治疗的研究进展。     

白细胞介素

一、免疫系统 哺乳动物体内存在着具有抗感染、抗肿瘤及排斥异体组织功能的免疫系统,已为人们认识二百多年了。已知参与哺乳动物免疫功能的细胞有多种类型,主要包括巨噬细胞、粒细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。前两类细胞能吞噬和降解外来异物;T淋巴细胞可杀伤肿瘤细胞(病毒感染细胞)及异体组织;     

外周血造血干细胞移植的实验观察

外周血白细胞中存在着少量的造血干细胞。对某些造血功能损伤的动物或人,移植外周血造血干细胞可以促进机体造血功能的恢复。但是,在外周血中存在着大量的免疫活性细胞,因此,在同种异体移植中,由于个体组织抗原的差异,输入大量免疫活性细胞     

通用型CD19 CAR-T的体外构建及初步功能鉴定

CAR-T免疫细胞治疗已经在血液肿瘤领域取得突破性进展.然而,目前上市和国内临床试验的CAR-T细胞均来自肿瘤患者自身,即自体型CAR-T.因受制于患者T细胞的质量和数量、制备周期长且价格昂贵等原因,很难将其进行大规模临床应用.该研究利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除健康人脐带血来源T细胞的TCR分子和HLA-...     

肿瘤抗原基因转染的DC疫苗研究进展

树突状细胞是机体内最重要、功能最强的专职抗原递呈细胞,是抗肿瘤免疫的最好佐剂。将不同形式肿瘤抗原负载的DC制成疫苗,可以在体内诱导特异性杀伤性T细胞（CTL）的生成,激发人体有效的特异性抗肿瘤免疫功能。其中肿瘤抗原原因转当的DC疫苗具有很多独特的优点,可望作为一种新型肿瘤疫苗用于肿瘤的防治。本文主要就其作用特点、体内应用的可行性及抗肿瘤作用效果的实验研究进展等方面作一综述。     

miRNA对T细胞分化与功能的调节作用

miRNA是一类长度为19~24 nt的内源性非编码小分子RNA,主要通过抑制mRNA的翻译或使其降解对靶基因实现转录后水平的调控。miRNA与T细胞的分化及功能密切相关,参与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等多种病理过程的免疫调控。本文综述了近年来发现的miRNA在T细胞分化与功能调节中的作用,特别是其在抗感染与抗肿瘤免疫中的作用。     

CD47分子与抗肿瘤免疫

肿瘤进展与人免疫系统间的联系已经被广泛研究,有许多免疫分子已被证实参与其中。CD47（整合素相关蛋白）为一种免疫球蛋白超家族成员,在人免疫系统中发挥着重要功能。研究表明CD47在肿瘤细胞表面也有高表达,其高表达与肿瘤的生长、转移及复发等密切相关。肿瘤细胞表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα相互作用,并发出“别吃我”的免疫抑制性信号,从而保护肿瘤细胞免受巨噬细胞吞噬。因此,开发以CD47为靶点的拮抗剂可阻断此抑制性信号,从而增强巨噬细胞的吞噬效应,以达到增强抗肿瘤免疫反应的目的。最新研究证实,CD47拮抗剂在T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中也发挥了重要作用。本文将对CD47分子的结构功能、在抗肿瘤免疫反应中的作用及以其为靶点的拮抗剂研究进展进行综述,以期为进一步的药物开发及临床研究等提供参考。     

T细胞受体基因转导T细胞免疫治疗技术的研究进展

T细胞受体(T cell receptor,TCR)基因转导的T细胞疗法(TCR-T)是目前发展较快的一种新的过继性细胞免疫疗法,该方法主要是将肿瘤特异的TCR基因通过各种载体转入自体或异体的淋巴细胞中,再回输至患者体内以达到杀伤肿瘤细胞的目的。因此,肿瘤特异的高亲和性的TCR基因的获取是提高TCR-T细胞治疗的一个重要因素,TCR基因的高水平表达和TCR双链的正确配对也是确保TCR能够在T细胞表面发挥正常抗原识别功能的必要条件。现对TCR的表达及调控机制、TCR基因转导和亲和力的优化策略,以及TCR-T在肿瘤治疗临床试验中的进展与所面临的问题做了详细的阐述。